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Neutrófilo

Los neutrófilos son un tipo de glóbulo blanco fagocítico y forman parte de la inmunidad innata . Más específicamente, forman el tipo más abundante de granulocitos y constituyen entre el 40% y el 70% de todos los glóbulos blancos en los seres humanos. [1] Sus funciones varían en diferentes animales. [2] También se les conoce como neutrocitos, heterófilos o leucocitos polimorfonucleares.

Se forman a partir de células madre en la médula ósea y se diferencian en subpoblaciones de neutrófilos asesinos y neutrófilos enjaulados. Tienen una vida corta (entre 5 y 135 horas, ver § Duración de vida) y son muy móviles, ya que pueden entrar en partes del tejido donde otras células/moléculas no pueden. Los neutrófilos pueden subdividirse en neutrófilos segmentados y neutrófilos en banda (o bandas ). Forman parte de la familia de células polimorfonucleares (PMN) junto con los basófilos y los eosinófilos . [3] [4] [5]

El nombre neutrófilo deriva de las características de tinción en preparaciones histológicas o citológicas con hematoxilina y eosina ( H&E ) . Mientras que los glóbulos blancos basófilos se tiñen de azul oscuro y los glóbulos blancos eosinófilos se tiñen de rojo brillante, los neutrófilos se tiñen de un rosa neutro. Normalmente, los neutrófilos contienen un núcleo dividido en 2 a 5 lóbulos. [6]

Los neutrófilos son un tipo de fagocito y normalmente se encuentran en el torrente sanguíneo . Durante la fase inicial ( aguda ) de la inflamación , particularmente como resultado de una infección bacteriana , exposición ambiental [7] y algunos cánceres, [8] [9] los neutrófilos son una de las primeras células inflamatorias que responden y migran hacia el sitio de la inflamación. Migran a través de los vasos sanguíneos y luego a través del espacio intersticial, siguiendo señales químicas como la interleucina-8 (IL-8), C5a , fMLP , leucotrieno B4 y peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) [10] en un proceso llamado quimiotaxis . Son las células predominantes en el pus , lo que explica su apariencia blanquecina/amarillenta. [11]

Los neutrófilos se reclutan al sitio de la lesión en cuestión de minutos después del trauma y son el sello distintivo de la inflamación aguda; [12] sin embargo, debido a que algunos patógenos son indigeribles, es posible que no puedan resolver ciertas infecciones sin la ayuda de otros tipos de células inmunes.

Estructura

El granulocito neutrófilo migra del vaso sanguíneo a la matriz, secretando enzimas proteolíticas para disolver las conexiones intercelulares (mejorando su movilidad) y envolver a las bacterias mediante fagocitosis.
Neutrófilos hipersegmentados

Cuando se adhieren a una superficie, los granulocitos neutrófilos tienen un diámetro promedio de 12 a 15  micrómetros (μm) en frotis de sangre periférica . En suspensión, los neutrófilos humanos tienen un diámetro promedio de 8,85 μm. [13]

Junto con los eosinófilos y los basófilos , forman la clase de células polimorfonucleares , llamadas así por la forma multilobulada del núcleo (en comparación con los linfocitos y monocitos , los otros tipos de glóbulos blancos). El núcleo tiene una apariencia lobulada característica, los lóbulos separados están conectados por cromatina . El nucléolo desaparece a medida que el neutrófilo madura, algo que sucede solo en unos pocos otros tipos de células nucleadas. [14] : 168  Hasta el 17% de los núcleos de neutrófilos humanos femeninos tienen un apéndice en forma de baqueta que contiene el cromosoma X inactivado . [15] En el citoplasma, el aparato de Golgi es pequeño, las mitocondrias y los ribosomas son escasos y el retículo endoplasmático rugoso está ausente. [14] : 170  El citoplasma también contiene alrededor de 200 gránulos, de los cuales un tercio son azurófilos . [14] : 170 

Los neutrófilos mostrarán una segmentación creciente (muchos segmentos del núcleo) a medida que maduran. Un neutrófilo normal debe tener de 3 a 5 segmentos. La hipersegmentación no es normal, pero se produce en algunos trastornos, sobre todo en la deficiencia de vitamina B12 . Esto se observa en una revisión manual del frotis de sangre y es positivo cuando la mayoría o todos los neutrófilos tienen 5 o más segmentos.

Rangos de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, comparando la cantidad de neutrófilos (mostrados en rosa) con la de otras células

Los neutrófilos son los glóbulos blancos más abundantes en el cuerpo humano (se producen aproximadamente 10 11 por día); representan aproximadamente el 50-70% de todos los glóbulos blancos (leucocitos). El rango normal establecido para los recuentos sanguíneos humanos varía entre laboratorios, pero un recuento de neutrófilos de 2,5-7,5 × 10 9 /L es un rango normal estándar. Las personas de ascendencia africana y del Medio Oriente pueden tener recuentos más bajos, que siguen siendo normales. [16] Un informe puede dividir los neutrófilos en neutrófilos segmentados y bandas .

Cuando circulan en el torrente sanguíneo y se inactivan, los neutrófilos son esféricos. Una vez activados, cambian de forma y se vuelven más amorfos o similares a amebas y pueden extender seudópodos mientras buscan antígenos . [17]

La capacidad de los neutrófilos para fagocitar bacterias se reduce cuando se ingieren azúcares simples como glucosa, fructosa, sacarosa, miel y jugo de naranja, mientras que la ingestión de almidones no tuvo efecto. El ayuno, por otro lado, fortaleció la capacidad fagocítica de los neutrófilos para fagocitar bacterias. Se concluyó que la función, y no el número, de los fagocitos en la fagocitación de bacterias se alteraba por la ingestión de azúcares. [18] En 2007, investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica descubrieron que dada una selección de azúcares en las superficies microbianas, los neutrófilos reaccionaban a algunos tipos de azúcares de manera preferencial. Los neutrófilos fagocitaban y mataban preferentemente a los objetivos beta-1,6-glucanos en comparación con los objetivos beta-1,3-glucanos. [19] [20]

Desarrollo

Esperanza de vida

HSC= célula madre hematopoyética , Progenitor= célula progenitora , L-blast= linfoblasto , linfocito , Mo-blast= monoblasto , monocito , mieloblasto , Pro-M= promielocito , mielocito , Meta-M= metamielocito , neutrófilo, eosinófilo , basófilo, Pro-E= proeritroblasto, Baso-E= eritroblasto basófilo, poly-e= eritroblasto policromático , ortho-E= eritroblasto ortocromático, eritrocito , promegacariocito , megacariocito , plaqueta

Se ha informado, mediante diferentes enfoques, que la vida media de los neutrófilos humanos inactivados en la circulación es de entre 5 y 135 horas. [21] [22]

Tras la activación, se marginan (se colocan adyacentes al endotelio de los vasos sanguíneos) y experimentan una captura dependiente de selectina seguida de una adhesión dependiente de integrina en la mayoría de los casos, después de lo cual migran a los tejidos, donde sobreviven durante 1 a 2 días. [23] También se ha demostrado que los neutrófilos se liberan a la sangre desde una reserva esplénica después de un infarto de miocardio . [24]

La relación de distribución de neutrófilos en la médula ósea, la sangre y el tejido conectivo es de 28:1:25.

Los neutrófilos son mucho más numerosos que los fagocitos monocitos / macrófagos de vida más larga . Es probable que un patógeno (microorganismo o virus causante de enfermedades) se encuentre primero con un neutrófilo. Algunos expertos plantean la hipótesis de que la corta vida de los neutrófilos es una adaptación evolutiva . La corta vida de los neutrófilos minimiza la propagación de aquellos patógenos que parasitan fagocitos (por ejemplo, Leishmania [25] ) porque cuanto más tiempo pasen estos parásitos fuera de una célula huésped , más probabilidades habrá de que sean destruidos por algún componente de las defensas del cuerpo. Además, debido a que los productos antimicrobianos de los neutrófilos también pueden dañar los tejidos del huésped , su corta vida limita el daño al huésped durante la inflamación . [23]

Los neutrófilos serán eliminados después de la fagocitosis de los patógenos por los macrófagos. La PECAM-1 y la fosfatidilserina en la superficie celular están involucradas en este proceso.

Función

Quimiotaxis

Los neutrófilos experimentan un proceso llamado quimiotaxis a través del movimiento ameboide , que les permite migrar hacia sitios de infección o inflamación. Los receptores de la superficie celular permiten a los neutrófilos detectar gradientes químicos de moléculas como la interleucina-8 (IL-8), el interferón gamma (IFN-γ), C3a, C5a y el leucotrieno B4 , que estas células utilizan para dirigir el camino de su migración.

Los neutrófilos tienen una variedad de receptores específicos, incluidos los del complemento , citocinas como las interleucinas y el IFN-γ, quimiocinas , lectinas y otras proteínas. También expresan receptores para detectar y adherirse al endotelio y receptores Fc para la opsonina . [26]

En los leucocitos que responden a un quimioatrayente , la polaridad celular está regulada por las actividades de las pequeñas guanosina trifosfatasas Ras o Rho ( GTPasas Ras o Rho ) y las fosfoinosítido 3-quinasas ( PI3K ). En los neutrófilos, los productos lipídicos de las PI3K regulan la activación de Rac1, Rac2 hematopoyético y GTPasas RhoG de la familia Rho y son necesarios para la motilidad celular . Las Ras-GTPasas y Rac-GTPasas regulan la dinámica del citoesqueleto y facilitan la adhesión, migración y propagación de los neutrófilos. [27] [28] [29] Se acumulan asimétricamente a la membrana plasmática en el borde delantero de las células polarizadas. Al regular espacialmente las GTPasas Rho y organizar el borde delantero de la célula, las PI3K y sus productos lipídicos podrían desempeñar un papel fundamental en el establecimiento de la polaridad de los leucocitos, como moléculas de brújula que le indican a la célula dónde arrastrarse.

Se ha demostrado en ratones que, en determinadas condiciones, los neutrófilos tienen un tipo específico de comportamiento migratorio denominado enjambre de neutrófilos , durante el cual migran de manera altamente coordinada y se acumulan y agrupan en sitios de inflamación. [30]

Función antimicrobiana

Al ser altamente móviles , los neutrófilos se congregan rápidamente en un foco de infección , atraídos por las citocinas expresadas por el endotelio activado , los mastocitos y los macrófagos . Los neutrófilos expresan [31] y liberan citocinas, que a su vez amplifican las reacciones inflamatorias de varios otros tipos de células.

Además de reclutar y activar otras células del sistema inmunológico, los neutrófilos desempeñan un papel clave en la defensa de primera línea contra los patógenos invasores y contienen una amplia gama de proteínas. [32] Los neutrófilos tienen tres métodos para atacar directamente a los microorganismos: fagocitosis (ingestión), desgranulación (liberación de antimicrobianos solubles) y generación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). [33]

Fagocitosis

Bacterias alargadas con forma de bastón, una de las cuales ha sido parcialmente engullida por un glóbulo blanco más grande con forma de gota. La forma de la célula está distorsionada por la bacteria no digerida que hay en su interior.
Micrografía electrónica de barrido de un neutrófilo (amarillo) que fagocita bacilos del ántrax (naranja). La barra de escala mide 5 μm.
Fagocitosis bacteriana por neutrófilos en sangre humana, in vitro. El vídeo está acelerado por un factor de 8.

Los neutrófilos son fagocitos capaces de ingerir microorganismos o partículas. Para que los reconozcan, deben estar recubiertos de opsoninas  , un proceso conocido como opsonización de anticuerpos . [17] Pueden internalizar y matar muchos microbios , y cada evento fagocítico da como resultado la formación de un fagosoma en el que se secretan especies reactivas de oxígeno y enzimas hidrolíticas. El consumo de oxígeno durante la generación de especies reactivas de oxígeno se ha denominado " estallido respiratorio ", aunque no está relacionado con la respiración ni con la producción de energía.

El estallido respiratorio implica la activación de la enzima NADPH oxidasa , que produce grandes cantidades de superóxido , una especie reactiva del oxígeno. El superóxido se desintegra espontáneamente o se descompone a través de enzimas conocidas como superóxido dismutasas (Cu/ZnSOD y MnSOD), en peróxido de hidrógeno, que luego se convierte en ácido hipocloroso (HClO), por la enzima hemo verde mieloperoxidasa . Se cree que las propiedades bactericidas del HClO son suficientes para matar las bacterias fagocitadas por el neutrófilo, pero esto puede ser en cambio un paso necesario para la activación de las proteasas. [34]

Aunque los neutrófilos pueden matar a muchos microbios, la interacción de los neutrófilos con los microbios y las moléculas producidas por los microbios a menudo altera el recambio de los neutrófilos. La capacidad de los microbios para alterar el destino de los neutrófilos es muy variada, puede ser específica de cada microbio y va desde prolongar la vida útil de los neutrófilos hasta causar una lisis rápida de los neutrófilos después de la fagocitosis. Se ha informado que Chlamydia pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae retrasan la apoptosis de los neutrófilos . [35] [36] [37] Por lo tanto, algunas bacterias, y aquellas que son patógenos predominantemente intracelulares, pueden extender la vida útil de los neutrófilos al interrumpir el proceso normal de apoptosis espontánea y/o PICD (muerte celular inducida por fagocitosis). En el otro extremo del espectro, algunos patógenos como Streptococcus pyogenes son capaces de alterar el destino de los neutrófilos después de la fagocitosis al promover una lisis celular rápida y/o acelerar la apoptosis hasta el punto de necrosis secundaria. [38] [39]

Desgranulación

Los neutrófilos también liberan una variedad de proteínas en tres tipos de gránulos mediante un proceso llamado desgranulación . El contenido de estos gránulos tiene propiedades antimicrobianas y ayuda a combatir las infecciones. Las células brillantes son neutrófilos leucocitos polimorfonucleares con gránulos. [40]

Trampas extracelulares de neutrófilos

En 2004, Brinkmann y sus colegas describieron una sorprendente observación de que la activación de los neutrófilos provoca la liberación de estructuras de ADN similares a redes; esto representa un tercer mecanismo para matar bacterias. [42] Estas trampas extracelulares de neutrófilos (NET) comprenden una red de fibras compuestas de cromatina y serina proteasas [43] que atrapan y matan a los microbios extracelulares. Se sugiere que las NET proporcionan una alta concentración local de componentes antimicrobianos y se unen, desarman y matan a los microbios independientemente de la captación fagocítica. Además de sus posibles propiedades antimicrobianas, las NET pueden servir como una barrera física que evita una mayor propagación de patógenos. La captura de bacterias puede ser un papel particularmente importante para las NET en la sepsis , donde las NET se forman dentro de los vasos sanguíneos. [44] Finalmente, se ha demostrado que la formación de NET aumenta la actividad bactericida de los macrófagos durante la infección. [45] [46] Recientemente, se ha demostrado que las NET desempeñan un papel en las enfermedades inflamatorias, ya que las NET podrían detectarse en la preeclampsia , un trastorno inflamatorio relacionado con el embarazo en el que se sabe que los neutrófilos se activan. [47] La ​​formación de NET de neutrófilos también puede afectar la enfermedad cardiovascular , ya que las NET pueden influir en la formación de trombos en las arterias coronarias . [48] [49] Ahora se sabe que las NET exhiben efectos protrombóticos tanto in vitro [50] como in vivo . [51] [52] Más recientemente, en 2020, las NET estuvieron implicadas en la formación de coágulos sanguíneos en casos de COVID-19 grave . [53]

Neutrófilos asociados a tumores (TANS)

Los TAN pueden exhibir una tasa elevada de acidificación extracelular cuando hay un aumento en los niveles de glucólisis. [54] Cuando hay un cambio metabólico en los TAN, esto puede conducir a la progresión tumoral en ciertas áreas del cuerpo, como los pulmones. Los TAN apoyan el crecimiento y la progresión de los tumores a diferencia de los neutrófilos normales que inhibirían la progresión tumoral a través de la fagocitosis de las células tumorales. Utilizando un modelo de ratón, identificaron que tanto el metabolismo de Glut1 como el de la glucosa aumentaron en los TAN encontrados dentro de un ratón que poseía adenocarcinoma de pulmón. [54] Un estudio mostró que las células tumorales pulmonares pueden iniciar osteoblastos de forma remota y estos osteoblastos pueden empeorar los tumores de dos maneras. Primero, pueden inducir la formación de neutrófilos con alta expresión de SiglecF que a su vez promueve el crecimiento y la progresión del tumor pulmonar. Segundo, los osteoblastos pueden promover el crecimiento óseo formando así un entorno favorable para que las células tumorales crezcan para formar metástasis ósea. [55]

Importancia clínica

Micrografía que muestra varios neutrófilos durante una inflamación aguda.

Los recuentos bajos de neutrófilos se denominan neutropenia . Puede ser congénita (desarrollada en el nacimiento o antes) o puede desarrollarse más tarde, como en el caso de la anemia aplásica o algunos tipos de leucemia . También puede ser un efecto secundario de la medicación , sobre todo la quimioterapia . La neutropenia hace que una persona sea muy susceptible a las infecciones. También puede ser el resultado de la colonización por parásitos neutrófilos intracelulares.

En la deficiencia de alfa 1-antitripsina , la importante elastasa de los neutrófilos no es inhibida adecuadamente por la alfa 1-antitripsina , lo que lleva a un daño tisular excesivo en presencia de inflamación, siendo la más destacada el enfisema . También se han demostrado efectos negativos de la elastasa en casos en los que los neutrófilos se activan excesivamente (en individuos por lo demás sanos) y liberan la enzima en el espacio extracelular. La actividad no regulada de la elastasa de los neutrófilos puede llevar a la alteración de la barrera pulmonar que muestra síntomas correspondientes a una lesión pulmonar aguda . [56] La enzima también influye en la actividad de los macrófagos al escindir sus receptores tipo toll (TLR) y regular a la baja la expresión de citocinas al inhibir la translocación nuclear de NF-κB . [57]

En la fiebre mediterránea familiar (FMF), una mutación en el gen de la pirina (o marenostrina ), que se expresa principalmente en los granulocitos neutrófilos, conduce a una respuesta de fase aguda constitutivamente activa y causa ataques de fiebre , artralgia , peritonitis y, eventualmente, amiloidosis . [58]

La hiperglucemia puede provocar disfunción de los neutrófilos. La disfunción de la vía bioquímica de los neutrófilos, la mieloperoxidasa , así como la reducción de la desgranulación, se asocian con la hiperglucemia. [59]

El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) también se utiliza en el diagnóstico y pronóstico. El RAN es el estándar de oro para determinar la gravedad de la neutropenia y, por lo tanto, la fiebre neutropénica. Cualquier RAN < 1500 células / mm 3 se considera neutropenia, pero < 500 células / mm 3 se considera grave. [60] También hay nuevas investigaciones que vinculan el RAN con el infarto de miocardio como una ayuda en el diagnóstico temprano. [61] [62] Los neutrófilos promueven la taquicardia ventricular en el infarto agudo de miocardio. [63]

En la autopsia , la presencia de neutrófilos en el corazón o el cerebro es uno de los primeros signos de infarto y es útil para determinar el momento y el diagnóstico del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular .

Evasión y resistencia de patógenos

Al igual que los fagocitos, los patógenos pueden evadir o infectar a los neutrófilos. [66] Algunos patógenos bacterianos desarrollaron diversos mecanismos, como moléculas de virulencia, para evitar ser eliminados por los neutrófilos. Estas moléculas en conjunto pueden alterar o interrumpir el reclutamiento de neutrófilos, la apoptosis o la actividad bactericida. [66]

Los neutrófilos también pueden servir como célula huésped para varios parásitos que los infectan evitando la fagocitosis, entre ellos:

Antígenos de neutrófilos

Hay cinco conjuntos (HNA 1–5) de antígenos de neutrófilos reconocidos. Los tres antígenos HNA-1 (ac) se encuentran en el receptor de baja afinidad Fc-γ IIIb (FCGR3B : CD16b ). El único antígeno conocido HNA-2a se encuentra en CD177 . El sistema de antígenos HNA-3 tiene dos antígenos (3a y 3b) que se encuentran en el séptimo exón del gen CLT2 ( SLC44A2 ). Los sistemas de antígenos HNA-4 y HNA-5 tienen cada uno dos antígenos conocidos (a y b) y se encuentran en la integrina β2 . HNA-4 se encuentra en la cadena αM ( CD11b ) y HNA-5 se encuentra en la unidad de integrina αL ( CD11a ). [68]

Subpoblaciones

Actividad de los neutrófilos asesinos y de los neutrófilos enjaulados en la prueba NBT [69]

Se identificaron dos subpoblaciones de neutrófilos funcionalmente desiguales en función de los diferentes niveles de generación de metabolitos reactivos de oxígeno, la permeabilidad de la membrana, la actividad del sistema enzimático y la capacidad de inactivación. Las células de una subpoblación con alta permeabilidad de la membrana (neutrófilos asesinos) generan intensamente metabolitos reactivos de oxígeno y se inactivan como consecuencia de la interacción con el sustrato, mientras que las células de otra subpoblación (neutrófilos enjaulados) producen especies reactivas de oxígeno con menor intensidad, no se adhieren al sustrato y conservan su actividad. [69] [70] [71] [72] [73] Estudios adicionales han demostrado que los tumores pulmonares pueden ser infiltrados por varias poblaciones de neutrófilos. [74]

Video

Los neutrófilos muestran una motilidad ameboide altamente direccional en las falanges y las almohadillas plantares infectadas. Se realizaron imágenes intravitales en la almohadilla plantar de ratones LysM-eGFP 20 minutos después de la infección con Listeria monocytogenes . [75]

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

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