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HOMBRES1

La menina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MEN1 . [5] La menina es un supuesto supresor tumoral asociado con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (síndrome MEN-1) y tiene herencia autosómica dominante. [6] Las variaciones en el gen MEN1 pueden causar adenomas hipofisarios, hiperparatiroidismo, tumores neuroendocrinos pancreáticos, gastrinoma y cánceres adrenocorticales.

Estudios in vitro han demostrado que la menina se localiza en el núcleo, posee dos señales funcionales de localización nuclear e inhibe la activación transcripcional por JunD . Sin embargo, no se conoce la función de esta proteína. Se han detectado dos mensajes en transferencias Northern , pero no se ha caracterizado el mensaje más grande. Se han identificado dos variantes de la transcripción más corta en las que el splicing alternativo afecta la secuencia codificante. También se han identificado cinco variantes en las que el splicing alternativo tiene lugar en el 5' UTR . [5]

Historia

En 1988, investigadores del Hospital Universitario de Uppsala y del Instituto Karolinska de Estocolmo mapearon el gen MEN1 en el brazo largo del cromosoma 11. [ 7] El gen fue finalmente clonado en 1997. [8]

Genómica

El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) entre los pares de bases 64.570.985 y 64.578.765. Tiene 10 exones y codifica una proteína de 610 aminoácidos.

Hasta la fecha (2010) se han notificado más de 1300 mutaciones. Se prevé que la mayoría (>70%) de ellas conduzcan a formas truncadas y se encuentran dispersas por todo el gen. Se ha informado que cuatro de ellas (c.249_252delGTCT (deleción en los codones 83-84), c.1546_1547insC (inserción en el codón 516), c.1378C>T (Arg460Ter) y c.628_631delACAG (deleción en los codones 210-211) se producen en el 4,5%, 2,7%, 2,6% y 2,5% de las familias. [6]

Implicaciones clínicas

El fenotipo MEN1 se hereda a través de un patrón autosómico dominante y se asocia con neoplasias de la glándula pituitaria, la glándula paratiroides y el páncreas (las 3 "P"). Si bien estas neoplasias suelen ser benignas (a diferencia de los tumores que se producen en MEN2A ), son adenomas y, por lo tanto, producen fenotipos endocrinos. Las presentaciones pancreáticas del fenotipo MEN1 pueden manifestarse como síndrome de Zollinger-Ellison .

Los tumores hipofisarios MEN1 son adenomas de células anteriores, típicamente prolactinomas o secretores de hormona de crecimiento. Los tumores pancreáticos afectan a las células de los islotes y dan lugar a gastrinomas o insulinomas. En casos raros, también se observan tumores de la corteza suprarrenal.

Papel en el cáncer

La mayoría de las mutaciones de la línea germinal o somáticas en el gen MEN1 predicen el truncamiento o la ausencia de la menina codificada, lo que resulta en la incapacidad de MEN1 para actuar como un gen supresor de tumores. [9] Dichas mutaciones en MEN1 se han asociado con la unión defectuosa de la menina codificada a las proteínas implicadas en los mecanismos genéticos y epigenéticos. [10] La menina es una proteína de 621 aminoácidos asociada con los insulinomas [11] que actúa como un adaptador al mismo tiempo que interactúa con proteínas asociadas involucradas en actividades celulares vitales como la regulación transcripcional, la división celular, la proliferación celular y la estabilidad del genoma. Los insulinomas son tumores neuroendocrinos del páncreas con una incidencia del 0,4 % [ cita requerida ] que generalmente son tumores solitarios benignos, pero el 5-12 % de los casos tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. [12] Estos tumores MEN-1 familiares y esporádicos pueden surgir debido a la pérdida de heterocigosidad o de la región cromosómica 11q13 donde se encuentra MEN1, o debido a la presencia de mutaciones en el gen. [13] [14]

Las mutaciones de MEN1 comprenden principalmente deleciones o inserciones por cambio de marco de lectura, seguidas de mutaciones sin sentido, sin sentido, en el sitio de empalme y deleciones parciales o completas de genes que resultan en patología de la enfermedad . [15] Las mutaciones por cambio de marco de lectura y sin sentido resultan en una proteína menina supuestamente inactiva y truncada, mientras que las mutaciones en el sitio de empalme resultan en un ARNm empalmado incorrectamente. Las mutaciones sin sentido de MEN1 son especialmente importantes ya que resultan en un cambio en aminoácidos cruciales necesarios para unirse e interactuar con otras proteínas y moléculas. Como la menina se encuentra predominantemente en el núcleo , [16] estas mutaciones pueden afectar la estabilidad de la célula y pueden afectar aún más la actividad funcional o los niveles de expresión de la proteína. Los estudios también han demostrado que los cambios de un solo aminoácido en genes involucrados en trastornos oncogénicos pueden resultar en una degradación proteolítica que conduce a la pérdida de función y una estabilidad reducida de la proteína mutante; un mecanismo común para inactivar los productos de los genes supresores de tumores. [17] [18] Las mutaciones y deleciones del gen MEN1 también desempeñan un papel en el desarrollo de adenomas hipofisarios hereditarios y un subgrupo de adenomas hipofisarios esporádicos y se detectaron en aproximadamente el 5% de los adenomas hipofisarios esporádicos. [19] En consecuencia, las alteraciones del gen representan un mecanismo patogénico candidato de la tumorigénesis pituitaria , especialmente cuando se consideran en términos de interacciones con otras proteínas, factores de crecimiento y oncogenes que juegan un papel en la tumorigénesis.

Aunque no se conoce la función exacta de MEN1, la hipótesis de "dos impactos" de Knudson proporciona evidencia sólida de que es un gen supresor de tumores . La pérdida familiar de una copia de MEN1 se observa en asociación con el síndrome MEN-1 . La carcinogénesis supresora de tumores sigue el modelo de "dos impactos" de Knudson . [20] El primer impacto es una mutación de línea germinal heterocigótica de MEN1 desarrollada en una etapa embrionaria temprana y, en consecuencia, presente en todas las células al nacer en los casos esporádicos, o heredada de un progenitor en un caso familiar. El segundo impacto es una mutación somática de MEN1, a menudo una gran deleción que ocurre en la célula endocrina predispuesta y que proporciona a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor. [21] El síndrome MEN-1 a menudo presenta tumores de las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior, el páncreas endocrino y el duodeno endocrino. Con menor frecuencia se observan tumores neuroendocrinos de pulmón, timo y estómago o tumores no endocrinos como lipomas, angiofibromas y ependimomas. [22]

En un estudio de 12 tumores carcinoides esporádicos del pulmón, cinco casos implicaron la inactivación de ambas copias del gen MEN1. De los cinco carcinoides, tres eran atípicos y dos eran típicos. Los dos carcinoides típicos se caracterizaron por una tasa proliferativa rápida con un índice mitótico más alto y una positividad de Ki67 más fuerte que los otros carcinoides típicos en el estudio. En consecuencia, se consideró que los tumores carcinoides con inactivación del gen MEN1 en el estudio se caracterizaban por características moleculares e histopatológicas más agresivas que aquellos sin alteraciones del gen MEN1. [23]

Interacciones

Se ha demostrado que MEN1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133895 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024947 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: Neoplasia endocrina múltiple MEN1 I".
  6. ^ ab Thakker RV (junio de 2010). "Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)". Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 24 (3): 355–70. doi :10.1016/j.beem.2010.07.003. PMID  20833329.
  7. ^ Byström C, Larsson C, Blomberg C, Sandelin K, Falkmer U, Skogseid B, Oberg K, Werner S, Nordenskjöld M (marzo de 1990). "Localización del gen MEN1 en una pequeña región dentro del cromosoma 11q13 mediante mapeo de deleciones en tumores". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (5): 1968–72. Bibcode :1990PNAS...87.1968B. doi : 10.1073/pnas.87.5.1968 . PMC 53606 . PMID  1968641. 
  8. ^ Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK , Kester MB, Kim YS, Heppner C, Dong Q, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ (abril de 1997). "Clonación posicional del gen de neoplasia endocrina múltiple tipo 1". Ciencia . 276 (5311): 404–7. doi : 10.1126/ciencia.276.5311.404. PMID  9103196.
  9. ^ Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore ME, Whitten I, Skarulis MC, Simonds WF, Mateo C, Crabtree JS, Scacheri PC, Ji Y, Novotny EA, Garrett-Beal L, Ward JM, Libutti SK, Richard Alexander H, Cerrato A, Parisi MJ, Santa Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ (abril de 2004). "Patología molecular del gen MEN1". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1014 (1): 189–98. Código Bibliográfico :2004NYASA1014..189A. doi :10.1196/annals.1294.020. Número de modelo: PMID  15153434. Número de modelo: S2CID  27333205.
  10. ^ Jyotsna VP, Malik E, Birla S, Sharma A (1 de enero de 2015). "Nuevos hallazgos en el gen MEN 1 en el insulinoma esporádico poco frecuente: un estudio de casos y controles". BMC Endocrine Disorders . 15 : 44. doi : 10.1186/s12902-015-0041-2 . PMC 4549893 . PMID  26307114. 
  11. ^ Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK , Kester MB, Kim YS, Heppner C, Dong Q, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ (abril de 1997). "Clonación posicional del gen de neoplasia endocrina múltiple tipo 1". Ciencia . 276 (5311): 404–7. doi : 10.1126/ciencia.276.5311.404. PMID  9103196.
  12. ^ Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, Simonds WF, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ (1 de junio de 2001). "Neoplasia endocrina múltiple tipo 1: nuevos hallazgos clínicos y básicos". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 12 (4): 173–8. doi :10.1016/s1043-2760(00)00372-6. PMID  11295574. S2CID  32447772.
  13. ^ Thakker RV (abril de 2014). "Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) y tipo 4 (MEN4)". Endocrinología molecular y celular . 386 (1–2): 2–15. doi :10.1016/j.mce.2013.08.002. PMC 4082531 . PMID  23933118. 
  14. ^ Friedman E, Sakaguchi K, Bale AE, Falchetti A, Streeten E, Zimering MB, Weinstein LS, McBride WO, Nakamura Y, Brandi ML (julio de 1989). "Clonalidad de tumores de paratiroides en neoplasia endocrina múltiple familiar tipo 1". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 321 (4): 213–8. doi :10.1056/nejm198907273210402. PMID  2568586.
  15. ^ Lemos MC, Thakker RV (enero de 2008). "Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1): análisis de 1336 mutaciones notificadas en la primera década posterior a la identificación del gen". Human Mutation . 29 (1): 22–32. doi :10.1002/humu.20605. PMID  17879353. S2CID  394253.
  16. ^ Guru SC, Manickam P, Crabtree JS, Olufemi SE, Agarwal SK, Debelenko LV (junio de 1998). "Identificación y caracterización del gen de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)". Revista de Medicina Interna . 243 (6): 433–9. doi : 10.1046/j.1365-2796.1998.00346.x . PMID  9681840. S2CID  23149408.
  17. ^ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (enero de 1999). "La menina interactúa con el factor de transcripción JunD de AP1 y reprime la transcripción activada por JunD". Cell . 96 (1): 143–52. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80967-8 . PMID  9989505. S2CID  18116746.
  18. ^ Yaguchi H, Ohkura N, Tsukada T, Yamaguchi K (2002). "La menina, el producto del gen de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, exhibe actividad hidrolizante de GTP en presencia del supresor de metástasis tumoral nm23". The Journal of Biological Chemistry . 277 (41): 38197–204. doi : 10.1074/jbc.M204132200 . PMID  12145286.
  19. ^ Zhuang Z, Ezzat SZ, Vortmeyer AO, Weil R, Oldfield EH, Park WS, Pack S, Huang S, Agarwal SK, Guru SC, Manickam P, Debelenko LV, Kester MB, Olufemi SE, Heppner C, Crabtree JS, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Emmert-Buck MR, Liotta LA, Asa SL, Lubensky IA (diciembre de 1997). "Mutaciones del gen supresor de tumores MEN1 en tumores hipofisarios". Cancer Research . 57 (24): 5446–51. PMID  9407947.
  20. ^ Knudson AG (diciembre de 1993). "Antioncogenes y cáncer humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (23): 10914–21. Bibcode :1993PNAS...9010914K. doi : 10.1073/pnas.90.23.10914 . PMC 47892 . PMID  7902574. 
  21. ^ Marx SJ, Agarwal SK, Kester MB, Heppner C, Kim YS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Lubensky IA, Zhuang Z, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Skarulis MC, Doppman JL, Alexander RH, Liotta LA, Collins FS, Chandrasekharappa SC, Spiegel AM, Burns AL (junio de 1998). "Mutación de línea germinal y somática del gen de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)". Revista de Medicina Interna . 243 (6): 447–53. doi : 10.1046/j.1365-2796.1998.00348.x . PMID  9681842. S2CID  20132064.
  22. ^ Metz DC, Jensen RT, Bale AE, Skarulis MC, Eastman RC, Nieman L, Norton JA, Friedman E, Larsson C, Amorosi A, Brandi ML, Marx SJ (1994). "Neoplasia endocrina múltiple tipo I. Características clínicas y tratamiento". En Bilezikian JP, Levine MA, Marcus, R (eds.). The Parathyroids . Nueva York: Raven Press Publishing Co. págs. 591–646.
  23. ^ Debelenko LV, Brambilla E, Agarwal SK, Swalwell JI, Kester MB, Lubensky IA, Zhuang Z, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Chandrasekharappa SC, Crabtree JS, Kim YS, Heppner C, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ, Liotta LA, Collins FS, Travis WD, Emmert-Buck MR (diciembre de 1997). "Identificación de mutaciones del gen MEN1 en tumores carcinoides esporádicos del pulmón". Genética molecular humana . 6 (13): 2285–90. doi : 10.1093/hmg/6.13.2285 . PMID  9361035.
  24. ^ Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (julio de 2003). "La menina se asocia con FANCD2, una proteína involucrada en la reparación del daño del ADN". Cancer Research . 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.
  25. ^ ab Heppner C, Bilimoria KY, Agarwal SK, Kester M, Whitty LJ, Guru SC, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (agosto de 2001). "La proteína supresora de tumores menin interactúa con las proteínas NF-kappaB e inhibe la transactivación mediada por NF-kappaB". Oncogene . 20 (36): 4917–25. doi :10.1038/sj.onc.1204529. PMID  11526476. S2CID  44195141.
  26. ^ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (enero de 1999). "La menina interactúa con el factor de transcripción JunD de AP1 y reprime la transcripción activada por JunD". Cell . 96 (1): 143–52. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80967-8 . PMID  9989505. S2CID  18116746.
  27. ^ Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (julio de 2004). "La proto-oncoproteína MLL de la leucemia forma un complejo de metiltransferasa de histona similar a SET1 con menina para regular la expresión del gen Hox". Biología molecular y celular . 24 (13): 5639–49. doi :10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC 480881 . PMID  15199122. 
  28. ^ Sukhodolets KE, Hickman AB, Agarwal SK, Sukhodolets MV, Obungu VH, Novotny EA, Crabtree JS, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ (enero de 2003). "La subunidad de 32 kilodalton de la proteína de replicación A interactúa con la menina, el producto del gen supresor de tumores MEN1". Biología molecular y celular . 23 (2): 493–509. doi :10.1128/MCB.23.2.493-509.2003. PMC 151531 . PMID  12509449. 
  29. ^ Lopez-Egido J, Cunningham J, Berg M, Oberg K, Bongcam-Rudloff E, Gobl A (agosto de 2002). "La interacción de la menina con la proteína ácida fibrilar glial y la vimentina sugiere un papel para la red de filamentos intermedios en la regulación de la actividad de la menina". Experimental Cell Research . 278 (2): 175–83. doi :10.1006/excr.2002.5575. PMID  12169273.

Lectura adicional

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