El mosaicismo o mosaicismo genético es una condición en la que un organismo multicelular posee más de una línea genética como resultado de una mutación genética . [1] [2] Esto significa que varias líneas genéticas resultaron de un solo óvulo fertilizado . El mosaicismo es una de varias causas posibles del quimerismo , en el que un solo organismo está compuesto de células con más de un genotipo distinto .
El mosaicismo genético puede ser el resultado de muchos mecanismos diferentes, incluida la no disyunción cromosómica , el retraso de la anafase y la endorreplicación . [3] El retraso de la anafase es la forma más común por la cual surge el mosaicismo en el embrión previo a la implantación. [3] El mosaicismo también puede resultar de una mutación en una célula durante el desarrollo , en cuyo caso la mutación se transmitirá solo a sus células hijas (y estará presente solo en ciertas células adultas). [4] El mosaicismo somático generalmente no es hereditario ya que generalmente no afecta las células germinales. [2]
En 1929, Alfred Sturtevant estudió el mosaicismo en Drosophila , un género de mosca de la fruta. [5] Muller en 1930 demostró que el mosaicismo en Drosophila siempre está asociado con reordenamientos cromosómicos y Schultz en 1936 demostró que en todos los casos estudiados estos reordenamientos estaban asociados con regiones heterocromáticas inertes, se propusieron varias hipótesis sobre la naturaleza de dicho mosaicismo. Una hipótesis suponía que el mosaicismo aparece como resultado de una rotura y pérdida de segmentos cromosómicos. Curt Stern asumió en 1935 que los cambios estructurales en los cromosomas se producían como resultado de un cruce somático , como resultado de lo cual se producían mutaciones o pequeños reordenamientos cromosómicos en las células somáticas. Por tanto, la región inerte provoca un aumento en la frecuencia de mutaciones o pequeños reordenamientos cromosómicos en segmentos activos adyacentes a las regiones inertes. [6]
En la década de 1930, Stern demostró que la recombinación genética , normal en la meiosis , también puede tener lugar en la mitosis . [7] [8] Cuando lo hace, da como resultado mosaicos somáticos (corporales). Estos organismos contienen dos o más tipos de tejido genéticamente distintos. [9] El término mosaicismo somático fue utilizado por CW Cotterman en 1956 en su artículo fundamental sobre la variación antigénica . [10]
En 1944, Belgovskii propuso que el mosaicismo no podía explicar ciertas expresiones en mosaico causadas por reordenamientos cromosómicos que involucraban regiones inertes heterocromáticas. El debilitamiento asociado de la actividad bioquímica condujo a lo que llamó una quimera genética . [6]
El mosaicismo de la línea germinal o gonadal es una forma particular de mosaicismo en el que algunos gametos (es decir, espermatozoides u ovocitos ) portan una mutación, pero el resto son normales. [11] [12] La causa suele ser una mutación que se produjo en una célula madre temprana que dio origen a todos o parte de los gametos.
El mosaicismo somático (también conocido como mosaicismo clonal) ocurre cuando las células somáticas del cuerpo son de más de un genotipo. En los mosaicos más comunes, diferentes genotipos surgen de un solo óvulo fertilizado, debido a errores mitóticos en las escisiones iniciales o posteriores.
La mutación somática que conduce al mosaicismo prevalece en las etapas inicial y final de la vida humana. [10] Los mosaicos somáticos son comunes en la embriogénesis debido a la retrotransposición del elemento nuclear 1 intercalado largo (LINE-1 o L1) y elementos transponibles de Alu . [10] En el desarrollo temprano, el ADN de tipos de células indiferenciadas puede ser más susceptible a la invasión de elementos móviles debido a regiones largas y no metiladas en el genoma. [10] Además, la acumulación de errores en las copias del ADN y daños a lo largo de la vida conducen a una mayor aparición de tejidos en mosaico en los seres humanos que envejecen. Dado que la longevidad ha aumentado dramáticamente durante el último siglo, es posible que el genoma humano no haya tenido tiempo de adaptarse a los efectos acumulativos de la mutagénesis . [10] Por lo tanto, la investigación sobre el cáncer ha demostrado que las mutaciones somáticas están cada vez más presentes a lo largo de la vida y son responsables de la mayoría de las leucemias , linfomas y tumores sólidos. [13]
La forma más común de mosaicismo que se encuentra mediante el diagnóstico prenatal involucra trisomías . Aunque la mayoría de las formas de trisomía se deben a problemas en la meiosis y afectan a todas las células del organismo, se producen algunos casos en los que la trisomía se produce sólo en una selección de células. Esto puede deberse a un evento de no disyunción en una mitosis temprana, que resulta en la pérdida de un cromosoma de algunas células trisómicas. [14] Generalmente, esto conduce a un fenotipo más leve que en pacientes sin mosaico con el mismo trastorno.
En casos raros, las condiciones intersexuales pueden ser causadas por mosaicismo donde algunas células del cuerpo tienen cromosomas XX y otras XY ( 46, XX/XY ). [15] [16] En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , donde una mosca que posee dos cromosomas X es una hembra y una mosca que posee un solo cromosoma X es un macho estéril, la pérdida de un cromosoma X en una fase temprana del desarrollo embrionario puede provocar problemas sexuales. mosaicos o ginandromorfos . [5] [17] Del mismo modo, una pérdida del cromosoma Y puede dar lugar a machos con mosaico XY/X. [18]
Un ejemplo de esto es una de las formas más leves del síndrome de Klinefelter , llamado mosaico 46,XY/47,XXY en el que algunas de las células del paciente contienen cromosomas XY y otras contienen cromosomas XXY. La anotación 46/47 indica que las células XY tienen el número normal de 46 cromosomas en total, y las células XXY tienen un total de 47 cromosomas.
También las monosomías pueden presentarse con alguna forma de mosaicismo. La única monosomía completa no letal que ocurre en humanos es la que causa el síndrome de Turner . Alrededor del 30% de los casos de síndrome de Turner demuestran mosaicismo, mientras que la monosomía completa (45, X) ocurre en aproximadamente el 50-60% de los casos.
Sin embargo, el mosaicismo no tiene por qué ser necesariamente perjudicial. El mosaicismo somático revertido es un evento de recombinación poco común con una corrección espontánea de un alelo patógeno mutante. [19] En el mosaicismo revertido, el tejido sano formado por recombinación mitótica puede superar a las células mutantes circundantes originales en tejidos como la sangre y los epitelios que se regeneran con frecuencia. [19] En el trastorno de la piel ictiosis con confeti , las manchas normales en la piel aparecen temprano en la vida y aumentan en número y tamaño con el tiempo. [19]
Otros factores endógenos también pueden conducir al mosaicismo, incluidos los elementos móviles , el deslizamiento de la ADN polimerasa y la segregación cromosómica desequilibrada . [10] Los factores exógenos incluyen la nicotina y la radiación ultravioleta . [10] Se han creado mosaicos somáticos en Drosophila mediante tratamiento con rayos X y el uso de irradiación para inducir mutaciones somáticas ha sido una técnica útil en el estudio de la genética. [20]
El verdadero mosaicismo no debe confundirse con el fenómeno de la inactivación del cromosoma X , en el que todas las células de un organismo tienen el mismo genotipo, pero una copia diferente del cromosoma X se expresa en diferentes células. Este último es el caso de las hembras de mamíferos normales (XX), aunque no siempre es visible en el fenotipo (como ocurre en los gatos calicó ). Sin embargo, es probable que todos los organismos multicelulares sean mosaicos somáticos hasta cierto punto. [21]
El mosaicismo gonosómico es un tipo de mosaicismo somático que ocurre muy temprano en el desarrollo del organismo y, por lo tanto, está presente tanto en la línea germinal como en las células somáticas. [1] [22] El mosaicismo somático generalmente no es hereditario ya que generalmente no afecta las células germinales. En el caso del mosaicismo gonosómico, los organismos tienen el potencial de transmitir la alteración genética, incluso a la descendencia potencial, porque el alelo alterado está presente tanto en células somáticas como en células germinales. [22]
Un tipo frecuente de mosaicismo genómico neuronal es la variación del número de copias . Se sugirió que las posibles fuentes de tal variación serían las reparaciones incorrectas del daño del ADN y la recombinación somática . [23]
Un mecanismo básico que puede producir tejido mosaico es la recombinación mitótica o cruce somático . Fue descubierto por primera vez por Curt Stern en Drosophila en 1936. La cantidad de tejido en mosaico depende de en qué parte del árbol de división celular se produce el intercambio. Un carácter fenotípico llamado "mancha gemela" que se observa en Drosophila es el resultado de la recombinación mitótica. Sin embargo, también depende del estado alélico de los genes sometidos a recombinación. La mancha gemela se produce sólo si los genes heterocigotos están unidos en repulsión, es decir, en la fase trans. La recombinación debe ocurrir entre los centrómeros del gen adyacente. Esto da una apariencia de manchas amarillas sobre el fondo de tipo salvaje en Drosophila . Otro ejemplo de recombinación mitótica es el síndrome de Bloom, que ocurre debido a la mutación en el gen blm . La proteína BLM resultante es defectuosa. El defecto en RecQ, una helicasa, facilita el desenrollado defectuoso del ADN durante la replicación, por lo que se asocia con la aparición de esta enfermedad. [24] [25]
Los mosaicos genéticos son una herramienta particularmente poderosa cuando se utilizan en la mosca de la fruta comúnmente estudiada , donde cepas especialmente seleccionadas frecuentemente pierden un cromosoma X [17] o Y [18] en una de las primeras divisiones celulares embrionarias. Estos mosaicos pueden utilizarse para analizar aspectos como el comportamiento de cortejo [17] y la atracción sexual femenina. [26]
Más recientemente, el uso de un transgén incorporado al genoma de Drosophila ha hecho que el sistema sea mucho más flexible. La flip recombinasa (o FLP ) es un gen de la levadura Saccharomyces cerevisiae comúnmente estudiada que reconoce los sitios "flip recombinase target" (FRT), que son secuencias cortas de ADN, e induce la recombinación entre ellos. Se han insertado transgénicamente sitios FRT cerca del centrómero de cada brazo cromosómico de D. melanogaster . Luego, el gen FLP puede inducirse selectivamente, normalmente utilizando el promotor de choque térmico o el sistema GAL4/UAS . Los clones resultantes se pueden identificar de forma negativa o positiva.
En los clones marcados negativamente, la mosca es transheterocigótica para un gen que codifica un marcador visible (comúnmente la proteína verde fluorescente ) y un alelo de un gen que se va a estudiar (ambos en cromosomas que llevan sitios FRT). Después de la inducción de la expresión de FLP , las células que se someten a recombinación tendrán una descendencia homocigota para el marcador o el alelo que se está estudiando. Por tanto, las células que no portan el marcador (que son oscuras) pueden identificarse como portadoras de una mutación.
El uso de clones marcados negativamente a veces resulta inconveniente, especialmente cuando se generan parches de células muy pequeños, donde ver una mancha oscura sobre un fondo brillante es más difícil que una mancha brillante sobre un fondo oscuro. Crear clones marcados positivamente es posible utilizando el llamado MARCM (sistema "análisis de mosaico con un marcador celular reprimible", desarrollado por Liqun Luo , profesor de la Universidad de Stanford , y su estudiante postdoctoral Tzumin Lee, que ahora lidera un grupo en Janelia Farm). Campus de Investigación . Este sistema se basa en el sistema GAL4/UAS, que se utiliza para expresar GFP en células específicas. Sin embargo, se utiliza un gen GAL80 expresado globalmente para reprimir la acción de GAL4, previniendo la expresión de GFP. En lugar de utilizar GFP para Marque el cromosoma de tipo salvaje como se indicó anteriormente, GAL80 cumple este propósito, de modo que cuando se elimina mediante recombinación mitótica , se permite que GAL4 funcione y GFP se activa, lo que da como resultado que las células de interés se marquen de manera brillante sobre un fondo oscuro. [27]
