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histona

Representación esquemática del ensamblaje de las histonas centrales en el nucleosoma.

En biología , las histonas son proteínas muy básicas abundantes en residuos de lisina y arginina que se encuentran en los núcleos de las células eucariotas y en la mayoría de los filos de Archaeal . Actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN para crear unidades estructurales llamadas nucleosomas . [1] [2] Los nucleosomas, a su vez, están envueltos en fibras de 30 nanómetros que forman cromatina apretada . Las histonas evitan que el ADN se enrede y lo protegen del daño al ADN . Además, las histonas desempeñan funciones importantes en la regulación genética y la replicación del ADN . Sin histonas, el ADN desenrollado en los cromosomas sería muy largo. Por ejemplo, cada célula humana tiene aproximadamente 1,8 metros de ADN si está completamente estirada; sin embargo, cuando se enrolla alrededor de histonas, esta longitud se reduce a aproximadamente 90 micrómetros (0,09 mm) de fibras de cromatina de 30 nm de diámetro. [3]

Hay cinco familias de histonas que se denominan H1/H5 (histonas enlazadoras), H2, H3 y H4 (histonas centrales). El núcleo del nucleosoma está formado por dos dímeros H2A-H2B y un tetrámero H3-H4 . La estrecha envoltura del ADN alrededor de las histonas es en gran medida el resultado de la atracción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y la columna vertebral de fosfato del ADN cargada negativamente.

Las histonas pueden modificarse químicamente mediante la acción de enzimas para regular la transcripción genética. Las modificaciones más comunes son la metilación de residuos de arginina o lisina o la acetilación de lisina. La metilación puede afectar la forma en que otras proteínas, como los factores de transcripción, interactúan con los nucleosomas. La acetilación de lisina elimina una carga positiva en la lisina, debilitando así la atracción electrostática entre la histona y el ADN, lo que resulta en un desenrollado parcial del ADN, haciéndolo más accesible para la expresión genética.

Clases y variantes

Heterooctámero de histona (H3,H4,H2A,H2B) + fragmento de ADN, Rana

Existen cinco familias principales de proteínas histonas: H1/H5 , H2A , H2B , H3 y H4 . [2] [4] [5] [6] Las histonas H2A, H2B, H3 y H4 se conocen como histonas centrales o nucleosomales, mientras que las histonas H1/H5 se conocen como histonas enlazadoras.

Todas las histonas centrales existen como dímeros , que son similares en que todas poseen el dominio de pliegue de histonas: tres hélices alfa unidas por dos bucles. Es esta estructura helicoidal la que permite la interacción entre distintos dímeros, particularmente en forma de cabeza y cola (también llamado motivo de apretón de manos). [7] Los cuatro dímeros distintos resultantes se unen para formar un núcleo de nucleosoma octamérico , de aproximadamente 63 angstroms de diámetro (una partícula similar a un solenoide (ADN) ). Alrededor de 146 pares de bases (pb) de ADN se envuelven alrededor de esta partícula central 1,65 veces en un giro súper helicoidal hacia la izquierda para dar una partícula de alrededor de 100 angstroms de ancho. [8] La histona enlazadora H1 se une al nucleosoma en los sitios de entrada y salida del ADN, bloqueando así el ADN en su lugar [9] y permitiendo la formación de una estructura de orden superior. La formación más básica es la fibra de 10 nm o cuentas en una conformación de cuerda. Esto implica la envoltura del ADN alrededor de los nucleosomas con aproximadamente 50 pares de bases de ADN que separan cada par de nucleosomas (también conocido como ADN conector ). Las estructuras de orden superior incluyen la fibra de 30 nm (que forma un zigzag irregular) y la fibra de 100 nm, siendo estas las estructuras que se encuentran en las células normales. Durante la mitosis y la meiosis, los cromosomas condensados ​​se ensamblan mediante interacciones entre los nucleosomas y otras proteínas reguladoras.

Las histonas se subdividen en histonas canónicas dependientes de la replicación, cuyos genes se expresan durante la fase S del ciclo celular y variantes de histonas independientes de la replicación , expresadas durante todo el ciclo celular. En los mamíferos, los genes que codifican histonas canónicas suelen agruparse a lo largo de los cromosomas en 4 loci diferentes altamente conservados , carecen de intrones y utilizan una estructura de tallo en bucle en el extremo 3' en lugar de una cola poliA . Los genes que codifican variantes de histonas no suelen estar agrupados, tienen intrones y sus ARNm están regulados con colas poliA. [10] Los organismos multicelulares complejos suelen tener un mayor número de variantes de histonas que proporcionan una variedad de funciones diferentes. Se están acumulando datos recientes sobre las funciones de diversas variantes de histonas que destacan los vínculos funcionales entre las variantes y la delicada regulación del desarrollo del organismo. [11] Las proteínas variantes de histonas de diferentes organismos, su clasificación y las características específicas de las variantes se pueden encontrar en la base de datos "HistoneDB 2.0 - Variantes". [12] [13] También se han descubierto e identificado varios pseudogenes en secuencias muy cercanas de sus respectivos genes ortólogos funcionales. [14] [15]

La siguiente es una lista de proteínas, genes y pseudogenes de histonas humanas: [10]

Estructura

Pasos en el ensamblaje de nucleosomas.

El núcleo del nucleosoma está formado por dos dímeros H2A-H2B y un tetrámero H3-H4, formando dos mitades casi simétricas por estructura terciaria ( simetría C2 ; una macromolécula es la imagen especular de la otra). [8] Los dímeros H2A-H2B y el tetrámero H3-H4 también muestran simetría de pseudodíada. Las 4 histonas 'centrales' (H2A, H2B, H3 y H4) son relativamente similares en estructura y están altamente conservadas a lo largo de la evolución , y todas presentan un motivo de ' hélice a su vez a hélice a su vez a hélice' (motivo de proteína de unión al ADN que reconoce una secuencia de ADN específica) . También comparten la característica de largas 'colas' en un extremo de la estructura de aminoácidos , siendo esta la ubicación de la modificación postraduccional (ver más abajo). [dieciséis]

La histona arqueal solo contiene una estructura dimérica similar a H3-H4 hecha de un solo tipo de unidad. Estas estructuras diméricas pueden apilarse formando una superhélice alta ("hipernucleosoma") en la que el ADN se enrolla de forma similar a los carretes de nucleosoma. [17] Sólo algunas histonas de arqueas tienen colas. [18]

Se ha determinado que la distancia entre los carretes alrededor de los cuales las células eucariotas enrollan su ADN oscila entre 59 y 70 Å. [19]

En total, las histonas realizan cinco tipos de interacciones con el ADN:

La naturaleza altamente básica de las histonas, además de facilitar las interacciones entre ADN e histonas, contribuye a su solubilidad en agua.

Las histonas están sujetas a modificaciones postraduccionales por parte de enzimas principalmente en sus colas N-terminales, pero también en sus dominios globulares. [20] [21] Tales modificaciones incluyen metilación , citrulinación , acetilación , fosforilación , SUMOilación , ubiquitinación y ADP-ribosilación . Esto afecta su función de regulación genética.

En general, los genes que están activos tienen menos histonas unidas, mientras que los genes inactivos están altamente asociados con las histonas durante la interfase . [22] También parece que la estructura de las histonas se ha conservado evolutivamente , ya que cualquier mutación perjudicial sería gravemente desadaptativa. Todas las histonas tienen un extremo N altamente cargado positivamente con muchos residuos de lisina y arginina .

Evolución y distribución de especies.

Las histonas centrales se encuentran en los núcleos de las células eucariotas y en la mayoría de los filos de Archaeal , pero no en las bacterias . [18] Anteriormente se pensaba que las algas unicelulares conocidas como dinoflagelados eran los únicos eucariotas que carecían por completo de histonas, [23] pero estudios posteriores demostraron que su ADN todavía codifica genes de histonas. [24] A diferencia de las histonas centrales, los homólogos de las proteínas enlazadoras histonas (H1) ricas en lisina se encuentran en bacterias, también conocidas como nucleoproteína HC1/HC2. [25]

Se ha propuesto que las proteínas histonas centrales están relacionadas evolutivamente con la parte helicoidal del dominio ATPasa AAA+ extendido, el dominio C, y con el dominio de reconocimiento del sustrato N-terminal de las proteínas Clp/Hsp100. A pesar de las diferencias en su topología, estos tres pliegues comparten un motivo homólogo hélice-hebra-hélice (HSH). [16] También se propone que pueden haber evolucionado a partir de proteínas ribosómicas ( RPS6 / RPS15 ), siendo ambas proteínas cortas y básicas. [26]

Las histonas arqueales bien pueden parecerse a las precursoras evolutivas de las histonas eucariotas. [18] Las proteínas histonas se encuentran entre las proteínas mejor conservadas en los eucariotas, lo que enfatiza su importante papel en la biología del núcleo. [2] : 939  Por el contrario, los espermatozoides maduros utilizan en gran medida protaminas para empaquetar su ADN genómico, muy probablemente porque esto les permite lograr una proporción de empaquetamiento aún mayor. [27]

Hay algunas formas variantes en algunas de las clases principales. Comparten homología de secuencia de aminoácidos y similitud estructural central con una clase específica de histonas principales, pero también tienen su propia característica que las distingue de las histonas principales. Estas histonas menores suelen realizar funciones específicas del metabolismo de la cromatina. Por ejemplo, la CENPA similar a la histona H3 está asociada únicamente con la región centrómero del cromosoma. La variante H2A.Z de la histona H2A está asociada con los promotores de genes transcritos activamente y también participa en la prevención de la propagación de la heterocromatina silenciosa . [28] Además, H2A.Z desempeña funciones en la cromatina para la estabilidad del genoma. [29] Otra variante de H2A, H2A.X, está fosforilada en S139 en regiones alrededor de roturas de doble hebra y marca la región que se somete a reparación del ADN . [30] La histona H3.3 está asociada con el cuerpo de genes transcritos activamente. [31]

Función

Unidades básicas de la estructura de la cromatina.

Compactación de hebras de ADN

Las histonas actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Esto permite la compactación necesaria para encajar los grandes genomas de eucariotas dentro de los núcleos celulares: la molécula compactada es 40.000 veces más corta que una molécula desempaquetada.

Regulación de la cromatina

Colas de histonas y su función en la formación de cromatina.

Las histonas sufren modificaciones postraduccionales que alteran su interacción con el ADN y las proteínas nucleares. Las histonas H3 y H4 tienen colas largas que sobresalen del nucleosoma y que pueden modificarse covalentemente en varios lugares. Las modificaciones de la cola incluyen metilación , acetilación , fosforilación , ubiquitinación , SUMOilación , citrulinación y ADP-ribosilación. También se puede modificar el núcleo de las histonas H2A y H2B. Se cree que las combinaciones de modificaciones, conocidas como marcas de histonas , constituyen un código, el llamado " código de histonas ". [32] [33] Las modificaciones de las histonas actúan en diversos procesos biológicos como la regulación genética , la reparación del ADN , la condensación cromosómica ( mitosis ) y la espermatogénesis ( meiosis ). [34]

La nomenclatura común de las modificaciones de histonas es:

Entonces, H3K4me1 denota la monometilación del cuarto residuo (una lisina) desde el inicio (es decir, el N-terminal ) de la proteína H3.

Modificación

Representación esquemática de modificaciones de histonas. Basado en Rodríguez-Paredes y Esteller, Nature, 2011.

Se ha descrito un enorme catálogo de modificaciones de histonas, pero aún falta una comprensión funcional de la mayoría. En conjunto, se cree que las modificaciones de histonas pueden subyacer a un código de histonas , por lo que las combinaciones de modificaciones de histonas tienen significados específicos. Sin embargo, la mayoría de los datos funcionales se refieren a modificaciones de histonas individuales prominentes que son bioquímicamente susceptibles de estudio detallado.

Química

Metilación de lisina

La adición de uno, dos o muchos grupos metilo a la lisina tiene poco efecto sobre la química de la histona; La metilación deja intacta la carga de la lisina y agrega una cantidad mínima de átomos, por lo que las interacciones estéricas en su mayoría no se ven afectadas. Sin embargo, las proteínas que contienen dominios Tudor, cromo o PHD, entre otros, pueden reconocer la metilación de la lisina con una sensibilidad exquisita y diferenciar la mono, di y trimetil lisina, hasta el punto de que, para algunas lisinas (p. ej.: H4K20), mono, di y tri -La metilación parece tener diferentes significados. Debido a esto, la metilación de la lisina tiende a ser una marca muy informativa y domina las funciones conocidas de modificación de histonas.

Serotonilación de glutamina

Recientemente se ha demostrado que la adición de un grupo de serotonina a la glutamina en la posición 5 de H3 ocurre en células serotoninérgicas como las neuronas. Esto es parte de la diferenciación de las células serotoninérgicas. Esta modificación postraduccional ocurre junto con la modificación H3K4me3. La serotonina potencia la unión del factor de transcripción general TFIID a la caja TATA . [42]

Metilación de arginina

Lo que se dijo anteriormente sobre la química de la metilación de la lisina también se aplica a la metilación de la arginina, y algunos dominios proteicos (por ejemplo, los dominios Tudor) pueden ser específicos de la metilarginina en lugar de la metillisina. Se sabe que la arginina está mono o dimetilada, y la metilación puede ser simétrica o asimétrica, potencialmente con diferentes significados.

Citrulinación de arginina

Las enzimas llamadas peptidilarginina deiminasas (PAD) hidrolizan el grupo imina de las argininas y unen un grupo ceto, de modo que hay una carga positiva menos en el residuo de aminoácido. Este proceso ha estado involucrado en la activación de la expresión genética al hacer que las histonas modificadas se unan menos estrechamente al ADN y, por lo tanto, hacer que la cromatina sea más accesible. [43] Los PAD también pueden producir el efecto opuesto al eliminar o inhibir la monometilación de los residuos de arginina en las histonas y, por lo tanto, antagonizar el efecto positivo que la metilación de la arginina tiene sobre la actividad transcripcional. [44]

acetilación de lisina

La adición de un grupo acetilo tiene un efecto químico importante sobre la lisina, ya que neutraliza la carga positiva. Esto reduce la atracción electrostática entre la histona y la columna vertebral del ADN cargada negativamente, aflojando la estructura de la cromatina; Las histonas altamente acetiladas forman una cromatina más accesible y tienden a asociarse con una transcripción activa. La acetilación de lisina parece tener un significado menos preciso que la metilación, ya que las histonas acetiltransferasas tienden a actuar sobre más de una lisina; presumiblemente esto refleja la necesidad de alterar múltiples lisinas para tener un efecto significativo en la estructura de la cromatina. La modificación incluye H3K27ac .

Fosforilación de serina/treonina/tirosina

La adición de un grupo fosfato cargado negativamente puede provocar cambios importantes en la estructura de las proteínas, lo que lleva al papel bien caracterizado de la fosforilación en el control de la función de las proteínas. No está claro qué implicaciones estructurales tiene la fosforilación de histonas, pero la fosforilación de histonas tiene funciones claras como modificación postraduccional y se han caracterizado dominios de unión como BRCT.

Efectos sobre la transcripción

La mayoría de las modificaciones de histonas mejor estudiadas están implicadas en el control de la transcripción.

Genes transcritos activamente

Dos modificaciones de histonas están particularmente asociadas con la transcripción activa:

Trimetilación de H3 lisina 4 (H3K4me3)
Esta trimetilación se produce en el promotor de genes activos [45] [46] [47] y la realiza el complejo COMPASS . [48] ​​[49] [50] A pesar de la conservación de este complejo y la modificación de las histonas desde la levadura hasta los mamíferos, no está del todo claro qué papel desempeña esta modificación. Sin embargo, es una excelente marca de promotores activos y el nivel de esta modificación de histonas en el promotor de un gen se correlaciona ampliamente con la actividad transcripcional del gen. La formación de esta marca está ligada a la transcripción de una manera bastante complicada: temprano en la transcripción de un gen, la ARN polimerasa II sufre un cambio de " iniciación" a "alargamiento" , marcado por un cambio en los estados de fosforilación de la ARN polimerasa II C. dominio terminal (CTD) . La misma enzima que fosforila el CTD también fosforila el complejo Rad6, [51] [52] que a su vez añade una marca de ubiquitina a H2B K123 (K120 en mamíferos). [53] H2BK123Ub aparece en todas las regiones transcritas, pero esta marca es necesaria para que COMPASS trimetile H3K4 en los promotores. [54] [55]
Trimetilación de H3 lisina 36 ( H3K36me3 )
Esta trimetilación se produce en el cuerpo de genes activos y es depositada por la metiltransferasa Set2. [56] Esta proteína se asocia con la ARN polimerasa II alargada , y H3K36Me3 es indicativo de genes transcritos activamente. [57] H3K36Me3 es reconocido por el complejo de histona desacetilasa Rpd3, que elimina las modificaciones de acetilo de las histonas circundantes, aumentando la compactación de la cromatina y reprimiendo la transcripción espuria. [58] [59] [60] El aumento de la compactación de la cromatina impide que los factores de transcripción accedan al ADN y reduce la probabilidad de que se inicien nuevos eventos de transcripción dentro del cuerpo del gen. Por lo tanto, este proceso ayuda a garantizar que la transcripción no se interrumpa.

Genes reprimidos

Tres modificaciones de histonas están particularmente asociadas con genes reprimidos:

Trimetilación de H3 lisina 27 (H3K27me3)
Esta modificación de histona es depositada por el complejo Polycomb PRC2. [61] Es un marcador claro de represión genética, [62] y probablemente esté unido a otras proteínas para ejercer una función represiva. Otro complejo policomb , PRC1, puede unirse a H3K27me3 [62] y agrega la modificación de histona H2AK119Ub que ayuda a la compactación de la cromatina. [63] [64] Según estos datos, parece que PRC1 se recluta mediante la acción de PRC2; sin embargo, estudios recientes muestran que PRC1 se recluta en los mismos sitios en ausencia de PRC2. [65] [66]
Di y trimetilación de H3 lisina 9 (H3K9me2/3)
H3K9me2/3 es un marcador bien caracterizado de heterocromatina y, por lo tanto, está fuertemente asociado con la represión genética. La formación de heterocromatina se ha estudiado mejor en la levadura Schizosaccharomyces pombe , donde se inicia mediante el reclutamiento del complejo de silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS) en ARN bicatenarios producidos a partir de repeticiones centroméricas . [67] RITS recluta la histona metiltransferasa Clr4 que deposita H3K9me2/3. [68] Este proceso se llama metilación de histonas . H3K9Me2/3 sirve como sitio de unión para el reclutamiento de Swi6 ( proteína heterocromatina 1 o HP1, otro marcador clásico de heterocromatina) [69] [70] que a su vez recluta actividades represivas adicionales, incluidos modificadores de histonas como las histonas desacetilasas y las histonas metiltransferasas . [71]
Trimetilación de H4 lisina 20 ( H4K20me 3)
Esta modificación está estrechamente asociada con la heterocromatina, [72] [73] aunque su importancia funcional aún no está clara. Esta marca la coloca la metiltransferasa Suv4-20h, que es reclutada al menos en parte por la proteína heterocromatina 1 . [72]

Promotores bivalentes

El análisis de las modificaciones de histonas en células madre embrionarias (y otras células madre) reveló que muchos promotores de genes portan tanto H3K4Me3 como H3K27Me3; en otras palabras, estos promotores muestran marcas de activación y represión simultáneamente. Esta peculiar combinación de modificaciones marca genes que están preparados para la transcripción; no son necesarios en las células madre, pero se requieren rápidamente después de la diferenciación en algunos linajes. Una vez que la célula comienza a diferenciarse, estos promotores bivalentes se resuelven en estados activos o represivos según el linaje elegido. [74]

Otras funciones

Reparación de daños en el ADN.

Marcar los sitios de daño del ADN es una función importante para las modificaciones de las histonas. Sin un marcador de reparación, el ADN sería destruido por el daño acumulado por fuentes como la radiación ultravioleta del sol.

Fosforilación de H2AX en la serina 139 (γH2AX)
El H2AX fosforilado (también conocido como gamma H2AX) es un marcador de roturas de doble cadena de ADN [75] y forma parte de la respuesta al daño del ADN . [30] [76] H2AX se fosforila temprano después de la detección de la rotura de la doble cadena del ADN y forma un dominio que se extiende muchas kilobases a ambos lados del daño. [75] [77] [78] Gamma H2AX actúa como un sitio de unión para la proteína MDC1, que a su vez recluta proteínas clave de reparación del ADN [79] (este tema complejo está bien analizado en [80] ) y, como tal, gamma H2AX forma una parte vital de la maquinaria que garantiza la estabilidad del genoma.
Acetilación de H3 lisina 56 (H3K56Ac)
Se requiere H3K56Acx para la estabilidad del genoma. [81] [82] H3K56 es acetilado por el complejo p300/Rtt109, [83] [84] [85] pero se desacetila rápidamente alrededor de los sitios de daño del ADN. También se requiere la acetilación de H3K56 para estabilizar las horquillas de replicación detenidas, evitando colapsos peligrosos de las horquillas de replicación. [86] [87] Aunque en general los mamíferos hacen un uso mucho mayor de las modificaciones de histonas que los microorganismos, un papel importante del H3K56Ac en la replicación del ADN existe sólo en los hongos, y esto se ha convertido en un objetivo para el desarrollo de antibióticos. [88]
Trimetilación de H3 lisina 36 (H3K36me3)
H3K36me3 tiene la capacidad de reclutar el complejo MSH2-MSH6 (hMutSα) de la vía de reparación de errores de coincidencia del ADN . [89] Consistentemente, las regiones del genoma humano con altos niveles de H3K36me3 acumulan menos mutaciones somáticas debido a la actividad de reparación de errores de coincidencia . [90]

Condensación cromosómica

Fosforilación de H3 en la serina 10 (fosfo-H3S10)
La quinasa mitótica aurora B fosforila la histona H3 en la serina 10, lo que desencadena una cascada de cambios que median la condensación de los cromosomas mitóticos. [91] [92] Por lo tanto, los cromosomas condensados ​​se tiñen muy fuertemente para esta marca, pero la fosforilación de H3S10 también está presente en ciertos sitios cromosómicos fuera de la mitosis, por ejemplo, en la heterocromatina pericéntrica de las células durante G2. La fosforilación de H3S10 también se ha relacionado con el daño del ADN causado por la formación de bucles R en sitios altamente transcritos. [93]
Fosforilación H2B en serina 10/14 (fosfo-H2BS10/14)
La fosforilación de H2B en la serina 10 (levadura) o la serina 14 (mamíferos) también está relacionada con la condensación de la cromatina, pero con el propósito muy diferente de mediar en la condensación cromosómica durante la apoptosis. [94] [95] Esta marca no es simplemente un espectador de acción tardía en la apoptosis, ya que las levaduras que portan mutaciones de este residuo son resistentes a la muerte celular apoptótica inducida por el peróxido de hidrógeno.

Adiccion

Las modificaciones epigenéticas de las colas de histonas en regiones específicas del cerebro son de importancia central en las adicciones. [96] [97] [98] Una vez que ocurren alteraciones epigenéticas particulares, parecen ser "cicatrices moleculares" duraderas que pueden explicar la persistencia de las adicciones. [96]

Los fumadores de cigarrillos (alrededor del 15% de la población estadounidense) suelen ser adictos a la nicotina . [99] Después de 7 días de tratamiento con nicotina en ratones, la acetilación tanto de la histona H3 como de la histona H4 aumentó en el promotor FosB en el núcleo accumbens del cerebro, lo que provocó un aumento del 61 % en la expresión de FosB. [100] Esto también aumentaría la expresión de la variante de empalme Delta FosB . En el núcleo accumbens del cerebro, Delta FosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y una "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [101] [102]

Alrededor del 7% de la población estadounidense es adicta al alcohol . En ratas expuestas al alcohol durante hasta 5 días, hubo un aumento en la acetilación de la histona 3 lisina 9 en el promotor de la pronociceptina en el complejo de la amígdala cerebral . Esta acetilación es una marca activadora de la pronociceptina. El sistema receptor opioide nociceptina/nociceptina participa en los efectos reforzadores o condicionantes del alcohol. [103]

La adicción a la metanfetamina ocurre en aproximadamente el 0,2% de la población estadounidense. [104] El uso crónico de metanfetamina provoca la metilación de la lisina en la posición 4 de la histona 3 ubicada en los promotores de los genes c-fos y del receptor de quimiocina CC 2 (ccr2) , activando esos genes en el núcleo accumbens (NAc). [105] Es bien sabido que c-fos es importante en la adicción . [106] El gen ccr2 también es importante en la adicción, ya que la inactivación mutacional de este gen perjudica la adicción. [105]

Síntesis

El primer paso en la duplicación de la estructura de la cromatina es la síntesis de proteínas histonas: H1, H2A, H2B, H3, H4. Estas proteínas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular. Existen diferentes mecanismos que contribuyen al aumento de la síntesis de histonas.

Levadura

La levadura porta una o dos copias de cada gen de histona, que no están agrupadas sino dispersas por los cromosomas. La transcripción del gen de las histonas está controlada por múltiples proteínas reguladoras de genes, como los factores de transcripción, que se unen a las regiones promotoras de las histonas. En la levadura en ciernes, el gen candidato para la activación de la expresión del gen de histonas es el SBF. SBF es un factor de transcripción que se activa en la fase G1 tardía, cuando se disocia de su represor Whi5 . Esto ocurre cuando Whi5 es fosforilado por Cdc8, que es un G1/S Cdk. [107] La ​​supresión de la expresión del gen de las histonas fuera de las fases S depende de las proteínas Hir que forman una estructura de cromatina inactiva en el locus de los genes de las histonas, lo que provoca el bloqueo de los activadores transcripcionales. [108] [109]

metazoo

En los metazoos, el aumento en la tasa de síntesis de histonas se debe al aumento en el procesamiento del pre-ARNm a su forma madura, así como a la disminución en la degradación del ARNm; esto da como resultado un aumento del ARNm activo para la traducción de proteínas histonas. Se ha descubierto que el mecanismo para la activación del ARNm es la eliminación de un segmento del extremo 3' de la cadena del ARNm y depende de la asociación con la proteína de unión al tallo-bucle ( SLBP ). [110] SLBP también estabiliza los ARNm de histonas durante la fase S al bloquear la degradación por la nucleasa 3'hExo. [111] Los niveles de SLBP están controlados por proteínas del ciclo celular, lo que hace que SLBP se acumule cuando las células entran en la fase S y se degraden cuando las células abandonan la fase S. Las SLBP están marcadas para su degradación mediante fosforilación en dos residuos de treonina por quinasas dependientes de ciclina, posiblemente ciclina A/cdk2, al final de la fase S. [112] Los metazoos también tienen múltiples copias de genes de histonas agrupados en cromosomas que se localizan en estructuras llamadas cuerpos de Cajal, según lo determinado por el análisis de captura de conformación cromosómica de todo el genoma (4C-Seq). [113]

Vínculo entre el control del ciclo celular y la síntesis.

La proteína nuclear Ataxia-Telangiectasia (NPAT), también conocida como coactivadora de proteína nuclear de la transcripción de histonas, es un factor de transcripción que activa la transcripción del gen de las histonas en los cromosomas 1 y 6 de las células humanas. NPAT también es un sustrato de ciclina E-Cdk2, que es necesaria para la transición entre la fase G1 y la fase S. NPAT activa la expresión del gen de las histonas solo después de haber sido fosforilada por la ciclina E-Cdk2 G1/S-Cdk en la fase S temprana. [114] Esto muestra un importante vínculo regulador entre el control del ciclo celular y la síntesis de histonas.

Historia

Las histonas fueron descubiertas en 1884 por Albrecht Kossel . [115] La palabra "histona" data de finales del siglo XIX y se deriva de la palabra alemana "Histon" , una palabra en sí misma de origen incierto, tal vez del griego antiguo ἵστημι (hístēmi, “ponerse de pie”) o ἱστός (histós, "telar").

A principios de la década de 1960, antes de que se conocieran los tipos de histonas y antes de que se supiera que las histonas estaban altamente conservadas en organismos taxonómicamente diversos, James F. Bonner y sus colaboradores comenzaron un estudio de estas proteínas que se sabía que estaban estrechamente asociadas con el ADN en el núcleo de los organismos superiores. [116] Bonner y su compañero postdoctoral Ru Chih C. Huang demostraron que la cromatina aislada no soportaría la transcripción de ARN en el tubo de ensayo, pero si las histonas se extrajeran de la cromatina, el ARN podría transcribirse a partir del ADN restante. [117] Su artículo se convirtió en un clásico de las citas. [118] Paul T'so y James Bonner habían convocado un Congreso Mundial sobre Química y Biología de Histonas en 1964, en el que quedó claro que no había consenso sobre el número de tipos de histonas y que nadie sabía cómo se compararían. cuando se aísla de diferentes organismos. [119] [116] Bonner y sus colaboradores luego desarrollaron métodos para separar cada tipo de histona, purificaron histonas individuales, compararon composiciones de aminoácidos en la misma histona de diferentes organismos y compararon secuencias de aminoácidos de la misma histona de diferentes organismos en colaboración. con Emil Smith de UCLA. [120] Por ejemplo, encontraron que la secuencia de la histona IV está altamente conservada entre los guisantes y el timo de ternera. [120] Sin embargo, su trabajo sobre las características bioquímicas de las histonas individuales no reveló cómo las histonas interactuaban entre sí o con el ADN al que estaban estrechamente unidas. [119]

También en la década de 1960, Vincent Allfrey y Alfred Mirsky habían sugerido, basándose en sus análisis de histonas, que la acetilación y metilación de las histonas podrían proporcionar un mecanismo de control transcripcional, pero no disponían del tipo de análisis detallado que investigadores posteriores pudieron realizar. para mostrar cómo dicha regulación podría ser específica de un gen. [121] Hasta principios de la década de 1990, las histonas eran descartadas por la mayoría como material de embalaje inerte para el ADN nuclear eucariótico, una visión basada en parte en los modelos de Mark Ptashne y otros, quienes creían que la transcripción era activada por proteína-ADN y proteína-proteína. interacciones en plantillas de ADN en gran parte desnudas, como es el caso de las bacterias.

Durante la década de 1980, Yahli Lorch y Roger Kornberg [122] demostraron que un nucleosoma en un promotor central previene el inicio de la transcripción in vitro, y Michael Grunstein [123] demostró que las histonas reprimen la transcripción in vivo, lo que llevó a la idea del nucleosoma como un gen represor general. Se cree que el alivio de la represión implica tanto la modificación de las histonas como la acción de complejos remodeladores de la cromatina. Vincent Allfrey y Alfred Mirsky habían propuesto anteriormente un papel de la modificación de histonas en la activación transcripcional, [124] considerada como una manifestación molecular de la epigenética. Michael Grunstein [125] y David Allis [126] encontraron apoyo para esta propuesta en la importancia de la acetilación de histonas para la transcripción en levaduras y la actividad del activador transcripcional Gcn5 como histona acetiltransferasa.

El descubrimiento de la histona H5 parece remontarse a la década de 1970, [127] y ahora se considera una isoforma de la histona H1 . [2] [4] [5] [6]

Ver también

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