La hipótesis de Knudson , también conocida como la hipótesis de los dos impactos , es la hipótesis de que la mayoría de los genes supresores de tumores requieren que ambos alelos se inactiven, ya sea a través de mutaciones o mediante silenciamiento epigenético , para causar un cambio fenotípico . [1] Fue formulada por primera vez por Alfred G. Knudson en 1971 [2] y condujo indirectamente a la identificación de los genes supresores de tumores . Knudson ganó el Premio de Investigación Médica Clínica Albert Lasker de 1998 por este trabajo.
Knudson realizó un análisis estadístico de casos de retinoblastoma , un tumor de la retina que se presenta tanto como enfermedad hereditaria como esporádicamente. Observó que el retinoblastoma hereditario se presenta a una edad más temprana que la enfermedad esporádica. Además, los niños con retinoblastoma hereditario a menudo desarrollaban el tumor en ambos ojos, lo que sugiere una predisposición subyacente.
Knudson sugirió que eran necesarias dos "aciertos" en el ADN para provocar el cáncer. En los niños con retinoblastoma hereditario, la primera mutación en lo que más tarde se identificó como el gen RB1 era hereditaria, mientras que la segunda era adquirida. En el caso del retinoblastoma no hereditario, en cambio, tuvieron que producirse dos mutaciones, o "aciertos", para que se pudiera desarrollar un tumor, lo que explica la aparición más tardía.
Más tarde se descubrió que la carcinogénesis (el desarrollo del cáncer) dependía tanto de la mutación de protooncogenes (genes que estimulan la proliferación celular ) como de la inactivación de los genes supresores de tumores , que son genes que mantienen la proliferación bajo control. Sin embargo, la hipótesis de Knudson se refiere específicamente a la heterocigosidad de los genes supresores de tumores. Se requiere una inactivación de ambos alelos, ya que un solo gen supresor de tumores funcional suele ser suficiente. Se ha descubierto que algunos genes supresores de tumores son "dependientes de la dosis", de modo que la inhibición de una copia del gen (ya sea mediante modificación genética o epigenética) puede fomentar un fenotipo maligno, que se denomina haploinsuficiencia . [3]
La cancerización de campo puede ser una forma extendida de la hipótesis de Knudson. Se trata del fenómeno de varios tumores primarios que se desarrollan en una zona particular del cuerpo, lo que sugiere que un "impacto" anterior predispuso toda la zona al cáncer. [ cita requerida ]
Anunciada en 2011, la cromotripsis también implica múltiples mutaciones, pero afirma que pueden aparecer todas a la vez. Esta idea, que afecta solo al 2-3% de los casos de cáncer, aunque hasta al 25% de los cánceres de huesos, implica la fragmentación catastrófica de un cromosoma en decenas o cientos de piezas y luego su recomposición incorrecta. Se presume que esta fragmentación tiene lugar cuando los cromosomas se compactan durante la división celular normal , pero se desconoce el desencadenante de la fragmentación. Según este modelo, el cáncer surge como resultado de un evento único y aislado, en lugar de la acumulación lenta de múltiples mutaciones. [4]
Actualmente no se conoce la función exacta de algunos genes supresores de tumores (por ejemplo, MEN1 , WT1 ), [5] pero basándose en la hipótesis de "dos impactos" de Knudson, se presume firmemente que son genes supresores.
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