La metolazona es un diurético similar a la tiazida comercializado bajo las marcas Zytanix , Metoz , Zaroxolyn y Mykrox . Se utiliza principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipertensión arterial . La metolazona disminuye indirectamente la cantidad de agua reabsorbida en el torrente sanguíneo por el riñón , de modo que el volumen de sangre disminuye y el volumen de orina aumenta. Esto reduce la presión arterial y previene la acumulación excesiva de líquido en la insuficiencia cardíaca. La metolazona a veces se utiliza junto con diuréticos de asa como la furosemida o la bumetanida , pero estas combinaciones altamente efectivas pueden provocar deshidratación y anomalías electrolíticas .
Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974. [1]
Uno de los usos principales de la metolazona es el tratamiento del edema (retención de líquidos) asociado con la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En la insuficiencia cardíaca leve, se puede utilizar metolazona u otro diurético solo, o combinado con otros diuréticos para la insuficiencia cardíaca moderada o grave. Además de prevenir la acumulación de líquido, el uso de metolazona puede permitir al paciente relajar la cantidad de restricción de sodio que se requiere. Aunque la mayoría de los diuréticos tiazídicos pierden su eficacia en la insuficiencia renal , la metolazona permanece activa incluso cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) está por debajo de 30-40 ml/min ( enfermedad renal crónica moderada ). [ cita requerida ] Esto le da una ventaja considerable sobre otros diuréticos tiazídicos, ya que la insuficiencia renal y cardíaca a menudo coexisten y contribuyen a la retención de líquidos. [2]
La metolazona también se puede utilizar en enfermedades renales, como la enfermedad renal crónica o el síndrome nefrótico . La enfermedad renal crónica causa retención excesiva de líquidos que a menudo se trata con ajustes en la dieta y diuréticos. [2] La metolazona se puede combinar con otros diuréticos (normalmente diuréticos de asa) para tratar la resistencia a los diuréticos en la insuficiencia cardíaca congestiva , la enfermedad renal crónica y el síndrome nefrótico. [3] La metolazona y un diurético de asa mejorarán sinérgicamente la diuresis con respecto al uso de cualquiera de los agentes solos. Con esta combinación, los efectos diuréticos se producirán en dos segmentos diferentes de la nefrona; es decir, el diurético de asa actuará en el asa de Henle y la metolazona actuará en el túbulo contorneado distal. La metolazona se prescribe con frecuencia además del diurético de asa. La metolazona también se puede utilizar para el edema causado por la cirrosis hepática.
El otro uso importante de la metolazona es el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta). Los diuréticos tiazídicos, aunque no suelen ser metolazona, se utilizan muy a menudo solos como tratamiento de primera línea para la hipertensión leve. También se utilizan en combinación con otros fármacos para la hipertensión difícil de tratar o más grave. "El Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta" (JNC 7) recomienda los diuréticos tiazídicos como medicación inicial para el tratamiento de la hipertensión. La hidroclorotiazida es, con diferencia, la más utilizada, ya que está mejor estudiada y es más barata (unas cuatro veces) que la metolazona, aunque, como se ha mencionado anteriormente, la metolazona se utiliza en pacientes con enfermedad renal crónica moderada. [4]
Dado que los diuréticos tiazídicos afectan el transporte de electrolitos y agua en el riñón, pueden ser responsables de anomalías del equilibrio hídrico y de los niveles de electrolitos. La eliminación excesiva de líquido puede provocar depleción de volumen e hipotensión . Pueden producirse diversas anomalías electrolíticas, como hiponatremia (bajo nivel de sodio), hipocalemia (bajo nivel de potasio), hipocloremia (bajo nivel de cloruro), hipomagnesemia (bajo nivel de magnesio ), hipercalcemia (alto nivel de calcio ) e hiperuricemia (alto nivel de ácido úrico ). Estas pueden provocar mareos , dolor de cabeza o arritmias cardíacas (palpitaciones). [4] Los efectos secundarios graves, aunque poco frecuentes, incluyen anemia aplásica , pancreatitis , agranulocitosis y angioedema . La metolazona, al igual que otros diuréticos tiazídicos, puede desenmascarar la diabetes mellitus latente o exacerbar la gota , especialmente al interactuar con medicamentos utilizados para tratar la gota. Además, los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, son sulfonamidas ; Las personas con hipersensibilidad a las sulfonamidas ("alergia a las sulfamidas") también pueden ser alérgicas a la metolazona. [4]
El objetivo principal de todos los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, es el túbulo contorneado distal , parte de la nefrona en el riñón , donde inhiben el simtransportador sodio-cloruro .
En el riñón, la sangre se filtra hacia el lumen , o espacio abierto, del túbulo de la nefrona. Lo que quede en el túbulo viajará a la vejiga en forma de orina y finalmente será excretado. Las células que recubren el túbulo modifican el líquido en su interior, absorbiendo algunos materiales y excretando otros. Un lado de la célula (el lado apical ) mira hacia el lumen; el lado opuesto (el lado basolateral ) mira hacia el espacio intersticial cerca de los vasos sanguíneos. Los otros lados están firmemente unidos a las células vecinas.
Al igual que en otras regiones, las células tubulares del túbulo contorneado distal poseen el antiportador de sodio y potasio ( Na + /K + -ATPasa ) alimentado por ATP , que utiliza la energía del ATP para transferir tres iones de sodio desde la superficie basolateral (hacia los vasos sanguíneos ) mientras transfiere simultáneamente dos iones de potasio hacia el interior de la célula. Las células del túbulo contorneado distal también poseen un simportador de sodio y cloruro en el lado apical, que permite pasivamente que un ion de sodio y un ion de cloruro se difundan juntos desde el lumen (donde se forma la orina) hacia el interior de la célula. A medida que la ATPasa bombea sodio fuera de la célula, su concentración intracelular disminuye y comienza a difundirse sodio adicional desde el lumen del túbulo como reemplazo. El simportador también requiere que se transporte cloruro. El agua sigue pasivamente para mantener la isotonicidad ; el exceso de cloruro y potasio se difunden pasivamente fuera de la célula a través de los canales basolaterales hacia el espacio intersticial, y el agua los acompaña. El agua y el cloruro, así como el sodio bombeado por la ATPasa, serán absorbidos por el torrente sanguíneo.
La metolazona y otros diuréticos tiazídicos inhiben la función del simportador sodio-cloruro, impidiendo que el sodio y el cloruro, y por lo tanto también el agua, abandonen el lumen para entrar en la célula tubular. Como resultado, el agua permanece en el lumen y se excreta como orina, en lugar de reabsorberse en el torrente sanguíneo. Dado que la mayor parte del sodio en el lumen ya se ha reabsorbido cuando el filtrado llega al túbulo contorneado distal, los diuréticos tiazídicos tienen efectos limitados sobre el equilibrio hídrico y sobre los niveles de electrolitos . [4] Sin embargo, pueden asociarse con niveles bajos de sodio , depleción de volumen y presión arterial baja , entre otros efectos adversos.
La metolazona sólo está disponible en preparaciones orales . Aproximadamente el 65% de la cantidad ingerida se encuentra disponible en el torrente sanguíneo. Su vida media es de aproximadamente catorce horas, similar a la de la indapamida pero considerablemente más larga que la de la hidroclorotiazida . La metolazona es aproximadamente diez veces más potente que la hidroclorotiazida. La forma principal de excreción es en la orina (alrededor del 80%); el quinto restante se divide equitativamente entre la excreción biliar y el metabolismo en formas inactivas. [4]
El uso de derivados del ácido antranílico activados facilita la preparación de las amidas en aquellos casos en que las aminas son poco reactivas o difíciles de obtener.
Por lo tanto, la reacción de (1) con fosgeno produce el reactivo anhídrido isatoico (2). La condensación de éste con orto-toluidina conduce al producto de acilación (3), que se forma con una pérdida simultánea de dióxido de carbono. Éste se convierte luego en quinazolona (4) mediante calentamiento con anhídrido acético . La reacción con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de aluminio reduce selectivamente el doble enlace para producir el agente diurético metolazona (5).
La metolazona es una quinazolina , un derivado del diurético similar quinetazona , así como una sulfonamida . Está relacionada con los análogos de 1,2,4-benzotiadizina-1,1-dióxido ( benzotiadiazina ). Dichos fármacos se denominan benzotiadiazidas o tiazidas para abreviar; sin embargo, en términos de química, la metolazona no es una benzotiadiazina sustituida y, por lo tanto, técnicamente no es una tiazida . Dado que la metolazona (así como otros fármacos como la indapamida ) actúa sobre el mismo objetivo que las tiazidas y se comporta de manera farmacológica similar, se considera, sin embargo, un "diurético similar a la tiazida". Por lo tanto, la metolazona y los fármacos similares a menudo se clasifican con los diuréticos tiazídicos a pesar de no ser tiazidas en sí mismos. [4]
La metolazona se desarrolló en la década de 1970. Su creador, el químico nacido en la India, el Dr. Bola Vithal Shetty, ha colaborado activamente con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en la revisión de solicitudes de medicamentos y en el desarrollo de nuevos medicamentos. [6] La metolazona ganó popularidad rápidamente debido a su menor toxicidad renal en comparación con otros diuréticos (especialmente las tiazidas) en pacientes con enfermedad renal crónica .