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P2RX7

El purinoceptor P2X 7 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen P2RX7 . [5] [6]

El producto de este gen pertenece a la familia de los purinoceptores de ATP . Se han identificado múltiples variantes empalmadas alternativamente que codificarían diferentes isoformas, aunque algunas se ajustan a los criterios de desintegración mediada por sinsentidos . [7]

El receptor se encuentra en los sistemas nerviosos central y periférico, en la microglia , en los macrófagos , en el endometrio uterino y en la retina . [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] El receptor P2X7 también sirve como un receptor de reconocimiento de patrones para la muerte celular apoptótica mediada por ATP extracelular , [15] [16] [17] la regulación del tráfico del receptor, [18] la desgranulación de los mastocitos , [19] [20] y la inflamación . [21] [19] [20] [22] Con respecto a la inflamación, el receptor P2X7 induce el inflamasoma NLRP3 en las células mieloides y conduce a la liberación de interleucina-1beta . [23]

Estructura y cinética

Las subunidades P2X 7 pueden formar receptores homoméricos solo con una estructura típica de receptor P2X . [24] El receptor P2X 7 es un canal catiónico controlado por ligando que se abre en respuesta a la unión de ATP y conduce a la despolarización celular . El receptor P2X 7 requiere niveles más altos de ATP que otros receptores P2X; sin embargo, la respuesta se puede potenciar reduciendo la concentración de cationes divalentes como calcio o magnesio . [8] [25] La unión continua conduce a una mayor permeabilidad a N -metil- D -glucamina (NMDG + ). [25] Los receptores P2X 7 no se desensibilizan fácilmente y la señalización continua conduce a la mencionada mayor permeabilidad y a un aumento de la amplitud de la corriente. [25]

Farmacología

Agonistas

Antagonistas

Tráfico de receptores

En la microglia , los receptores P2X 7 se encuentran principalmente en la superficie celular. [28] Los residuos de cisteína conservados ubicados en el extremo carboxilo terminal parecen ser importantes para el tráfico de receptores a la membrana celular. [29] Estos receptores se regulan positivamente en respuesta a una lesión del nervio periférico. [30]

En las células melanocíticas, la expresión del gen P2X 7 puede estar regulada por MITF . [31]

Reclutamiento de panexina

La activación del receptor P2X 7 por ATP conduce al reclutamiento de poros de pannexina [32] que permiten que pequeñas moléculas como el ATP se escapen de las células. Esto permite una mayor activación de los receptores purinérgicos y respuestas fisiológicas como la propagación de ondas citoplasmáticas de calcio . [33] Además, esto podría ser responsable de la lisis dependiente de ATP de los macrófagos a través de la formación de poros de membrana permeables a moléculas más grandes.

Importancia clínica

Inflamación

En las células T, la activación de los receptores P2X7 puede activar las células T o causar la diferenciación de las células T, puede afectar la migración de las células T o (a altos niveles extracelulares de ATP y/o NAD+) puede inducir la muerte celular. [34] La enzima CD38 en los linfocitos B y macrófagos reduce el NAD+ extracelular, lo que promueve la supervivencia de las células T. [35]

Dolor neuropático

Se cree que los receptores P2X 7 de la microglia están involucrados en el dolor neuropático porque el bloqueo o la eliminación de los receptores P2X 7 da como resultado una disminución de las respuestas al dolor, como se demostró in vivo . [36] [37] Además, la señalización del receptor P2X 7 aumenta la liberación de moléculas proinflamatorias como IL-1β , IL-6 y TNF-α . [38] [39] [40] Además, los receptores P2X 7 se han relacionado con aumentos en las citocinas proinflamatorias como CXCL2 y CCL3 . [41] [42] Los receptores P2X 7 también están relacionados con los receptores P2X 4 , que también están asociados con el dolor neuropático mediado por la microglia. [28]

Osteoporosis

Las mutaciones en este gen se han asociado con una baja densidad mineral ósea en la columna lumbar y una pérdida ósea acelerada en mujeres posmenopáusicas. [43]

Diabetes

La vía ATP/P2X7R puede desencadenar ataques de células T al páncreas, lo que lo incapacita para producir insulina. Esta respuesta autoinmune puede ser un mecanismo temprano por el cual se produce la aparición de diabetes. [44] [45]

Investigación

Posible vínculo con la fibrosis hepática

Un estudio en ratones mostró que el bloqueo de los receptores P2X7 atenúa la aparición de fibrosis hepática. [46]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .