La neuromodulación es el proceso fisiológico mediante el cual una neurona determinada utiliza una o más sustancias químicas para regular diversas poblaciones de neuronas. Los neuromoduladores generalmente se unen a receptores metabotrópicos acoplados a proteína G (GPCR) para iniciar una cascada de señalización de segundo mensajero que induce una señal amplia y duradera. Esta modulación puede durar desde cientos de milisegundos hasta varios minutos. Algunos de los efectos de los neuromoduladores incluyen alterar la actividad de activación intrínseca, [1] aumentar o disminuir las corrientes dependientes del voltaje, [2] alterar la eficacia sináptica, aumentar la actividad de explosión [2] y reconfigurar la conectividad sináptica. [3]
Los principales neuromoduladores del sistema nervioso central incluyen: dopamina , serotonina , acetilcolina , histamina , noradrenalina , óxido nítrico y varios neuropéptidos . Los cannabinoides también pueden ser potentes neuromoduladores del SNC. [4] [5] [6] Los neuromoduladores pueden empaquetarse en vesículas y ser liberados por las neuronas, secretados como hormonas y administrados a través del sistema circulatorio. [7] Un neuromodulador puede conceptualizarse como un neurotransmisor que no es reabsorbido por la neurona presináptica ni descompuesto en un metabolito. Algunos neuromoduladores terminan pasando una cantidad significativa de tiempo en el líquido cefalorraquídeo (LCR), influyendo (o "modulando") la actividad de varias otras neuronas en el cerebro . [8]
Los principales sistemas de neurotransmisores son el sistema de noradrenalina (norepinefrina), el sistema de dopamina , el sistema de serotonina y el sistema colinérgico . Los fármacos que se dirigen al neurotransmisor de dichos sistemas afectan a todo el sistema, lo que explica el modo de acción de muchos fármacos.
La mayoría de los demás neurotransmisores, por el contrario, como el glutamato , el GABA y la glicina , se utilizan de forma muy generalizada en todo el sistema nervioso central.
El sistema de noradrenalina consta de alrededor de 15.000 neuronas, principalmente en el locus coeruleus . [12] Esto es diminuto en comparación con los más de 100 mil millones de neuronas en el cerebro. Al igual que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, las neuronas del locus coeruleus tienden a estar pigmentadas con melanina . La noradrenalina se libera de las neuronas y actúa sobre los receptores adrenérgicos . La noradrenalina a menudo se libera de manera constante para que pueda preparar las células gliales de soporte para respuestas calibradas. A pesar de contener una cantidad relativamente pequeña de neuronas, cuando se activa, el sistema de noradrenalina desempeña funciones importantes en el cerebro, incluida la participación en la supresión de la respuesta neuroinflamatoria, la estimulación de la plasticidad neuronal a través de LTP, la regulación de la absorción de glutamato por parte de los astrocitos y LTD, y la consolidación de la memoria. . [13]
La dopamina o sistema dopaminérgico consta de varias vías, que se originan en el tegmento ventral o en la sustancia negra, por ejemplo. Actúa sobre los receptores de dopamina . [14]
La enfermedad de Parkinson está relacionada, al menos en parte, con la desaparición de células dopaminérgicas en los núcleos profundos del cerebro, principalmente las neuronas pigmentadas con melanina en la sustancia negra, pero secundariamente con las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus. Se han propuesto y aplicado con éxito moderado tratamientos que potencian el efecto de los precursores de la dopamina.
La serotonina creada por el cerebro constituye alrededor del 10% de la serotonina total del cuerpo. La mayoría (80-90%) se encuentra en el tracto gastrointestinal (GI). [15] [16] Viaja alrededor del cerebro a lo largo del haz del prosencéfalo medial y actúa sobre los receptores de serotonina . En el sistema nervioso periférico (como en la pared intestinal), la serotonina regula el tono vascular.
Aunque se encuentran cambios en la neuroquímica inmediatamente después de tomar estos antidepresivos, es posible que los síntomas no comiencen a mejorar hasta varias semanas después de la administración. El aumento de los niveles de transmisores en la sinapsis por sí solo no alivia la depresión o la ansiedad. [17] [19] [22]
El sistema colinérgico consta de neuronas de proyección del núcleo pedunculopontino , del núcleo tegmental laterodorsal y del prosencéfalo basal e interneuronas del cuerpo estriado y del núcleo accumbens. Aún no está claro si la acetilcolina como neuromodulador actúa mediante transmisión de volumen o transmisión sináptica clásica, ya que existe evidencia que respalda ambas teorías. La acetilcolina se une tanto a los receptores muscarínicos metabotrópicos (mAChR) como a los receptores nicotínicos ionotrópicos (nAChR). Se ha descubierto que el sistema colinérgico participa en la respuesta a señales relacionadas con la vía de recompensa, mejorando la detección de señales y la atención sensorial, regulando la homeostasis, mediando la respuesta al estrés y codificando la formación de recuerdos. [23] [24]
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del cerebro y la médula espinal. [17] GABA es un aminoácido que es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC). Reduce la excitabilidad neuronal al inhibir la transmisión nerviosa. GABA tiene multitud de funciones diferentes durante el desarrollo e influye en la migración, proliferación y desarrollo morfológico adecuado de las neuronas. También influye en el momento de los períodos críticos y potencialmente prepara las primeras redes neuronales. Hay dos tipos principales de receptores GABA: GABAa y GABAb. Los receptores GABAa inhiben la liberación de neurotransmisores y/o la excitabilidad neuronal y son un canal de cloruro regulado por ligando. Los receptores GABAb reaccionan más lentamente debido a un GCPR que actúa para inhibir las neuronas. El GABA puede ser el culpable de muchos trastornos que van desde la esquizofrenia hasta el trastorno depresivo mayor debido a que sus características inhibidoras están atenuadas. [25] [26] [27]
Los neuropéptidos son pequeñas proteínas que se utilizan para la comunicación en el sistema nervioso. Los neuropéptidos representan la clase más diversa de moléculas de señalización. Hay 90 genes conocidos que codifican precursores de neuropéptidos humanos. En los invertebrados, hay ~50 genes conocidos que codifican precursores de neuropéptidos. [28] La mayoría de los neuropéptidos se unen a receptores acoplados a proteína G, sin embargo, algunos neuropéptidos controlan directamente los canales iónicos o actúan a través de receptores de quinasa.
Los neuromoduladores pueden alterar la salida de un sistema fisiológico actuando sobre las entradas asociadas (por ejemplo, generadores de patrones centrales ). Sin embargo, el trabajo de modelización sugiere que esto por sí solo es insuficiente, [31] porque la transformación neuromuscular de la entrada neural a la salida muscular puede ajustarse para rangos particulares de entrada. Stern et al. (2007) sugieren que los neuromoduladores deben actuar no sólo sobre el sistema de entrada sino que deben cambiar la transformación misma para producir las contracciones adecuadas de los músculos como salida. [31]
Los sistemas de neurotransmisores son sistemas de neuronas en el cerebro que expresan ciertos tipos de neurotransmisores y, por lo tanto, forman sistemas distintos. La activación del sistema provoca efectos en grandes volúmenes del cerebro, lo que se denomina transmisión de volumen . [32] La transmisión de volumen es la difusión de neurotransmisores a través del líquido extracelular cerebral liberado en puntos que pueden estar alejados de las células diana con la activación resultante de receptores extrasinápticos, y con un transcurso de tiempo más largo que para la transmisión en una sola sinapsis. [33] Esta acción prolongada del transmisor se llama transmisión tónica , en contraste con la transmisión fásica que ocurre rápidamente en sinapsis individuales. [34] [35]
Transmisión tónica
Hay tres componentes principales de la transmisión tónica: liberación continua, liberación sostenida y regulación inicial. En el contexto de la neuromodulación, la liberación continua es responsable de liberar neurotransmisores/neuromoduladores a un nivel bajo constante de las células gliales y las neuronas tónicas activas. La influencia sostenida proporciona estabilidad a largo plazo a todo el proceso, y la regulación básica garantiza que las neuronas estén en un estado continuo de preparación para responder a cualquier señal. La acetilcolina, la noradrenalina, la dopamina, la norepinefrina y la serotonina son algunos de los componentes principales de la transmisión tónica para mediar la excitación y la atención. [1]
Transmisión fásica
Hay tres componentes principales de la transmisión fásica: liberación ráfaga, efectos transitorios y efectos impulsados por estímulos. Como sugiere el nombre, la liberación en ráfaga se encarga de liberar neurotransmisores/neuromoduladores en ráfagas intensas y agudas. Los efectos transitorios crean ajustes momentáneos agudos en la actividad neuronal. Por último, como sugiere el nombre, los efectos impulsados por estímulos reaccionan a información sensorial, factores estresantes externos y estímulos de recompensa, que involucran dopamina, norepinefrina y serotonina. [2]
Hay dos categorías principales de terapia de neuromodulación: química y eléctrica.
Terapias con neuromoduladores eléctricos
La neuromodulación eléctrica tiene tres subcategorías: cerebro profundo, médula espinal y transcraneal, cada una de las cuales tiene como objetivo tratar afecciones específicas. La estimulación cerebral profunda implica la implantación quirúrgica de electrodos en secciones específicas del cerebro que comúnmente son responsables de las deficiencias y trastornos del movimiento y el control motor, como el Parkinson y los temblores. La estimulación de la médula espinal funciona colocándose cerca de la médula espinal para enviar señales eléctricas a través del cuerpo para tratar diversas formas de dolor crónico, como el dolor lumbar y el SDRC. Esta forma de tratamiento con neuromoduladores se considera uno de los tratamientos de mayor riesgo debido a su manipulación cerca de la médula espinal. La estimulación magnética transcraneal es ligeramente diferente porque utiliza un campo magnético para generar corrientes eléctricas en todo el cerebro. Este tratamiento se usa ampliamente para remediar diversas afecciones de salud mental como la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y otros trastornos del estado de ánimo.[3][4]
La neuromodulación se utiliza a menudo como mecanismo de tratamiento para las migrañas de moderadas a graves mediante estimulación nerviosa. Estos tratamientos funcionan utilizando las vías ascendentes básicas. Hay tres modos principales. Funciona conectando un dispositivo al cuerpo que envía pulsos eléctricos directamente al sitio afectado (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea), directamente al cerebro (estimulación magnética transcraneal) o sosteniendo un dispositivo cerca del cuello que funciona para bloquear las señales de dolor. Modulación del SNP al SNC. [5] y envía dos de los modos más notables de ese tratamiento, que son la estimulación eléctrica y magnética. Estimulación nerviosa eléctrica y algunas de las caracterizaciones incluyen estimulación alterna transcraneal y estimulación transcraneal de corriente continua. La otra es la estimulación magnética, que incluye un solo pulso y estimulación transcraneal repetitiva.
Terapias neuromodulares químicas
La neuromodulación química consiste principalmente en la colaboración de sustancias químicas naturales y artificiales para tratar diversas afecciones. Utiliza modos de tratamiento tanto invasivos como no invasivos, incluidas bombas, inyecciones y medicamentos orales. Este modo de tratamiento se puede utilizar para controlar respuestas inmunitarias como la inflamación, el estado de ánimo y los trastornos motores. [6]