Los receptores purinérgicos , también conocidos como purinoceptores , son una familia de moléculas de membrana plasmática que se encuentran en casi todos los tejidos de los mamíferos. [1] Dentro del campo de la señalización purinérgica , estos receptores han sido implicados en el aprendizaje y la memoria, el comportamiento locomotor y alimentario, y el sueño. [2] Más específicamente, están involucrados en varias funciones celulares, incluyendo la proliferación y migración de células madre neurales , la reactividad vascular, la apoptosis y la secreción de citocinas . [2] [3] Estas funciones no han sido bien caracterizadas y el efecto del microambiente extracelular en su función también es poco conocido.
Geoff Burnstock separó originalmente los purinoceptores en receptores de adenosina P1 y receptores de nucleótidos P2 (ATP, ADP). [4] Los receptores P2 se subdividieron más tarde en receptores P2X, P2Y, P2T y P2Z. [5] Las subclases X e Y mediaban la vasoconstricción y la vasodilatación, respectivamente, en el músculo liso de algunas arterias. Se habían observado en vasos sanguíneos, músculo liso, corazón, hepatocitos y células acinares parótidas. La subclase T solo se observó en trombocitos, plaquetas y megacariocitos. La subclase Z requirió ~100 μM-ATP para la activación, donde las clases anteriores requerían <1 μM. Se habían observado en mastocitos y linfocitos.
A principios de los años 1990, se clonaron y caracterizaron los purinoceptores y se redefinieron las subclases P2. [4] Ahora, los receptores P2 se clasifican según su estructura: los P2X son ionotrópicos y los P2Y son metabotrópicos. De manera apropiada, los P2Z se reclasificaron como P2X7 [6] y los P2T se reclasificaron como P2Y1. [7]
Hay tres clases distintas conocidas de receptores purinérgicos, conocidos como receptores P1, P2X y P2Y.
Los receptores P2X son canales iónicos regulados por ligando , mientras que los receptores P1 y P2Y son receptores acoplados a proteína G. Estos canales iónicos regulados por ligando son canales catiónicos no selectivos responsables de mediar respuestas postsinápticas excitatorias, similares a los receptores nicotínicos y de glutamato ionotrópico . [8] Los receptores P2X son distintos del resto de los canales iónicos regulados por ligando ampliamente conocidos, ya que la codificación genética de estos canales particulares indica la presencia de solo dos dominios transmembrana dentro de los canales. [1] Estos receptores están ampliamente distribuidos en neuronas y células gliales en todo el sistema nervioso central y periférico. [1] Los receptores P2X median una gran variedad de respuestas, incluida la transmisión rápida en las sinapsis centrales, la contracción de las células del músculo liso, la agregación plaquetaria , la activación de los macrófagos y la apoptosis . [2] [9] Además, estos receptores han sido implicados en la integración de la actividad funcional entre neuronas, células gliales y vasculares en el sistema nervioso central, mediando así los efectos de la actividad neuronal durante el desarrollo, la neurodegeneración, la inflamación y el cáncer. [2] El modulador fisiológico Zn2+ mejora alostéricamente las corrientes de cationes entrantes inducidas por ATP en el receptor P2X4 al unirse a los residuos de cisteína 132 y cistina 149 en el dominio extracelular de la proteína P2X4. [10] [11]
Ambos receptores metabotrópicos se distinguen por su reactividad a activadores específicos. Los receptores P1 son activados preferentemente por la adenosina y los receptores P2Y son activados preferentemente por el ATP. Se sabe que los receptores P1 y P2Y están ampliamente distribuidos en el cerebro, el corazón, los riñones y el tejido adiposo. Las xantinas (por ejemplo, la cafeína) bloquean específicamente los receptores de adenosina y se sabe que inducen un efecto estimulante en la conducta de una persona. [12]
Los inhibidores de los receptores purinérgicos incluyen clopidogrel , prasugrel y ticlopidina , así como ticagrelor . Todos ellos son agentes antiplaquetarios que bloquean los receptores P2Y 12 .
Los datos obtenidos a partir del uso de antagonistas selectivos del receptor P2 han aportado pruebas que respaldan la capacidad del ATP para iniciar y mantener estados de dolor crónico tras la exposición a estímulos nocivos. Se cree que el ATP funciona como un neurotransmisor pronociceptivo, que actúa en receptores P2X y P2Y específicos de forma sistematizada, lo que en última instancia (como respuesta a estímulos nocivos) sirve para iniciar y mantener estados elevados de excitabilidad neuronal. Este conocimiento reciente de los efectos de los receptores purinérgicos sobre el dolor crónico ofrece la esperanza de descubrir un fármaco que se dirija específicamente a subtipos individuales de receptores P2. Aunque algunos compuestos selectivos del receptor P2 han demostrado ser útiles en ensayos preclínicos, se necesita más investigación para comprender la viabilidad potencial de los antagonistas del receptor P2 para el dolor. [13]
Investigaciones recientes han identificado un papel para los receptores P2X microgliales en el dolor neuropático y el dolor inflamatorio, especialmente los receptores P2X 4 y P2X 7. [14] [15] [16] [17] [18]
Se ha sugerido que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en el tratamiento del edema citotóxico y los infartos cerebrales. Se encontró que con el tratamiento del ligando purinérgico 2-metiltioladenosina 5' difosfato (2-MeSADP), que es un agonista y tiene una alta preferencia por la isoforma del receptor purinérgico tipo 1 (P2Y 1 R), contribuye significativamente a la reducción de las lesiones isquémicas causadas por el edema citotóxico. Otra evidencia farmacológica ha sugerido que la protección del 2MeSADP está controlada por el metabolismo mitocondrial de los astrocitos mejorado a través del aumento de la liberación de calcio dependiente del trifosfato de inositol. Existe evidencia que sugiere una relación entre los niveles de ATP y el edema citotóxico, donde los niveles bajos de ATP están asociados con una mayor prevalencia del edema citotóxico. Se cree que las mitocondrias desempeñan un papel esencial en el metabolismo de la energía de los astrocitos dentro de la penumbra de las lesiones isquémicas. Al mejorar la fuente de ATP proporcionada por las mitocondrias, podría haber un efecto "protector" similar para las lesiones cerebrales en general. [19]
Los receptores purinérgicos se han implicado en las complicaciones vasculares asociadas con la diabetes debido al efecto de la alta concentración de glucosa en las respuestas mediadas por ATP en fibroblastos humanos. [20]