Modelos cuantitativos del potencial de acción

En neurofisiología se han desarrollado varios modelos matemáticos del potencial de acción , que se dividen en dos tipos básicos. El primer tipo busca modelar los datos experimentales cuantitativamente, es decir, reproducir con exactitud las mediciones de corriente y voltaje. El famoso modelo de Hodgkin-Huxley del axón del calamar Loligo ejemplifica tales modelos. ^[1] Aunque cualitativamente correcto, el modelo HH no describe con precisión cada tipo de membrana excitable, ya que considera solo dos iones (sodio y potasio), cada uno con solo un tipo de canal sensible al voltaje. Sin embargo, otros iones como el calcio pueden ser importantes y existe una gran diversidad de canales para todos los iones. ^[2] Como ejemplo, el potencial de acción cardíaco ilustra cómo se pueden generar potenciales de acción de formas diferentes en membranas con canales de calcio sensibles al voltaje y diferentes tipos de canales de sodio/potasio. El segundo tipo de modelo matemático es una simplificación del primer tipo; el objetivo no es reproducir los datos experimentales, sino comprender cualitativamente el papel de los potenciales de acción en los circuitos neuronales. Para tal propósito, los modelos fisiológicos detallados pueden ser innecesariamente complicados y pueden oscurecer el "bosque detrás de los árboles". El modelo FitzHugh-Nagumo es típico de esta clase, que a menudo se estudia por su comportamiento de arrastre . ^[3] El arrastre se observa comúnmente en la naturaleza, por ejemplo en la iluminación sincronizada de las luciérnagas , que está coordinada por una ráfaga de potenciales de acción; ^[4] el arrastre también se puede observar en neuronas individuales. ^[5] Ambos tipos de modelos pueden usarse para comprender el comportamiento de pequeñas redes neuronales biológicas , como los generadores de patrones centrales responsables de algunas acciones reflejas automáticas. ^[6] Tales redes pueden generar un patrón temporal complejo de potenciales de acción que se utiliza para coordinar contracciones musculares, como las involucradas en la respiración o la natación rápida para escapar de un depredador. ^[7]

Modelo de Hodgkin-Huxley

Circuito eléctrico equivalente para el modelo de Hodgkin-Huxley del potencial de acción. I _m y V _m representan la corriente y el voltaje a través de una pequeña porción de membrana, respectivamente. C _m representa la capacitancia de la porción de membrana, mientras que las cuatro g' representan las conductancias de cuatro tipos de iones. Las dos conductancias de la izquierda, para potasio (K) y sodio (Na), se muestran con flechas para indicar que pueden variar con el voltaje aplicado, lo que corresponde a los canales iónicos sensibles al voltaje .

En 1952, Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Huxley desarrollaron un conjunto de ecuaciones para ajustar sus datos experimentales de fijación de voltaje en la membrana axonal. ^{[1] [8]} El modelo supone que la capacitancia de la membrana C es constante; por lo tanto, el voltaje transmembrana V cambia con la corriente transmembrana total I _tot de acuerdo con la ecuación

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=I_{\mathrm {tot} }=I_{\mathrm {ext} }+I_{\mathrm {Na} }+I_{\mathrm {K} }+I_{\mathrm {L} }}$

donde I _Na , I _K e I _L son corrientes transportadas a través de los canales de sodio locales, canales de potasio y canales de "fuga" (un cajón de sastre), respectivamente. El término inicial I _ext representa la corriente que llega de fuentes externas, como los potenciales postsinápticos excitatorios de las dendritas o el electrodo de un científico.

El modelo supone además que un canal iónico dado está completamente abierto o cerrado; si está cerrado, su conductancia es cero, mientras que si está abierto, su conductancia es un valor constante g . Por lo tanto, la corriente neta a través de un canal iónico depende de dos variables: la probabilidad p _open de que el canal esté abierto y la diferencia de voltaje con respecto al voltaje de equilibrio de ese ion, V − V _eq . Por ejemplo, la corriente a través del canal de potasio se puede escribir como

${\displaystyle I_{\mathrm {K} }=g_{\mathrm {K} }\left(V-E_{\mathrm {K} }\right)p_{\mathrm {open,K} }}$

lo cual es equivalente a la ley de Ohm . Por definición, no fluye corriente neta ( I _K = 0) cuando el voltaje transmembrana es igual al voltaje de equilibrio de ese ion (cuando V = E _K ).

Para ajustar sus datos con precisión, Hodgkin y Huxley asumieron que cada tipo de canal iónico tenía múltiples "puertas", de modo que el canal estaba abierto solo si todas las puertas estaban abiertas y cerradas en caso contrario. También asumieron que la probabilidad de que una puerta estuviera abierta era independiente de que las otras puertas estuvieran abiertas; esta suposición se validó más tarde para la puerta de inactivación. ^[9] Hodgkin y Huxley modelaron el canal de potasio sensible al voltaje como si tuviera cuatro puertas; siendo p _n la probabilidad de que una sola de esas puertas esté abierta, la probabilidad de que todo el canal esté abierto es el producto de cuatro probabilidades de ese tipo, es decir, p _{abierto, K} = n ⁴ . De manera similar, la probabilidad del canal de sodio sensible al voltaje se modeló para tener tres puertas similares de probabilidad m y una cuarta puerta, asociada con la inactivación, de probabilidad h ; por lo tanto, p _{abierto, Na} = m ³ h . Se supone que las probabilidades para cada puerta obedecen a la cinética de primer orden .

${\displaystyle {\frac {dm}{dt}}=-{\frac {m-m_{\mathrm {eq} }}{\tau _{m}}}}$

donde tanto el valor de equilibrio m _eq como la constante de tiempo de relajación τ _m dependen del voltaje instantáneo V a través de la membrana. Si V cambia en una escala de tiempo más lentamente que τ _m , la probabilidad m siempre será aproximadamente igual a su valor de equilibrio m _eq ; sin embargo, si V cambia más rápidamente, entonces m quedará rezagado respecto de m _eq . Al ajustar sus datos de fijación de voltaje, Hodgkin y Huxley pudieron modelar cómo estos valores de equilibrio y constantes de tiempo variaban con la temperatura y el voltaje transmembrana. ^[1] Las fórmulas son complejas y dependen exponencialmente del voltaje y la temperatura. Por ejemplo, la constante de tiempo para la probabilidad de activación del canal de sodio h varía como 3 ^{(θ−6.3)/10} con la temperatura Celsius θ, y con el voltaje V como

${\displaystyle {\frac {1}{\tau _{h}}}=0.07e^{-V/20}+{\frac {1}{1+e^{3-V/10}}}.}$

En resumen, las ecuaciones de Hodgkin-Huxley son ecuaciones diferenciales ordinarias complejas y no lineales en cuatro variables independientes : el voltaje transmembrana V y las probabilidades m , h y n . ^[10] No se ha descubierto ninguna solución general de estas ecuaciones. Un método menos ambicioso pero de aplicación general para estudiar dichos sistemas dinámicos no lineales es considerar su comportamiento en la proximidad de un punto fijo . ^[11] Este análisis muestra que el sistema de Hodgkin-Huxley experimenta una transición desde la quietud estable a oscilaciones explosivas a medida que la corriente estimulante I _ext aumenta gradualmente; notablemente, el axón se vuelve establemente quieto nuevamente a medida que la corriente estimulante aumenta aún más. ^[12] También se ha llevado a cabo un estudio más general de los tipos de comportamiento cualitativo de los axones predichos por las ecuaciones de Hodgkin-Huxley. ^[10]

Modelo FitzHugh-Nagumo

Figura FHN: Para imitar el potencial de acción, el modelo FitzHugh–Nagumo y sus modelos afines utilizan una función g ( V ) con resistencia diferencial negativa (una pendiente negativa en el gráfico I vs. V ). A modo de comparación, un resistor normal tendría una pendiente positiva, según la ley de Ohm I = GV , donde la conductancia G es la inversa de la resistencia G =1/ R .

Debido a la complejidad de las ecuaciones de Hodgkin-Huxley, se han desarrollado varias simplificaciones que exhiben un comportamiento cualitativamente similar. ^{[3] [13]} El modelo de FitzHugh-Nagumo es un ejemplo típico de un sistema simplificado de este tipo. ^{[14] [15]} Basado en el diodo túnel , el modelo FHN tiene solo dos variables independientes, pero exhibe un comportamiento de estabilidad similar a las ecuaciones completas de Hodgkin-Huxley. ^[16] Las ecuaciones son

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=I-g(V),}$

${\displaystyle L{\frac {dI}{dt}}=E-V-RI}$

donde g(V) es una función del voltaje V que tiene una región de pendiente negativa en el medio, flanqueada por un máximo y un mínimo (Figura FHN). Un caso simple muy estudiado del modelo de FitzHugh-Nagumo es el modelo de nervio de Bonhoeffer-van der Pol, que se describe mediante las ecuaciones ^[17]

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=I-\epsilon \left({\frac {V^{3}}{3}}-V\right),}$

${\displaystyle L{\frac {dI}{dt}}=-V}$

donde se supone que el coeficiente ε es pequeño. Estas ecuaciones se pueden combinar en una ecuación diferencial de segundo orden

${\displaystyle C{\frac {d^{2}V}{dt^{2}}}+\epsilon \left(V^{2}-1\right){\frac {dV}{dt}}+{\frac {V}{L}}=0.}$

Esta ecuación de van der Pol ha estimulado mucha investigación en las matemáticas de sistemas dinámicos no lineales . Keener ha desarrollado circuitos de amplificadores operacionales que implementan los modelos FHN y de van der Pol del potencial de acción. ^[18]

En 1981, Morris y Lecar desarrollaron un híbrido de los modelos de Hodgkin-Huxley y FitzHugh-Nagumo, que aplicaron a la fibra muscular de los percebes . ^[19] Fiel a la fisiología de los percebes, el modelo de Morris-Lecar reemplaza la corriente de sodio dependiente del voltaje del modelo de Hodgkin-Huxley por una corriente de calcio dependiente del voltaje. No hay inactivación (no hay variable h ) y la corriente de calcio se equilibra instantáneamente, de modo que, nuevamente, solo hay dos variables dependientes del tiempo: el voltaje transmembrana V y la probabilidad de compuerta de potasio n . Se han estudiado en detalle las propiedades matemáticas de ruptura, arrastre y otras de este modelo. ^[20]

Los modelos más simples del potencial de acción son los modelos de "flush and fill" (también llamados modelos de "integración y disparo"), en los que la señal de entrada se suma (la fase de "llenado") hasta que alcanza un umbral, disparando un pulso y restableciendo la suma a cero (la fase de "flush"). ^{[3] [21] [22]} Todos estos modelos son capaces de exhibir arrastre , que se observa comúnmente en los sistemas nerviosos. ^[3]

Potenciales y corrientes extracelulares

Mientras que los modelos anteriores simulan el voltaje y la corriente transmembrana en un único parche de membrana, otros modelos matemáticos pertenecen a los voltajes y corrientes en la solución iónica que rodea la neurona. ^[23] Dichos modelos son útiles para interpretar datos de electrodos extracelulares, que eran comunes antes de la invención del electrodo de pipeta de vidrio que permitía el registro intracelular. ^[24] El medio extracelular puede modelarse como una solución iónica isotrópica normal ; en tales soluciones, la corriente sigue las líneas de campo eléctrico , de acuerdo con la forma continua de la Ley de Ohm.

${\displaystyle \mathbf {j} =\sigma \mathbf {E} }$

donde j y E son vectores que representan la densidad de corriente y el campo eléctrico , respectivamente, y donde σ es la conductividad . Por lo tanto, j se puede encontrar a partir de E , que a su vez se puede encontrar utilizando las ecuaciones de Maxwell . Las ecuaciones de Maxwell se pueden reducir a un problema relativamente simple de electrostática , ya que las concentraciones iónicas cambian demasiado lentamente (en comparación con la velocidad de la luz ) para que los efectos magnéticos sean importantes. El potencial eléctrico φ( x ) en cualquier punto extracelular x se puede resolver utilizando las identidades de Green ^[23]

${\displaystyle \phi (\mathbf {x} )={\frac {1}{4\pi \sigma _{\mathrm {outside} }}}\oint _{\mathrm {membrane} }{\frac {\partial }{\partial n}}{\frac {1}{\left|\mathbf {x} -{\boldsymbol {\xi }}\right|}}\left[\sigma _{\mathrm {outside} }\phi _{\mathrm {outside} }({\boldsymbol {\xi }})-\sigma _{\mathrm {inside} }\phi _{\mathrm {inside} }({\boldsymbol {\xi }})\right]dS}$

donde la integración es sobre la superficie completa de la membrana; es una posición en la membrana, σ _dentro y φ _dentro son la conductividad y el potencial justo dentro de la membrana, y σ _fuera y φ _fuera los valores correspondientes justo fuera de la membrana. Por lo tanto, dados estos valores de σ y φ en la membrana, el potencial extracelular φ( x ) se puede calcular para cualquier posición x ; a su vez, el campo eléctrico E y la densidad de corriente j se pueden calcular a partir de este campo de potencial. ^[25] ${\displaystyle {\boldsymbol {\xi }}}$

Véase también

• Modelos biológicos de neuronas
• Ecuación actual de GHK
• Modelos de computación neuronal
• Conducción saltatoria
• Bioelectrónica
• Teoría del cable

Referencias

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Lectura adicional

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