Los receptores P2Y son una familia de receptores purinérgicos acoplados a proteína G , estimulados por nucleótidos como trifosfato de adenosina , difosfato de adenosina , trifosfato de uridina , difosfato de uridina y UDP-glucosa . Hasta la fecha, se han clonado 8 receptores P2Y en humanos: P2Y 1 , P2Y 2 , P2Y 4 , P2Y 6 , P2Y 11 , P2Y 12 , P2Y 13 y P2Y 14 . [1]
Los receptores P2Y están presentes en casi todos los tejidos humanos donde ejercen diversas funciones biológicas basadas en su acoplamiento a la proteína G. Los receptores P2Y median respuestas que incluyen vasodilatación, [2] coagulación sanguínea, [3] y respuesta inmune. [4] Debido a su ubicuidad y variedad de funciones, son un objetivo biológico común en el desarrollo farmacológico. [3]
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Los receptores P2Y son proteínas de membrana que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de clase A. [5] [6] Las proteínas del receptor P2Y muestran dominios estructurales a gran escala típicos de los GPCR, que constan de siete hélices transmembrana hidrofóbicas conectadas por tres bucles extracelulares cortos y tres bucles intracelulares de tamaño variable; un extremo N extracelular ; y un extremo C intracelular . [7] Las regiones extracelulares interactúan con los ligandos del receptor, mientras que las regiones intracelulares activan la proteína G, controlan la internalización del receptor y median en la dimerización. [6] Al igual que otros GPCR, los receptores P2Y pueden formar tanto homodímeros como heterodímeros . Estas formas diméricas pueden variar significativamente en sus propiedades bioquímicas y farmacológicas con respecto al receptor monomérico.
Además de los dominios estructurales típicos de todos los GPCR, algunos elementos estructurales son comunes entre los subtipos de receptores P2Y. Todos los receptores P2Y contienen cuatro residuos de cisteína extracelulares que pueden formar dos puentes disulfuro , uno entre el dominio N-terminal y el bucle extracelular proximal y otro entre los dos bucles extracelulares restantes. [6] Se ha demostrado que estos enlaces disulfuro están involucrados en la unión de ligandos y la transducción de señales. [8] Además, varios residuos polares que se encuentran dentro de las hélices transmembrana están altamente conservados tanto en especies como en subtipos de receptores. El análisis mutacional ha sugerido que estos residuos son parte integral del mecanismo de unión al ligando de los receptores P2Y. Fuera de estas regiones conservadas, la familia de receptores P2Y exhibe una diversidad inusualmente alta en la estructura primaria , con P2Y 1 compartiendo sólo el 19% de su estructura primaria con P2Y 12 . [6] A pesar de esto, los subtipos P2Y individuales están altamente conservados en todas las especies, y los receptores P2Y humanos y de ratón comparten el 95% de los aminoácidos.
Los mecanismos de unión al ligando de los receptores P2Y no están actualmente bien establecidos. [8] El complejo de unión de los receptores P2Y con ATP es de gran interés, ya que ningún receptor P2Y contiene secuencias de aminoácidos similares a cualquiera de los muchos sitios de unión de ATP establecidos. [7] La cristalografía de rayos X reciente del receptor P2Y 12 humano ha mostrado varias irregularidades estructurales en regiones que típicamente están altamente conservadas en los GPCR. [8]
En contraste con la estructura y el comportamiento inusuales de los dominios de unión al ligando extracelular, los dominios intracelulares P2Y parecen ser estructural y mecánicamente similares a otros GPCR. [6]
Los receptores P2Y responden positiva o negativamente a la presencia de nucleótidos en solución extracelular. [9] Los nucleótidos se pueden dividir en dos categorías: purinas y pirimidinas . Las especies individuales de receptores P2Y pueden responder sólo a purinas, sólo a pirimidinas o a ambas; Los perfiles de activación de los ocho receptores P2Y conocidos se enumeran a continuación. [9]
La actividad de los receptores P2Y está ligada a una cascada de señales que se originan en la regulación del flujo de iones Ca 2+ y K + mediante las interacciones del receptor con las proteínas G, modulando el acceso a los canales de Ca 2+ y K + , aunque el comportamiento exacto depende sobre especies receptoras individuales. [10] Los canales de Ca 2+ independientes del voltaje permiten el flujo libre de iones Ca 2+ desde la célula activados por los receptores P2Y. [10] La oscilación de la concentración de Ca 2+ se ve directamente afectada por la actividad de transducción de señales de P2Y 1 ; específicamente, a través de la fosforilación de la proteína quinasa C de Thr339 en el extremo carboxi del receptor P2Y 1 . [10]
Los cambios en la concentración de Ca 2+ tienen muchas ramificaciones importantes para la célula, incluida la regulación del metabolismo celular (por ejemplo, inicio/regulación de la autofagia ), la producción de ATP (a través de la entrada de Ca 2+ en la membrana mitocondrial externa mitocondrial y la estimulación de las deshidrogenasas mitocondriales que conducen a la producción de ATP), y la posibilidad de desencadenar la apoptosis . [11] [12] Tanto la autofagia como la apoptosis son respuestas al estrés celular que desempeñan funciones importantes en los ciclos de vida generales de las células , aunque la autofagia busca preservar la viabilidad de la célula reciclando partes unitarias de los orgánulos, mientras que la apoptosis actúa en interés de la célula. todo el organismo a expensas de la célula que sufre apoptosis. [12]
Muchos medicamentos comúnmente recetados se dirigen a los receptores P2Y y se están realizando investigaciones activas para desarrollar nuevos medicamentos dirigidos a estos receptores. [3] El fármaco más comúnmente recetado dirigido a los receptores P2Y es el clopidogrel , un medicamento antiplaquetario que actúa sobre el receptor P2Y 12 de una manera compartida con otras tienopiridinas . [14] Otras aplicaciones farmacéuticas incluyen el denufosol , que se dirige al P2Y 2 y está siendo investigado para el tratamiento de la fibrosis quística , y el diquafosol , un agonista del P2Y 2 utilizado en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [15] [16] [17]
Se ha demostrado que los receptores P2Y 6 desempeñan un papel en la vasodilatación cerebral . Se han investigado análogos de UDP que se unen a este receptor como posibles tratamientos para las migrañas . [18] [17]
P2Y 11 es un regulador de la respuesta inmune, y un polimorfismo común que presentan casi el 20% de los caucásicos del norte de Europa aumenta el riesgo de infarto de miocardio, lo que convierte a P2Y 11 en un fármaco candidato interesante para el tratamiento del infarto de miocardio . [4] [16] [17]
Además de los usos establecidos, se han realizado investigaciones farmacéuticas sobre el papel de los receptores P2Y en la osteoporosis , [2] la diabetes , [19] y la cardioprotección. [20] [17]
Los efectos biológicos de la activación del receptor P2Y dependen de cómo se acoplan a las vías de señalización posteriores, ya sea a través de las proteínas G i , G q/11 o G s G. Los receptores P2Y humanos tienen el siguiente acoplamiento de proteína G: [21]
Las lagunas en la numeración de los receptores P2Y se deben a que se pensaba que varios receptores (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) eran receptores P2Y cuando fueron clonados, cuando en realidad no lo son.