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Sitio cromosómico frágil

Silenciamiento del gen FMR1 en el síndrome del cromosoma X frágil
Silenciamiento del gen FMR1 en el síndrome del cromosoma X frágil . FMR1 se co-localiza con un sitio frágil raro, visible aquí como un espacio en los brazos largos del cromosoma X.

Un sitio frágil cromosómico es un punto hereditario específico en un cromosoma que tiende a formar un hueco o constricción y puede tender a romperse [1] cuando la célula está expuesta a un estrés de replicación parcial. [2] Según su frecuencia, los sitios frágiles se clasifican como "comunes" o "raros". [3] Hasta la fecha, se han identificado más de 120 sitios frágiles en el genoma humano . [3] [4]

Los sitios frágiles comunes se consideran parte de la estructura cromosómica normal y están presentes en todos (o casi todos) los individuos de una población. En condiciones normales, la mayoría de los sitios frágiles comunes no son propensos a romperse espontáneamente. Los sitios frágiles comunes son de interés en los estudios sobre el cáncer porque se ven afectados con frecuencia en el cáncer y se pueden encontrar en individuos sanos. Los sitios FRA3B (que alberga el gen FHIT ) y FRA16D (que alberga el gen WWOX ) son dos ejemplos bien conocidos y han sido un foco importante de investigación.

Los sitios frágiles raros se encuentran en menos del 5% de la población y a menudo están compuestos por repeticiones de dos o tres nucleótidos. Suelen ser susceptibles a la rotura espontánea durante la replicación, afectando con frecuencia a los genes vecinos. Clínicamente, el sitio frágil raro más importante es FRAXA en el gen FMR1 , que está asociado con el síndrome del cromosoma X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria.

Para una base de datos de sitios frágiles en los cromosomas humanos, consulte [5]

Sitios frágiles raros

Clasificación

Los sitios frágiles raros (RFS) se clasifican en dos subgrupos según los compuestos que provocan la rotura: grupos sensibles al folato (para ver ejemplos, consulte [6] ) y grupos no sensibles al folato, que son inducidos por bromodesoxiuridina (BrdU) o distamicina A , [7] un antibiótico que se une preferentemente a pares AT del ADN. [8] El grupo sensible al folato se caracteriza por una expansión de repeticiones CGG, [9] mientras que el grupo no sensible al folato contiene muchas repeticiones minisatélite ricas en AT . [10]

Mecanismos de inestabilidad

Las repeticiones ricas en CGG y AT características de los RFS pueden formar horquillas [11] y otras estructuras de ADN no B que bloquean las horquillas de replicación y pueden provocar una rotura. [12] [13] [14] Se ha demostrado que la ADN polimerasa se detiene en las secuencias de repetición de tripletes CTG y CGG, lo que puede provocar una expansión continua a través del deslizamiento. [15]

Sitios frágiles comunes

Clasificación

A diferencia de los RFS, los sitios frágiles comunes (CFS) no son el resultado de mutaciones de expansión de repeticiones de nucleótidos . Son parte del genoma humano normal y suelen ser estables cuando no están bajo estrés replicativo. [16] La mayoría de las roturas en los CFS son inducidas por dosis bajas del antibiótico afidicolina (APH). [17] El cotratamiento con bajas concentraciones del inhibidor de la topoisomerasa I , camptotecina (CPT), reduce la rotura inducida por APH. [18] Las regiones CFS están altamente conservadas en ratones [19] [20] y otras especies, incluidos primates, gatos, perros, cerdos, caballos, vacas, ratas topo indias y levaduras (para una revisión, consulte [4] ). Si bien los CFS podrían ser el resultado de una estructura cromosómica de orden superior, la conservación en todas las especies también podría indicar que pueden tener algún propósito biológico conservado. [21]

Mecanismos de inestabilidad

Se propone que la inestabilidad de los CFS se debe a una replicación tardía: es probable que los CFS inicien una replicación adecuada pero tarden en completarla, lo que introduce roturas en regiones no replicadas del ADN. [4] La replicación tardía puede ser el resultado de la formación de estructuras de ADN no B como horquillas y toroides que detienen la horquilla de replicación en regiones ricas en AT, de manera análoga al mecanismo propuesto de inestabilidad rara del sitio frágil. [22] La ataxia-telengiectasia y la quinasa del punto de control relacionada con Rad3 (ATR) son necesarias para mantener la estabilidad de los CFS tanto en condiciones de replicación normales como estresadas. [23] La rotura se reduce después del tratamiento con CPT (camptotecina) (sin APH), lo que significa que la CPT también tiene un papel necesario en la estabilización de los CFS. [18]

Relevancia clínica

Los sitios frágiles están asociados con numerosos trastornos y enfermedades, tanto hereditarios como no. El sitio FRAXA es quizás más famoso por su papel en el síndrome del cromosoma X frágil , pero los sitios frágiles están implicados clínicamente en muchas otras enfermedades importantes, como el cáncer .

FRA3B y FRA16D se encuentran dentro de los grandes genes supresores de tumores, FHIT [ 24] y WWOX [25] respectivamente. La alta frecuencia de deleciones en puntos de ruptura dentro de estos sitios frágiles se ha asociado con muchos cánceres, incluidos los cánceres de mama, pulmón y estómago (para una revisión, consulte [4] )

Los genes de microARN , que participan preferentemente en alteraciones cromosómicas, se localizan con frecuencia en sitios frágiles. [26] Las alteraciones cromosómicas pueden conducir a la desregulación del microARN, lo que podría tener importancia diagnóstica y pronóstica en el caso de los cánceres. [27]

Además, el virus de la hepatitis B (VHB) [28] y el virus VPH-16, la cepa del virus del papiloma humano con mayor probabilidad de producir cáncer, parecen integrarse preferentemente en sitios frágiles o alrededor de ellos, y se ha propuesto que esto es crucial para el desarrollo de tumores . [29] [30]

Los sitios frágiles también se han implicado en una variedad de síndromes (para una revisión, consulte [31] ). Por ejemplo, la rotura en o cerca del locus FRA11b se ha implicado en el síndrome de Jacobsen , que se caracteriza por la pérdida de parte del brazo largo del cromosoma 11 acompañado de retraso mental leve. [32] El sitio FRAXE está asociado con el desarrollo de una forma de retraso mental sin ninguna característica fenotípica distintiva. [31]  El síndrome de Seckel , una enfermedad genética caracterizada por niveles bajos de ATR, da como resultado una mayor inestabilidad de los cromosomas en sitios frágiles. [33]

Sitios frágiles y genes afectados

Referencias

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