La oxidación de Baeyer-Villiger es una reacción orgánica que forma un éster a partir de una cetona o una lactona a partir de una cetona cíclica, utilizando peroxiácidos o peróxidos como oxidantes . [1] La reacción recibe su nombre en honor a Adolf von Baeyer y Victor Villiger, quienes informaron sobre la reacción por primera vez en 1899. [1]
En el primer paso del mecanismo de reacción , el peroxiácido protona el oxígeno del grupo carbonilo . [1] Esto hace que el grupo carbonilo sea más susceptible a ser atacado por el peroxiácido. [1] A continuación, el peroxiácido ataca el carbono del grupo carbonilo formando lo que se conoce como el intermedio de Criegee . [1] A través de un mecanismo concertado , uno de los sustituyentes en el grupo cetona migra al oxígeno del grupo peróxido mientras que un ácido carboxílico sale. [1] Se cree que este paso de migración es el paso determinante de la velocidad . [2] [3] Finalmente, la desprotonación del ion oxocarbenio produce el éster . [1]
Se cree que los productos de la oxidación de Baeyer-Villiger están controlados a través de efectos estereoelectrónicos primarios y secundarios . [4] El efecto estereoelectrónico primario en la oxidación de Baeyer-Villiger se refiere a la necesidad de que el enlace oxígeno-oxígeno en el grupo peróxido sea antiperiplanar al grupo que migra. [4] [3] Esta orientación facilita la superposición óptima del orbital 𝛔 del grupo migratorio con el orbital 𝛔* del grupo peróxido. [1] El efecto estereoelectrónico secundario se refiere a la necesidad de que el par solitario en el oxígeno del grupo hidroxilo sea antiperiplanar al grupo migratorio. [4] Esto permite una superposición óptima del orbital no enlazante de oxígeno con el orbital 𝛔* del grupo migratorio. [5] Este paso de migración también es asistido (al menos in silico ) por dos o tres unidades de peroxiácido que permiten que el protón hidroxilo se traslade a su nueva posición. [6]
La capacidad migratoria se clasifica terciaria > secundaria > arilo > primaria. [7] Los grupos alílicos son más propensos a migrar que los grupos alquilo primarios, pero menos que los grupos alquilo secundarios. [5] Los grupos atractores de electrones en el sustituyente disminuyen la tasa de migración. [8] Hay dos explicaciones para esta tendencia en la capacidad de migración. [9] Una explicación se basa en la acumulación de carga positiva en el estado de transición para la descomposición del intermedio de Criegee (ilustrada por la estructura de resonancia del carbocatión del intermedio de Criegee). [9] Teniendo en cuenta esta estructura, tiene sentido que el sustituyente que puede mantener la carga positiva mejor sea el más propenso a migrar. [9] Cuanto mayor sea el grado de sustitución, más estable es generalmente un carbocatión. [10] Por lo tanto, se observa la tendencia terciaria > secundaria > primaria.
Otra explicación utiliza efectos estereoelectrónicos y argumentos estéricos. [11] Como se mencionó, el sustituyente que es antiperiplanar al grupo peróxido en el estado de transición migrará. [4] Este estado de transición tiene una interacción gauche entre el peroxiácido y el sustituyente que no migra. [11] Si el grupo más voluminoso se coloca antiperiplanar al grupo peróxido, la interacción gauche entre el sustituyente en el éster en formación y el grupo carbonilo del peroxiácido se reducirá. [11] Por lo tanto, es el grupo más voluminoso el que preferirá ser antiperiplanar al grupo peróxido, mejorando su aptitud para la migración. [11]
El grupo migratorio en las cetonas acíclicas, por lo general, no es el grupo alquilo de 1°. Sin embargo, se puede persuadir a estas cetonas para que migren con preferencia a los grupos de 2° o 3° utilizando CF 3 CO 3 H o BF 3 + H 2 O 2 como reactivos. [12]
En 1899, Adolf Baeyer y Victor Villiger publicaron por primera vez una demostración de la reacción que ahora conocemos como oxidación de Baeyer-Villiger. [13] [14] Utilizaron ácido peroximonosulfúrico para producir las lactonas correspondientes a partir de alcanfor , mentona y tetrahidrocarvona. [14] [15]
Se sugirieron tres mecanismos de reacción de la oxidación de Baeyer-Villiger que parecían encajar con los resultados de reacción observados. [16] Estos tres mecanismos de reacción realmente se pueden dividir en dos vías de ataque del peroxiácido : en el oxígeno o en el carbono del grupo carbonilo . [17] El ataque al oxígeno podría conducir a dos posibles intermediarios : Baeyer y Villiger sugirieron un intermediario de dioxirano , mientras que Georg Wittig y Gustav Pieper sugirieron un peróxido sin formación de dioxirano. [17] El ataque del carbono fue sugerido por Rudolf Criegee . [17] En esta vía, el perácido ataca al carbono carbonílico, produciendo lo que ahora se conoce como el intermediario de Criegee . [17]
En 1953, William von Eggers Doering y Edwin Dorfman dilucidaron la vía correcta para el mecanismo de reacción de la oxidación de Baeyer-Villiger utilizando el marcado con oxígeno-18 de la benzofenona . [16] Los tres mecanismos diferentes conducirían cada uno a una distribución diferente de productos marcados. El intermedio de Criegee conduciría a un producto marcado solo en el oxígeno carbonílico. [16] El producto del intermedio de Wittig y Pieper solo está marcado en el grupo alcoxi del éster. [16] El intermedio de Baeyer y Villiger conduce a una distribución 1:1 de ambos productos anteriores. [16] El resultado del experimento de marcado respaldó el intermedio de Criegee, [16] que ahora es la vía generalmente aceptada. [1]
La migración no cambia la estereoquímica del grupo que se transfiere, es decir: es estereorretentiva . [18] [19]
Aunque se utilizan muchos peroxiácidos diferentes para la oxidación de Baeyer-Villiger, algunos de los oxidantes más comunes incluyen el ácido meta -cloroperbenzoico (mCPBA) y el ácido trifluoroperacético (TFPAA). [2] La tendencia general es que una mayor reactividad se correlaciona con un pKa más bajo ( es decir: acidez más fuerte) del ácido carboxílico correspondiente (o alcohol en el caso de los peróxidos). [5] Por lo tanto, la tendencia de reactividad muestra TFPAA > ácido 4-nitroperbenzoico > mCPBA y ácido perfórmico > ácido peracético > peróxido de hidrógeno > hidroperóxido de terc-butilo . [5] Los peróxidos son mucho menos reactivos que los peroxiácidos. [2] El uso de peróxido de hidrógeno incluso requiere un catalizador . [7] [20] Además, el uso de peróxidos orgánicos y peróxido de hidrógeno tiende a generar más reactividad secundaria debido a su promiscuidad. [21]
El uso de peroxiácidos y peróxidos al realizar la oxidación de Baeyer-Villiger puede causar la oxidación indeseable de otros grupos funcionales . [22] Los alquenos y las aminas son algunos de los grupos que se pueden oxidar . [22] Por ejemplo, los alquenos en el sustrato, particularmente cuando son ricos en electrones, pueden oxidarse a epóxidos . [22] [23] Sin embargo, se han desarrollado métodos que permitirán la tolerancia de estos grupos funcionales. [22] En 1962, GB Payne informó que el uso de peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador de selenio producirá el epóxido a partir de alquenilcetonas, mientras que el uso de ácido peroxiacético formará el éster. [24]
El uso de peróxido de hidrógeno como oxidante sería ventajoso, haciendo que la reacción sea más respetuosa con el medio ambiente ya que el único subproducto es agua. [7] Se ha informado que los derivados del ácido bencenoselínico como catalizadores dan una alta selectividad con peróxido de hidrógeno como oxidante. [25] Otra clase de catalizadores que muestran una alta selectividad con peróxido de hidrógeno como oxidante son los catalizadores de ácido Lewis sólidos como los estanosilicatos. [26] Entre los estanosilicatos, particularmente el zeotipo Sn-beta y el amorfo Sn-MCM-41 muestran una actividad prometedora y una selectividad cercana a la completa hacia el producto deseado. [27] [28]
Se han hecho intentos de utilizar catalizadores organometálicos para realizar oxidaciones enantioselectivas de Baeyer-Villiger. [7] El primer caso informado de una oxidación de este tipo de una cetona proquiral utilizó dioxígeno como oxidante con un catalizador de cobre. [23] Le siguieron otros catalizadores, incluidos compuestos de platino y aluminio . [23]
En la naturaleza, las enzimas llamadas monooxigenasas de Baeyer-Villiger (BVMO) realizan la oxidación de forma análoga a la reacción química. [29] Para facilitar esta química, las BVMO contienen un cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD) . [30] En el ciclo catalítico (ver figura a la derecha), el equivalente redox celular NADPH primero reduce el cofactor, lo que le permite posteriormente reaccionar con el oxígeno molecular . La peroxiflavina resultante es la entidad catalítica que oxigena el sustrato , y los estudios teóricos sugieren que la reacción procede a través del mismo intermedio de Criegee que se observa en la reacción química. [31] Después del paso de reordenamiento que forma el producto éster , queda una hidroxiflavina, que elimina espontáneamente el agua para formar flavina oxidada, cerrando así el ciclo catalítico.
Los BVMO están estrechamente relacionados con las monooxigenasas que contienen flavina (FMO), [32] enzimas que también se encuentran en el cuerpo humano y que funcionan dentro del sistema de desintoxicación metabólica de primera línea del hígado junto con las monooxigenasas del citocromo P450 . [33] De hecho, se demostró que la FMO5 humana puede catalizar las reacciones de Baeyer-Villiger, lo que indica que la reacción también puede ocurrir en el cuerpo humano. [34]
Los BVMO se han estudiado ampliamente debido a su potencial como biocatalizadores , es decir, para una aplicación en síntesis orgánica. [35] Considerando las preocupaciones ambientales para la mayoría de los catalizadores químicos, el uso de enzimas se considera una alternativa más ecológica. [29] Los BVMO en particular son interesantes para la aplicación porque cumplen una variedad de criterios que normalmente se buscan en la biocatálisis: además de su capacidad para catalizar una reacción sintéticamente útil, se encontró que algunos homólogos naturales tenían un alcance de sustrato muy grande (es decir, su reactividad no estaba restringida a un solo compuesto, como a menudo se asume en la catálisis enzimática), [36] se pueden producir fácilmente a gran escala, y debido a que se ha determinado la estructura tridimensional de muchos BVMO, la ingeniería enzimática podría aplicarse para producir variantes con termoestabilidad y/o reactividad mejoradas. [37] [38] Otra ventaja de utilizar enzimas para la reacción es su regio- y enantioselectividad frecuentemente observadas, debido al control estérico de la orientación del sustrato durante la catálisis dentro del sitio activo de la enzima . [29] [35]
El zoapatanol es una molécula biológicamente activa que se encuentra de forma natural en la planta zeopatle, que se ha utilizado en México para elaborar un té que puede inducir la menstruación y el parto. [39] En 1981, Vinayak Kane y Donald Doyle informaron sobre una síntesis de zoapatanol. [40] [41] Utilizaron la oxidación de Baeyer-Villiger para elaborar una lactona que sirvió como un componente fundamental que finalmente condujo a la síntesis de zoapatanol. [40] [41]
En 2013, Alina Świzdor informó sobre la transformación del esteroide dehidroepiandrosterona en el agente anticancerígeno testololactona mediante el uso de una oxidación de Baeyer-Villiger inducida por un hongo que produce monooxigenasas de Baeyer-Villiger. [42]
