La mucoadhesión describe las fuerzas de atracción entre un material biológico y el moco o la membrana mucosa . [1] Las membranas mucosas se adhieren a superficies epiteliales como el tracto gastrointestinal (tracto GI), la vagina, el pulmón, el ojo, etc. Generalmente son hidrófilas ya que contienen muchas macromoléculas de hidrógeno debido a la gran cantidad de agua (aproximadamente el 95%) dentro de su composición. Sin embargo, la mucina también contiene glicoproteínas que permiten la formación de una sustancia similar a un gel. [1] Comprender los mecanismos de unión y adhesión hidrófila del moco al material biológico es de suma importancia para producir las aplicaciones más eficientes. Por ejemplo, en los sistemas de administración de fármacos , la capa de moco debe ser penetrada para transportar eficazmente partículas de fármaco de tamaño micro o nanométrico al cuerpo. [2] La bioadhesión es el mecanismo por el cual dos materiales biológicos se mantienen unidos por fuerzas interfaciales. Las propiedades mucoadhesivas de los polímeros se pueden evaluar mediante estudios de sinergia reológica con moco recién aislado , estudios de tracción y estudios de tiempo de residencia en la mucosa. Los resultados obtenidos con estos métodos in vitro muestran una alta correlación con los resultados obtenidos en humanos. [3] [4]
La mucoadhesión implica varios tipos de mecanismos de unión , y es la interacción entre cada proceso lo que permite el proceso adhesivo. Las categorías principales son la teoría de la humectación, la teoría de la adsorción, la teoría de la difusión, la teoría electrostática y la teoría de la fractura. [5] Los procesos específicos incluyen el enclavamiento mecánico, la electrostática, la interpenetración por difusión, la adsorción y los procesos de fractura. [6]
Teoría de la humectación : La humectación es la teoría de adhesión más antigua y más extendida. Los componentes adhesivos en una solución líquida se anclan en las irregularidades del sustrato y finalmente se endurecen, proporcionando sitios en los que adherirse. [6] Los efectos de la tensión superficial restringen el movimiento del adhesivo a lo largo de la superficie del sustrato y están relacionados con el trabajo termodinámico de adhesión mediante la ecuación de Dupre . [6] La medición de la afinidad del adhesivo por el sustrato se realiza determinando el ángulo de contacto. Los ángulos de contacto más cercanos a cero indican una interacción más humectable y esas interacciones tienen una mayor capacidad de esparcimiento. [5]
Teoría de la adsorción : La adsorción es otra teoría ampliamente aceptada, donde la adhesión entre el sustrato y el adhesivo se debe a la unión primaria y secundaria. [5] Los enlaces primarios se deben a la quimisorción y dan como resultado enlaces covalentes y no covalentes comparativamente duraderos. Entre los enlaces covalentes, los enlaces disulfuro son probablemente los más importantes. Los polímeros tiolados, denominados tiómeros , son polímeros mucoadhesivos que pueden formar enlaces disulfuro con subdominios ricos en cisteína de las glicoproteínas mucosas. [7] Recientemente, se han desarrollado varias nuevas clases de polímeros que son capaces de formar enlaces covalentes con superficies mucosas de manera similar a los tiómeros. Estos polímeros tienen grupos acriloílo, metacriloílo, maleimida, boronato y éster N-hidroxi (sulfo) succinimida en su estructura. [8] Entre los enlaces no covalentes, las interacciones iónicas, como las interacciones de los quitosanos mucoadhesivos con el moco cargado aniónicamente [9] y los enlaces de hidrógeno , son las más importantes. [10] Los enlaces secundarios incluyen fuerzas débiles de Van Der Waals e interacciones entre subestructuras hidrófobas . [11]
Teoría de la difusión : El mecanismo de difusión implica que las cadenas de polímero y mucina del adhesivo penetren en la matriz del sustrato y formen un enlace semipermanente. [6] A medida que aumentan las similitudes entre el adhesivo y el sustrato, también lo hace el grado de mucoadhesión. [5] La fuerza de unión aumenta con el grado de penetración, lo que aumenta la fuerza de adhesión. [11] La tasa de penetración está determinada por el coeficiente de difusión , el grado de flexibilidad de las cadenas de adsorbato, la movilidad y el tiempo de contacto. [10] El mecanismo de difusión en sí se ve afectado por la longitud de las cadenas moleculares que se implantan y la densidad de reticulación, y está impulsado por un gradiente de concentración . [5]
Teoría electrostática : es un proceso electrostático que implica la transferencia de electrones a través de la interfaz entre el sustrato y el adhesivo. [6] El resultado neto es la formación de una doble capa de cargas que se atraen entre sí debido al equilibrio de las capas de Fermi y, por lo tanto, causan adhesión. [10] Esta teoría solo funciona si se asume que el sustrato y el adhesivo tienen diferentes características de superficie electrostática. [11]
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Teoría de la fractura : La teoría de la fractura es el mecanismo principal para determinar la resistencia mecánica de un mucoadhesivo particular, y describe la fuerza necesaria para separar los dos materiales después de que se ha producido la mucoadhesión. [10] La resistencia máxima a la tracción está determinada por la fuerza de separación y el área superficial total de la adhesión, y la falla generalmente ocurre en una de las superficies en lugar de en la interfaz. [5] Dado que la teoría de la fractura solo se ocupa de la fuerza de separación, la difusión y penetración de polímeros no se tiene en cuenta en este mecanismo. [5]
El proceso mucoadhesivo varía mucho según la superficie y las propiedades del adhesivo. Sin embargo, se han identificado dos etapas generales del proceso: la etapa de contacto y la etapa de consolidación. [1]
La etapa de contacto es la humectación inicial que ocurre entre el adhesivo y la membrana. Esto puede ocurrir mecánicamente al juntar las dos superficies, o a través de los sistemas corporales, como cuando las partículas se depositan en la cavidad nasal por inhalación. Los principios de adsorción inicial de adsorbatos de moléculas pequeñas pueden describirse mediante la teoría DLVO . [1]
Según la teoría DLVO , las partículas se mantienen en suspensión mediante un equilibrio de fuerzas atractivas y repulsivas. Esta teoría se puede aplicar a la adsorción de moléculas pequeñas, como polímeros mucoadhesivos, sobre superficies, como capas de moco. Las partículas en general experimentan fuerzas de van der Waals atractivas que promueven la coagulación ; en el contexto de la adsorción , las capas de partículas y moco se atraen de forma natural. Las fuerzas de atracción entre partículas aumentan con la disminución del tamaño de las partículas debido al aumento de la relación superficie-volumen. Esto aumenta la fuerza de las interacciones de van der Waals, por lo que las partículas más pequeñas deberían ser más fáciles de adsorber sobre las membranas mucosas. [1]
La teoría DLVO también explica algunos de los desafíos que supone establecer contacto entre partículas y capas de moco en la mucoadhesión debido a sus fuerzas repulsivas. Las superficies desarrollarán una doble capa eléctrica si están en una solución que contenga iones, como es el caso de muchos sistemas corporales, lo que crea fuerzas repulsivas electrostáticas entre el adhesivo y la superficie. Los efectos estéricos también pueden dificultar la adsorción de partículas a las superficies. La entropía o el desorden de un sistema disminuirá a medida que los mucoadhesivos poliméricos se adsorban a las superficies, lo que dificulta el establecimiento de contacto entre el adhesivo y la membrana. Los adhesivos con grandes grupos de superficie también experimentarán una disminución de la entropía a medida que se acerquen a la superficie, lo que creará repulsión. [1]
La adsorción inicial de la molécula adhesiva también dependerá de la humectación entre el adhesivo y la membrana. Esto se puede describir mediante la ecuación de Young:
donde es la tensión interfacial entre la membrana y el gas o el entorno corporal, es la tensión interfacial entre el bioadhesivo y la membrana, es la tensión interfacial entre el bioadhesivo y el entorno corporal, y es el ángulo de contacto del bioadhesivo sobre la membrana. El ángulo de contacto ideal es 0°, lo que significa que el bioadhesivo humedece perfectamente la membrana y se logra un buen contacto. Las tensiones interfaciales se pueden medir utilizando técnicas experimentales comunes, como una placa de Wilhelmy o el método del anillo de Du Noüy para predecir si el adhesivo hará un buen contacto con la membrana. [11]
La etapa de consolidación de la mucoadhesión implica el establecimiento de interacciones adhesivas para reforzar una adhesión fuerte o prolongada. Cuando hay humedad, los materiales mucoadhesivos se activan y el sistema se plastifica. [10] Este estímulo permite que las moléculas mucoadhesivas se separen y se liberen mientras proceden a unirse mediante enlaces débiles de van der Waals y de hidrógeno . [10] Los factores de consolidación son esenciales para la superficie cuando se expone a tensiones de desprendimiento significativas. [1] Existen múltiples teorías de mucoadhesión que explican la etapa de consolidación, las dos principales se centran en la interpenetración macromolecular y la deshidratación.
La teoría de la interpenetración macromolecular, también conocida como teoría de la difusión, plantea que las moléculas mucoadhesivas y las glicoproteínas mucosas interactúan entre sí mediante la interpenetración de sus cadenas y la formación de enlaces adhesivos secundarios semipermanentes. [10] Es necesario que el dispositivo mucoadhesivo tenga características o propiedades que favorezcan tanto las interacciones químicas como las mecánicas para que se lleve a cabo la teoría de la interpenetración macromolecular. [10] Las moléculas que pueden presentar propiedades mucoadhesivas son moléculas con grupos formadores de enlaces de hidrógeno, alto peso molecular, cadenas flexibles y propiedades tensioactivas. [10]
Se cree que el aumento de la fuerza de adhesión está asociado con el grado de penetración de las cadenas de polímeros. [10] La literatura indica que el grado de penetración necesario para enlaces bioadhesivos eficientes se encuentra en el rango de 0,2-0,5 μm. [10] La siguiente ecuación se puede utilizar para estimar el grado de penetración de las cadenas de polímeros y moco:
con el tiempo de contacto y el coeficiente de difusión del material mucoadhesivo en el moco. [10] La máxima fuerza de adhesión se alcanza cuando la profundidad de penetración es aproximadamente igual al tamaño de la cadena de polímero. [10] Las propiedades de solubilidad mutua y similitud estructural mejorarán la unión mucoadhesiva. [1]
La teoría de la deshidratación explica por qué la mucoadhesión puede surgir rápidamente. Cuando dos geles capaces de gelificarse rápidamente en un entorno acuoso se ponen en contacto, se produce un movimiento entre los dos geles hasta que se alcanza un estado de equilibrio. [1] Los geles asociados con una fuerte afinidad por el agua tendrán altas presiones osmóticas y grandes fuerzas de hinchamiento. [1] La diferencia de presión osmótica cuando estos geles entran en contacto con geles mucosos atraerá agua a la formulación y deshidratará rápidamente el gel mucoso, lo que obligará a la mezcla y consolidación hasta que se produzca el equilibrio. [12]
Esta mezcla de formulación y moco puede aumentar el tiempo de contacto con la membrana mucosa, lo que lleva a la consolidación de la unión adhesiva. [12] Sin embargo, la teoría de la deshidratación no se aplica a formulaciones sólidas o formas altamente hidratadas. [1]
Dependiendo de la forma de dosificación y la vía de administración , los mucoadhesivos pueden usarse para la administración local o sistémica de fármacos . Vjera Grabovac y Andreas Bernkop-Schnürch proporcionan una descripción general de las propiedades mucoadhesivas de los mucoadhesivos . [13] La biodisponibilidad de dichos fármacos se ve afectada por muchos factores exclusivos de cada vía de aplicación. En general, los mucoadhesivos funcionan para aumentar el tiempo de contacto en estos sitios, prolongando el tiempo de residencia y manteniendo una tasa de liberación efectiva. Estos recubrimientos poliméricos pueden aplicarse a una amplia variedad de dosis líquidas y sólidas, cada una especialmente adecuada para la vía de administración.
Los comprimidos son dosis sólidas pequeñas adecuadas para el uso de recubrimientos mucoadhesivos. El recubrimiento puede formularse para adherirse a una mucosa específica, lo que permite la administración local tanto sistémica como dirigida. Los comprimidos generalmente se toman por vía enteral, ya que el tamaño y la rigidez de la forma dan como resultado un cumplimiento deficiente del paciente cuando se administran por otras vías. [10]
En general, los parches constan de tres capas independientes que contribuyen a la liberación del medicamento y lo controlan. La capa externa impermeable de soporte controla la dirección de liberación y reduce la pérdida del medicamento fuera del sitio de contacto. También protege las otras capas y actúa como soporte mecánico. La capa intermedia de depósito contiene el medicamento y está diseñada para proporcionar la dosis especificada. La capa interna final está formada por el mucoadhesivo, que permite que el parche se adhiera a la mucosa especificada. [10]
Los geles se utilizan normalmente en dosis líquidas o semisólidas cuando una forma sólida afectaría la comodidad del paciente. Como contrapartida, los geles convencionales tienen índices de retención bajos. Esto da lugar a pérdidas impredecibles del fármaco, ya que la dosis no sólida no puede mantener su posición en el sitio de administración. Los mucoadhesivos aumentan la retención al aumentar dinámicamente la viscosidad del gel después de la aplicación. Esto permite que el gel administre eficazmente el fármaco en el sitio local mientras mantiene la comodidad del paciente. [10]
Estas formas de dosificación se utilizan habitualmente para administrar medicamentos a los ojos y a la cavidad nasal. A menudo incluyen polímeros mucoadhesivos para mejorar la retención en las superficies mucosas dinámicas. Algunas formulaciones avanzadas de gotas para los ojos también pueden pasar de líquido a gel (los llamados sistemas de gelificación in situ) tras la administración del medicamento. Por ejemplo, las soluciones formadoras de gel que contienen Pluronics podrían utilizarse para mejorar la eficacia de las gotas para los ojos y proporcionar una mejor retención en las superficies oculares. [14]
Con una capa de moco de 0,1-0,7 mm de espesor, la cavidad oral sirve como una vía importante de administración para dosis mucoadhesivas. Los sitios de permeación se pueden separar en dos grupos: sublingual y bucal , en el que el primero es mucho más permeable que el segundo. Sin embargo, la mucosa sublingual también produce más saliva , lo que resulta en tasas de retención relativamente bajas. Por lo tanto, la mucosa sublingual es preferible para tratamientos de inicio rápido y de corta duración, mientras que la mucosa bucal es más apropiada para dosis y tiempos de inicio más prolongados. Debido a esta dicotomía, la cavidad oral es adecuada tanto para la administración local como sistémica. Algunas formas de dosificación comunes para la cavidad oral incluyen geles, ungüentos, parches y tabletas. Dependiendo de la forma de dosificación, puede ocurrir cierta pérdida de fármaco debido a la ingestión de saliva. Esto se puede minimizar al cubrir el lado de la dosis que mira hacia la cavidad oral con una capa impermeable (,) que se ve comúnmente en los parches. [15]
Con una superficie activa de 160 cm2 , la cavidad nasal es otra vía notable de administración de mucoadhesivos. Debido al movimiento de barrido de los cilios que recubren la mucosa, el moco nasal tiene una rápida renovación de 10 a 15 minutos. Debido a esto, la cavidad nasal es la más adecuada para dosis medicinales locales rápidas. Además, su proximidad a la barrera hematoencefálica la convierte en una vía conveniente para administrar medicamentos especializados al sistema nervioso central. Los geles, soluciones y aerosoles son formas de dosificación comunes en la cavidad nasal. Sin embargo, investigaciones recientes sobre partículas y microesferas han demostrado una mayor biodisponibilidad en comparación con las formas no sólidas de medicamentos, en gran medida debido al uso de mucoadhesivos. [16]
Dentro del ojo , es difícil alcanzar concentraciones terapéuticas mediante la administración sistémica. A menudo, otras partes del cuerpo alcanzarán niveles tóxicos del medicamento antes de que el ojo alcance la concentración del tratamiento. En consecuencia, es común la administración directa a través de la túnica fibrosa. Esto se dificulta debido a los numerosos mecanismos de defensa existentes, como el parpadeo , la producción de lágrimas y la rigidez del epitelio corneal . Se estima que las tasas de recambio de lágrimas son de 5 minutos, lo que significa que la mayoría de los medicamentos convencionales no se retienen durante largos períodos de tiempo. Los mucoadhesivos aumentan las tasas de retención, ya sea mejorando la viscosidad o uniéndose directamente a una de las mucosas que rodean el ojo. [15] [17]
La administración intravesical de fármacos consiste en la administración de fármacos a la vejiga urinaria a través de un catéter. [18] Esta vía de administración se utiliza para el tratamiento del cáncer de vejiga y la cistitis intersticial. La retención de las formas farmacéuticas en la vejiga es relativamente escasa, lo que se relaciona con la necesidad de vaciar la orina periódicamente. Algunos materiales mucoadhesivos pueden adherirse al revestimiento mucoso de la vejiga, resistir los efectos de lavado de la orina y proporcionar una administración sostenida del fármaco. [19] [20]
