Las mutaciones neutrales son cambios en la secuencia de ADN que no son beneficiosos ni perjudiciales para la capacidad de un organismo de sobrevivir y reproducirse. En genética de poblaciones , las mutaciones en las que la selección natural no afecta la propagación de la mutación en una especie se denominan mutaciones neutrales. Las mutaciones neutrales que son heredables y no están vinculadas a ningún gen bajo selección se perderán o reemplazarán a todos los demás alelos del gen. Esa pérdida o fijación del gen se produce en función de un muestreo aleatorio conocido como deriva genética . Una mutación neutral que está en desequilibrio de ligamiento con otros alelos que están bajo selección puede sufrir pérdida o fijación a través de un autoestop genético y/o selección de fondo .
Aunque muchas mutaciones en un genoma pueden reducir la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse, también conocida como aptitud , esas mutaciones son seleccionadas en contra y no se transmiten a las generaciones futuras . Las mutaciones observadas con más frecuencia que son detectables como variación en la composición genética de los organismos y las poblaciones parecen no tener un efecto visible en la aptitud de los individuos y, por lo tanto, son neutrales. La identificación y el estudio de las mutaciones neutrales ha llevado al desarrollo de la teoría neutral de la evolución molecular , que es una teoría importante y a menudo controvertida que propone que la mayor parte de la variación molecular dentro y entre las especies es esencialmente neutral y no actúa sobre ella la selección. Las mutaciones neutrales también son la base para usar relojes moleculares para identificar eventos evolutivos como la especiación y las radiaciones adaptativas o evolutivas .
Charles Darwin comentó sobre la idea de mutación neutral en su trabajo, planteando la hipótesis de que las mutaciones que no dan una ventaja o desventaja pueden fluctuar o volverse fijas independientemente de la selección natural . "Las variaciones que no son útiles ni perjudiciales no se verían afectadas por la selección natural, y quedarían como un elemento fluctuante, como tal vez vemos en ciertas especies polimórficas, o finalmente se volverían fijas, debido a la naturaleza del organismo y la naturaleza de las condiciones". Si bien a Darwin se le atribuye ampliamente la introducción de la idea de selección natural, que fue el foco de sus estudios, también vio la posibilidad de cambios que no beneficiaran ni dañaran a un organismo. [1]
La idea de Darwin de que el cambio está impulsado principalmente por rasgos que proporcionan ventajas fue ampliamente aceptada hasta la década de 1960. [2] Mientras investigaba mutaciones que producen sustituciones de nucleótidos en 1968, Motoo Kimura descubrió que la tasa de sustitución era tan alta que si cada mutación mejoraba la aptitud, la brecha entre el genotipo más apto y el típico sería inverosímilmente grande. Sin embargo, Kimura explicó esta rápida tasa de mutación sugiriendo que la mayoría de las mutaciones eran neutrales, es decir, tenían poco o ningún efecto sobre la aptitud del organismo. Kimura desarrolló modelos matemáticos del comportamiento de las mutaciones neutrales sujetas a la deriva genética aleatoria en poblaciones biológicas. Esta teoría se ha conocido como la teoría neutral de la evolución molecular. [3]
A medida que la tecnología ha permitido un mejor análisis de los datos genómicos, la investigación ha continuado en esta área. Si bien la selección natural puede fomentar la adaptación a un entorno cambiante, la mutación neutral puede impulsar la divergencia de las especies debido a una deriva genética casi aleatoria. [2]
La mutación neutra se ha convertido en parte de la teoría neutra de la evolución molecular, propuesta en la década de 1960. Esta teoría sugiere que las mutaciones neutras son responsables de una gran parte de los cambios en la secuencia de ADN de una especie. Por ejemplo, la insulina bovina y la humana, aunque difieren en la secuencia de aminoácidos, pueden realizar la misma función. Por lo tanto, se consideró que las sustituciones de aminoácidos entre especies eran neutras o no tenían impacto en la función de la proteína. La mutación neutra y la teoría neutra de la evolución molecular no están separadas de la selección natural, sino que se suman a las ideas originales de Darwin. Las mutaciones pueden dar una ventaja, crear una desventaja o no hacer una diferencia mensurable en la supervivencia de un organismo. [4]
En la teoría neutra se predijo una serie de observaciones asociadas con la mutación neutra, entre ellas: los aminoácidos con propiedades bioquímicas similares deberían sustituirse con mayor frecuencia que los aminoácidos bioquímicamente diferentes; las sustituciones de bases sinónimas deberían observarse con mayor frecuencia que las sustituciones no sinónimas; los intrones deberían evolucionar al mismo ritmo que las mutaciones sinónimas en los exones codificantes ; y los pseudogenes también deberían evolucionar a un ritmo similar. Estas predicciones se han confirmado con la introducción de datos genéticos adicionales desde la introducción de la teoría. [2]
Cuando se inserta un nucleótido incorrecto durante la replicación o transcripción de una región codificante, puede afectar la traducción final de la secuencia en aminoácidos. Dado que se utilizan múltiples codones para los mismos aminoácidos, un cambio en una sola base aún puede conducir a la traducción del mismo aminoácido. Este fenómeno se conoce como degeneración y permite una variedad de combinaciones de codones que conducen a la producción del mismo aminoácido. Por ejemplo, los códigos TCT, TCC, TCA, TCG, AGT y AGC codifican todos para el aminoácido serina . Esto se puede explicar por el concepto de bamboleo. Francis Crick propuso esta teoría para explicar por qué moléculas de ARNt específicas podían reconocer múltiples codones. El área del ARNt que reconoce el codón llamado anticodón es capaz de unir múltiples bases intercambiables en su extremo 5' debido a su libertad espacial. Una quinta base llamada inosina también puede sustituirse en un ARNt y es capaz de unirse con A, U o C. Esta flexibilidad permite cambios en las bases de los codones que conducen a la traducción del mismo aminoácido. [5] El cambio de una base en un codón sin el cambio del aminoácido traducido se denomina mutación sinónima. Dado que el aminoácido traducido sigue siendo el mismo, una mutación sinónima se ha considerado tradicionalmente una mutación neutral. [6] Algunas investigaciones han sugerido que existe un sesgo en la selección de la sustitución de bases en la mutación sinónima. Esto podría deberse a la presión selectiva para mejorar la eficiencia de la traducción asociada con los ARNt más disponibles o simplemente a un sesgo mutacional. [7] Si estas mutaciones influyen en la tasa de traducción o en la capacidad de un organismo para fabricar proteínas, en realidad pueden influir en la aptitud del organismo afectado. [6]
Aunque la sustitución de una base en un área no codificante de un genoma puede hacer poca diferencia y ser considerada neutral, las sustituciones de bases en o alrededor de los genes pueden afectar al organismo. Algunas sustituciones de bases conducen a una mutación sinónima y ninguna diferencia en el aminoácido traducido como se señaló anteriormente. Sin embargo, una sustitución de bases también puede cambiar el código genético de modo que se traduzca un aminoácido diferente. Este tipo de sustitución generalmente tiene un efecto negativo en la proteína que se está formando y se eliminará de la población a través de la selección purificadora . Sin embargo, si el cambio tiene una influencia positiva, la mutación puede volverse cada vez más común en una población hasta que se convierte en una pieza genética fija de esa población. Los organismos que cambian a través de estas dos opciones comprenden la visión clásica de la selección natural. Una tercera posibilidad es que la sustitución de aminoácidos haga poca o ninguna diferencia positiva o negativa en la proteína afectada. [13] Las proteínas demuestran cierta tolerancia a los cambios en la estructura de los aminoácidos. Esto depende en cierta medida de dónde se produce la sustitución en la proteína. Si ocurre en un área estructural importante o en el sitio activo , una sustitución de aminoácidos puede inactivar o cambiar sustancialmente la funcionalidad de la proteína. Las sustituciones en otras áreas pueden ser casi neutrales y variar aleatoriamente con el tiempo. [14]
Las mutaciones neutrales se miden en genética de poblaciones y evolutiva a menudo observando la variación en las poblaciones. Estas se han medido históricamente mediante electroforesis en gel para determinar las frecuencias de alozimas . [15] Los análisis estadísticos de estos datos se utilizan para comparar la variación con los valores predichos en función del tamaño de la población, las tasas de mutación y el tamaño efectivo de la población. Las primeras observaciones que indicaron una heterocigosidad y una variación general mayores de lo esperado dentro de las isoformas de proteínas estudiadas impulsaron los argumentos sobre el papel de la selección en el mantenimiento de esta variación frente a la existencia de variación a través de los efectos de las mutaciones neutrales que surgen y su distribución aleatoria debido a la deriva genética. [16] [17] [18] La acumulación de datos basados en el polimorfismo observado condujo a la formación de la teoría neutral de la evolución. [16] Según la teoría neutral de la evolución, la tasa de fijación en una población de una mutación neutral estará directamente relacionada con la tasa de formación del alelo neutral. [19]
En los cálculos originales de Kimura, las mutaciones con |2 N s |<1 o | s |≤1/(2N) se definen como neutrales. [16] [18] En esta ecuación, N es el tamaño efectivo de la población y es una medida cuantitativa del tamaño ideal de la población que asume constantes tales como proporciones de sexos iguales y sin emigración, migración, mutación ni selección. [20] De manera conservadora, a menudo se supone que el tamaño efectivo de la población es aproximadamente una quinta parte del tamaño total de la población. [21] s es el coeficiente de selección y es un valor entre 0 y 1. Es una medida de la contribución de un genotipo a la siguiente generación donde un valor de 1 sería completamente seleccionado en contra y no haría ninguna contribución y 0 no es seleccionado en contra en absoluto. [22] Esta definición de mutación neutral ha sido criticada debido al hecho de que tamaños de población efectivos muy grandes pueden hacer que las mutaciones con coeficientes de selección pequeños parezcan no neutrales. Además, las mutaciones con coeficientes de selección altos pueden parecer neutrales en poblaciones muy pequeñas. [18] La hipótesis comprobable de Kimura y otros mostró que el polimorfismo dentro de las especies es aproximadamente el que se esperaría en un modelo evolutivo neutral. [18] [23] [24]
En muchos enfoques de biología molecular, a diferencia de la genética matemática, se supone que las mutaciones neutrales son aquellas que no tienen un efecto apreciable en la función de los genes. Esta simplificación elimina el efecto de las diferencias alélicas menores en la aptitud y evita problemas cuando una selección tiene solo un efecto menor. [18]
Las primeras pruebas convincentes de esta definición de mutación neutral se demostraron a través de las tasas de mutación más bajas en partes funcionalmente importantes de los genes, como el citocromo c, en comparación con las partes menos importantes [25] y la naturaleza funcionalmente intercambiable del citocromo c de los mamíferos en estudios in vitro. [26] Los pseudogenes no funcionales proporcionan más evidencia del papel de las mutaciones neutrales en la evolución. Se ha demostrado que las tasas de mutación en los pseudogenes de globina de los mamíferos son mucho más altas que las tasas en los genes funcionales. [27] [28] Según la evolución neodarwinista, tales mutaciones rara vez deberían existir ya que estas secuencias no tienen función y la selección positiva no podría operar. [18]
La prueba de McDonald-Kreitman [29] se ha utilizado para estudiar la selección a lo largo de largos períodos de tiempo evolutivo. Se trata de una prueba estadística que compara el polimorfismo en sitios neutros y funcionales y estima qué fracción de sustituciones se han visto afectadas por la selección positiva. [30] La prueba suele utilizar sustituciones sinónimas en genes codificadores de proteínas como componente neutro; sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas están bajo selección purificadora en muchos casos. [31] [32]
Los relojes moleculares se pueden utilizar para estimar la cantidad de tiempo desde la divergencia de dos especies y para ubicar eventos evolutivos en el tiempo. [33] Pauling y Zuckerkandl propusieron la idea del reloj molecular en 1962 basándose en la observación de que el proceso de mutación aleatoria ocurre a una tasa constante aproximada. Se demostró que las proteínas individuales tienen tasas lineales de cambios de aminoácidos a lo largo del tiempo evolutivo. [34] A pesar de la controversia de algunos biólogos que argumentaban que la evolución morfológica no procedería a una tasa constante, se demostró que muchos cambios de aminoácidos se acumulan de forma constante. Kimura y Ohta explicaron estas tasas como parte del marco de la teoría neutral. Se razonó que estas mutaciones eran neutrales ya que la selección positiva debería ser rara y las mutaciones deletéreas deberían eliminarse rápidamente de una población. [35] Según este razonamiento, la acumulación de estas mutaciones neutrales solo debería estar influenciada por la tasa de mutación. Por lo tanto, la tasa de mutación neutral en organismos individuales debería coincidir con la tasa de evolución molecular en especies a lo largo del tiempo evolutivo. La tasa de mutación neutral se ve afectada por la cantidad de sitios neutrales en una proteína o secuencia de ADN en comparación con la cantidad de mutación en sitios que están funcionalmente restringidos. Al cuantificar estas mutaciones neutrales en proteínas y/o ADN y compararlas entre especies u otros grupos de interés, se pueden determinar las tasas de divergencia. [33] [36]
Los relojes moleculares han causado controversia debido a las fechas que derivan de eventos como las radiaciones explosivas observadas después de eventos de extinción como la explosión del Cámbrico y las radiaciones de mamíferos y aves. Existen diferencias dobles en las fechas derivadas de los relojes moleculares y el registro fósil. Mientras que algunos paleontólogos sostienen que los relojes moleculares son sistemáticamente inexactos, otros atribuyen las discrepancias a la falta de datos fósiles sólidos y al sesgo en el muestreo. [37] Si bien no están exentos de constancia y discrepancias con el registro fósil, los datos de los relojes moleculares han demostrado cómo la evolución está dominada por los mecanismos de un modelo neutral y está menos influenciada por la acción de la selección natural. [33]
{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )