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Mediador (coactivador)

Diagrama de mediador con módulo quinasa dependiente de ciclina

El mediador es un complejo multiproteico que funciona como un coactivador transcripcional en todos los eucariotas . Fue descubierto en 1990 en el laboratorio de Roger D. Kornberg , ganador del Premio Nobel de Química en 2006. [1] [2] Los complejos mediadores [a] interactúan con los factores de transcripción y la ARN polimerasa II . La función principal de los complejos mediadores es transmitir señales desde los factores de transcripción a la polimerasa. [3]

Los complejos mediadores son variables a nivel evolutivo, compositivo y conformacional. [3] La primera imagen muestra solo una "instantánea" de lo que podría estar compuesto un complejo mediador en particular, [b] pero ciertamente no representa con precisión la conformación del complejo in vivo . Durante la evolución, el mediador se ha vuelto más complejo. Se cree que la levadura Saccharomyces cerevisiae (un eucariota simple ) tiene hasta 21 subunidades en el mediador central (excluyendo el módulo CDK), mientras que los mamíferos tienen hasta 26.

Las subunidades individuales pueden estar ausentes o reemplazadas por otras subunidades en diferentes condiciones. Además, existen muchas regiones intrínsecamente desordenadas en las proteínas mediadoras, lo que puede contribuir a la flexibilidad conformacional observada tanto con otras proteínas o complejos proteicos unidos como sin ellos. En la segunda figura se muestra un modelo más realista de un complejo mediador sin el módulo CDK. [4]

El complejo mediador es necesario para la transcripción exitosa por la ARN polimerasa II. Se ha demostrado que el mediador hace contactos con la polimerasa en el complejo de preiniciación de la transcripción . [3] Un modelo reciente que muestra la asociación de la polimerasa con el mediador en ausencia de ADN se muestra en la figura de la izquierda. [4] Además de la ARN polimerasa II, el mediador también debe asociarse con factores de transcripción y ADN. Un modelo de tales interacciones se muestra en la figura de la derecha. [5] Tenga en cuenta que las diferentes morfologías del mediador no significan necesariamente que uno de los modelos sea correcto; más bien, esas diferencias pueden reflejar la flexibilidad del mediador a medida que interactúa con otras moléculas. [c] Por ejemplo, después de unir el potenciador y el promotor central, el complejo mediador sufre un cambio de composición en el que el módulo de quinasa se disocia del complejo para permitir la asociación con la ARN polimerasa II y la activación transcripcional. [6]

El complejo mediador se encuentra dentro del núcleo celular . Es necesario para la transcripción exitosa de casi todos los promotores de genes de clase II en levaduras. [7] Funciona de la misma manera en los mamíferos. El mediador funciona como un coactivador y se une al dominio C-terminal de la holoenzima ARN polimerasa II , actuando como un puente entre esta enzima y los factores de transcripción . [8]

Estructura

Arquitectura compleja del mediador con foco en el "spline" desordenado de Med 14 [9]

El complejo mediador de la levadura es aproximadamente tan masivo como una pequeña subunidad de un ribosoma eucariota . El mediador de la levadura está compuesto por 25 subunidades, mientras que los complejos mediadores de los mamíferos son ligeramente más grandes. [3] El mediador se puede dividir en 4 partes principales: la cabeza, el medio, la cola y el módulo de la quinasa CDK8 asociado transitoriamente. [10]

Las subunidades mediadoras tienen muchas regiones intrínsecamente desordenadas llamadas "splines", que pueden ser importantes para permitir los cambios estructurales del mediador que cambian la función del complejo. [3] [d] La figura muestra cómo los splines de la subunidad Med 14 conectan una gran parte del complejo entre sí, permitiendo al mismo tiempo flexibilidad. [4] [e]

Se han encontrado o producido complejos mediadores que carecen de una subunidad. Estos mediadores más pequeños pueden funcionar normalmente en algunas actividades, pero carecen de otras capacidades. [3] Esto indica una función algo independiente de algunas de las subunidades, a pesar de ser parte del complejo más grande.

Otro ejemplo de variabilidad estructural se observa en los vertebrados, en los que tres parálogos de subunidades del módulo de la quinasa dependiente de ciclina han evolucionado mediante tres eventos independientes de duplicación genética seguidos de divergencia de secuencia. [3]

Modelo estructural del mediador [9]

Hay un informe de que el mediador forma asociaciones estables con un tipo particular de ARN no codificante , ncRNA-a. [11] [f] También se ha demostrado que estas asociaciones estables regulan la expresión genética in vivo y se previenen mediante mutaciones en MED12 que producen el síndrome FG, una enfermedad humana . [11] Por lo tanto, la estructura de un complejo mediador puede ser aumentada por ARN así como por factores de transcripción proteicos. [3]

Función

Modelo estructural de la cola y la mitad del mediador unido a la ARN polimerasa II [9]

El mediador se descubrió originalmente porque era importante para la función de la ARN polimerasa II, pero tiene muchas más funciones que solo interacciones en el sitio de inicio de la transcripción. [3]

Complejo de iniciación del núcleo del mediador de la ARN polimerasa II

El mediador es un componente crucial para la iniciación de la transcripción. El mediador interactúa con el complejo de preiniciación, compuesto por la ARN polimerasa II y los factores de transcripción generales TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF y TFIIH para estabilizar e iniciar la transcripción. [12] Los estudios de contactos entre el mediador y la ARN polimerasa II en levaduras en ciernes han enfatizado la importancia de los contactos entre el mediador y el TFIIB en la formación del complejo. Se han demostrado interacciones del mediador con el TFIID en el complejo de iniciación. [10]

Se dilucidó la estructura de un mediador central (cMed) asociado con un complejo de preiniciación central. [12]

Síntesis de ARN

El complejo de preiniciación, que contiene un mediador, factores de transcripción, un nucleosoma [13] [14] [g] y la ARN polimerasa II, es importante para posicionar a la polimerasa para el inicio de la transcripción. Antes de que pueda ocurrir la síntesis de ARN, la polimerasa debe disociarse del mediador. Esto parece lograrse mediante la fosforilación de parte de la polimerasa por una quinasa. Es importante destacar que el mediador y los factores de transcripción no se disocian del ADN en el momento en que la polimerasa comienza la transcripción. En cambio, el complejo permanece en el promotor para reclutar otra ARN polimerasa para comenzar otra ronda de transcripción. [3] [h]

Hay algunas evidencias que sugieren que el mediador en una levadura está involucrado en la regulación de las transcripciones de ARNt de la ARN polimerasa III (Pol III) [15] En apoyo de esa evidencia, un informe independiente mostró una asociación específica del mediador con Pol III en Saccharomyces cerevisiae . [16] Esos autores también informaron asociaciones específicas con la ARN polimerasa I y proteínas involucradas en la elongación de la transcripción y el procesamiento del ARN, lo que respalda otra evidencia de la participación del mediador en la elongación y el procesamiento. [16]

Organización de la cromatina

El mediador está involucrado en la "formación de bucles" de la cromatina , que acerca las regiones distantes de un cromosoma a una proximidad física más cercana. [3] El ncRNA-a mencionado anteriormente [11] está involucrado en dicha formación de bucles. [i] Los ARN potenciadores (eRNA) pueden funcionar de manera similar. [3]

Además de la formación de bucles de eucromatina , el mediador parece estar involucrado en la formación o mantenimiento de la heterocromatina en los centrómeros y los telómeros . [3]

Transducción de señales

La señalización de TGFβ en la membrana celular da lugar a dos vías intracelulares diferentes . Una de ellas depende de MED15, [j] mientras que la otra es independiente de MED15. [17] Tanto en células humanas como en Caenorhabditis elegans, MED15 está implicada en la homeostasis lipídica a través de la vía que implica a las SREBP [18] En la planta modelo Arabidopsis thaliana, el ortólogo de MED15 es necesario para la señalización de la hormona vegetal ácido salicílico, [19] mientras que MED25 es necesario para la activación transcripcional de las respuestas de señalización de hipoxia (ambiental) , jasmonato y sombra. [20] [21] [22] [23] Dos componentes del módulo CDK (MED12 y MED13) están involucrados en la vía de señalización de Wnt [3] MED23 está involucrado en la vía RAS / MAPK/ERK [3] Esta revisión abreviada muestra la versatilidad de las subunidades mediadoras individuales y conduce a la idea de que el mediador es un punto final de las vías de señalización. [3]

Enfermedad humana

Se ha analizado la participación de los mediadores en varias enfermedades humanas. [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] Dado que la inhibición de una interacción de una vía de señalización causante de una enfermedad con una subunidad de un mediador puede no inhibir la transcripción general necesaria para el funcionamiento normal, las subunidades de los mediadores son candidatas atractivas para los fármacos terapéuticos. [3]

Interacciones

Interactoma mediador en Saccharomyces cerevisiae [16]

Un método que emplea una lisis celular muy suave en levadura seguida de co- inmunoprecipitación con un anticuerpo contra una subunidad mediadora (Med 17) ha confirmado casi todas las interacciones previamente informadas o predichas y ha revelado muchas interacciones específicas previamente insospechadas de varias proteínas con el mediador. [16]

MEDIO 1

La red de interacción de la proteína MED1 de BioPlex 2.0

Una discusión de todas las subunidades mediadoras está más allá del alcance de este artículo, pero los detalles de una de las subunidades son ilustrativos de los tipos de información que se pueden recopilar para otras subunidades.

Regulación por micro ARN

Los micro ARN intervienen en la regulación de la expresión de muchas proteínas. Med1 es el objetivo del miR-1, que es importante en la regulación genética en los cánceres. [35] El supresor tumoral miR-137 también regula MED1. [36]

Desarrollo embrionario del ratón

Los mutantes nulos mueren a una edad gestacional temprana (día embrionario 11,5). [37] [38] Al investigar mutantes hipomórficos (que pueden sobrevivir 2 días más), se encontró que los defectos placentarios eran principalmente letales y que también había defectos en el desarrollo cardíaco y hepático, pero muchos otros órganos eran normales [38]

Células y tejidos de ratón

Una mutación mediadora provoca dientes peludos en ratones

En ratones se pueden producir mutaciones condicionales que afecten solo a células o tejidos específicos en momentos específicos, de modo que el ratón pueda desarrollarse hasta la edad adulta y se pueda estudiar el fenotipo adulto . En un caso, se descubrió que MED1 participaba en el control del momento de los eventos de la meiosis en ratones machos. [39] Los mutantes condicionales en los queratinocitos muestran diferencias en la cicatrización de heridas en la piel. [40] Se descubrió que un mutante condicional en ratones cambiaba el epitelio dental en epitelio epidérmico , lo que hacía que creciera pelo asociado a los incisivos. [41]

Composición de subunidades

El complejo Mediador está compuesto por al menos 31 subunidades en todos los eucariotas estudiados: MED1 , MED4 , MED6 , MED7 , MED8 , MED9 , MED10 , MED11 , MED12 , MED13 , MED13L, MED14 , MED15 , MED16 , MED17 , MED18 , MED19 , MED20 , MED21 , MED22, MED23 , MED24 , MED25 , MED26 , MED27 , MED28, MED29 , MED30 , MED31 , CCNC y CDK8 . Hay tres componentes específicos de los hongos, denominados Med2, Med3 y Med5. [ 42]

Las subunidades forman al menos tres submódulos estructuralmente distintos. Los módulos de la cabeza y del medio interactúan directamente con la ARN polimerasa II, mientras que el módulo de la cola alargada interactúa con proteínas reguladoras específicas del gen . El mediador que contiene el módulo CDK8 es menos activo que el mediador que carece de este módulo en el apoyo a la activación transcripcional .

En otras especies

A continuación se muestra una comparación entre especies de subunidades del complejo mediador. [42] [43]

Notas

  1. ^ En la literatura científica también se hace referencia al mediador como el complejo coactivador de la proteína que interactúa con el receptor de vitamina D ( DRIP ) y las proteínas asociadas al receptor de la hormona tiroidea ( TRAP ).
  2. ^ Sin embargo, cabe señalar que más recientemente se ha descubierto que el módulo CDK y MED26 no pueden estar presentes simultáneamente en un complejo. [3]
  3. ^ La curva pronunciada del ADN asociada con la burbuja de transcripción se muestra en el resumen gráfico y la primera figura de este artículo de investigación.
  4. ^ Algunos de esos cambios están diagramados en la figura 1 del artículo de revisión, que puede verse en un tamaño ligeramente mayor haciendo clic en ella en ese sitio.
  5. ^ Tenga en cuenta que Med 17 (que se muestra en azul) también tiene ese tipo de spline
  6. ^ Estos ARN activadores no codificantes aún no se han mencionado en el artículo sobre ncRNA hasta el 16 de febrero de 2017.
  7. ^ Este es el nucleosoma +1, que "cubre" el sitio de inicio de la transcripción durante la fase de preiniciación.
  8. ^ Esto se representa en forma de diagrama en la figura 2 del artículo de revisión, que se puede ver en un tamaño ligeramente más grande haciendo clic en ese sitio.
  9. ^ Esto se muestra en la figura 3 del artículo de revisión, que se puede ver en un formato ligeramente más grande haciendo clic en ella en ese sitio. Esa figura también muestra la Pol II desprendida del mediador, etc. , que permanece en el ADN.
  10. ^ También conocido como ARC105 en Xenopus laevis , la especie modelo en la que se realizó el trabajo.
  11. ^ abc Específico de hongos
  12. ^ Nombre de la proteína en Sch. pombe

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