La megalencefalia (o macrencefalia ; abreviada como MEG ) es un trastorno del desarrollo del crecimiento en el que el cerebro es anormalmente grande. Se caracteriza por un cerebro con un peso promedio que es 2,5 desviaciones estándar por encima de la media de la población general. [2] Se dice que aproximadamente 1 de cada 50 niños (2%) tiene las características de la megalencefalia en la población general. [3]
Se cree que una mutación en la vía PI3K-AKT es la causa principal de la proliferación cerebral y, en última instancia, la causa principal de la megalencefalia. Esta mutación ha producido una clasificación del sobredesarrollo cerebral que consta de dos síndromes: megalencefalia-malformación capilar (MCAP) y megalencefalia - polidactilia - polimicrogiria - hidrocefalia (MPPH). [4] La megalencefalia suele diagnosticarse al nacer y se confirma con una resonancia magnética .
Existen varios trastornos neuropsiquiátricos asociados con la megalencefalia; sin embargo, los estudios han demostrado que el autismo es la asociación más frecuente con la malformación de MEG. [5] Aunque actualmente no existe ningún tratamiento para la megalencefalia, los métodos de manejo se centran en reducir los déficits asociados con el autismo. La investigación más reciente se dirige a la creación de inhibidores para reducir la vía mutacional que causa la megalencefalia. [6]
Macrocefalia es un término utilizado para referirse a una persona que tiene una cabeza anormalmente grande. La circunferencia de la cabeza debe estar por encima del percentil 97 o al menos 2 desviaciones estándar de la media de los grupos de peso y género normales, según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud . [2] [7] Una persona con macrocefalia no indica necesariamente que también presente megalencefalia. Los cráneos grandes generalmente no presentan ningún trastorno del desarrollo neurológico, lo que significa que la mayoría de las personas con macrocefalia son saludables. [ cita requerida ]
La hemimegalencefalia es una forma extremadamente rara de macrocefalia y se caracteriza por un desarrollo desigual de los hemisferios cerebrales (una mitad del cerebro es más grande que la otra). [9] Puede presentarse sola o en asociación con facomatosis o hemigigantismo. Además, la hemimegalencefalia con frecuencia causa epilepsia grave , déficits neurológicos focales, macrocranealidad y discapacidad intelectual de leve a grave. [10]
La megalencefalia capilar (MCAP) es uno de los dos síndromes principales de megalencefalia. Por lo general, la MCAP y la MPPH se pueden distinguir por las características somáticas. [11] La MCAP incluye muchas características que se observan al nacer, entre ellas: malformaciones vasculares cutáneas, especialmente malformaciones capilares de la cara y el cutis marmorata , polidactilia , displasia del tejido conectivo y sobrecrecimiento corporal focal o segmentario. [12] Además, la MCAP puede ocasionalmente estar relacionada con el sobrecrecimiento cerebral asimétrico (hemimegalencefalia), así como con el sobrecrecimiento segmentario del cuerpo ( hemihipertrofia ). [4]
La megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia (MPPH) es uno de los dos síndromes principales que contribuyen a la megalencefalia. Por lo general, la MCAP y la MPPH se pueden distinguir por las características somáticas. [11] En la diferenciación con la MCAP, la MPPH carece de características somáticas consistentes aparte de la polidactilia postaxial . [12] Además, el desarrollo del cerebro y el cuerpo normalmente es simétrico en la mayoría de los pacientes que parecen tener síntomas de MPPH. [4]
Existe una asociación extremadamente alta entre la megalencefalia y el autismo . Aproximadamente el 20% de los niños autistas tienen megalencefalia, lo que la convierte en la característica física más común del autismo. [6] Las personas que presentan tanto megalencefalia como características autistas suelen mostrar también signos de hiperactividad como síntoma principal. Sin embargo, no hay evidencia definitiva de que el autismo sea la causa o resultado principal de la megalencefalia. [ cita requerida ]
Dado que la mayoría de los niños con megalencefalia también tienen autismo, el objetivo del tratamiento para la MEG se centra en controlar los signos y síntomas asociados con el autismo. [ cita requerida ]
La megalencefalia también se observa en las siguientes condiciones: [13]
Aunque todavía se sabe muy poco sobre la causa directa de la megalencefalia, estudios recientes han comenzado a proporcionar indicios tempranos de posibles fuentes de su formación. Investigaciones recientes han demostrado que existe un fuerte vínculo entre las vías genéticas que causan el desarrollo cerebral y las mutaciones en esa vía que resultan en un crecimiento excesivo del cerebro. [ cita requerida ]
Estudios recientes han demostrado que se han identificado mutaciones en la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y AKT (también conocida como proteína quinasa B ) en MCAP y MPPH. Esta vía ha demostrado ser una parte integral del crecimiento y desarrollo cerebral y es un área de interés para muchos investigadores que estudian la causa de la megalencefalia. Se ha demostrado que las mutaciones en esta vía provocan una ganancia de función en la activación de la vía PI3K-AKT. [14] Esta vía celular es fundamental en la regulación de diversas funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, la proliferación, el metabolismo, la supervivencia, la apoptosis , la angiogénesis , la tumorigénesis y, lo más importante en lo que respecta a la megalencefalia, el desarrollo cerebral. [15] AKT es una molécula de señalización crucial que forma parte de la vía PI3K y también está implicada en muchas funciones celulares. Estas funciones incluyen el desarrollo cerebral, la plasticidad sináptica y el neurodesarrollo. La pérdida de función en AKT puede causar microcefalia en humanos, mientras que la inactivación de la vía puede causar hemimegalencefalia. [4] También se ha demostrado que varios tipos de cáncer están relacionados con mutaciones en la vía AKT, incluidos el melanoma y el cáncer de pulmón. [4] [16] [17]
Pur-alfa (purα) es una proteína de unión a ADN y ARN monocatenario con secuencia específica. Los estudios han demostrado que la proteína está activa principalmente durante el desarrollo temprano y se cree que tiene un papel en el agrandamiento del cerebro. [18] Aunque la función exacta aún es controvertida, se cree que pur-alfa es responsable de la proliferación neuronal durante la neurogénesis , así como de la maduración de las dendritas . [19] Por lo tanto, pur-alfa también se considera una posible causa raíz de la megalencefalia y el crecimiento excesivo del cerebro. [ cita requerida ]
Una de las consecuencias de la megalencefalia es la falta total de desarrollo motor . Un estudio médico evaluó a tres pacientes que presentaban megalencefalia y que mostraban un desarrollo motor y del habla gravemente afectado, así como anomalías faciales distintivas, como prominencia craneal , puente nasal bajo y ojos grandes. [20]
El diagnóstico de la megalencefalia ha cambiado a lo largo de los años, sin embargo, con el desarrollo de equipos más avanzados, los médicos han podido confirmar el trastorno con mayor precisión. Por lo general, se realiza un examen físico cuando aparecen las características de la megalencefalia. Esto suele ocurrir al nacer o durante el desarrollo infantil temprano. Luego, un médico tomará medidas de la cabeza para determinar la circunferencia. Esto se conoce como circunferencia de la cabeza . [7] Luego, se registrarán los antecedentes familiares para determinar si ha habido antecedentes de megalencefalia en la familia. [21]
Luego se realizará un examen neurológico utilizando la tecnología de una máquina de resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de megalencefalia. Estas pruebas de imagen brindan información detallada sobre el tamaño del cerebro, la asimetría del volumen y otros desarrollos irregulares relacionados con la MCAP, la MPPH y la hemimegalencefalia. [2] [21]
También existe una fuerte correlación entre la epilepsia y la megalencefalia y esto puede ayudar a los médicos en su diagnóstico. [20]
Si se confirma el diagnóstico de megalencefalia, se deriva al niño a un especialista que se centra en el control de los síntomas y la mejora del estilo de vida. Dado que la megalencefalia suele presentarse con autismo, el objetivo del tratamiento es mejorar las deficiencias asociadas con las causas autistas. Además, dado que cada paciente tiene síntomas únicos, no existe un método de tratamiento específico y, por lo tanto, depende en gran medida de los síntomas asociados con cada individuo. [ cita requerida ]
Dado que existen muy pocos métodos de tratamiento enfocados en el manejo de la megalencefalia, las futuras investigaciones se centran en inhibir la mutación de la vía. Sin embargo, este próximo paso podría encontrarse con varias complicaciones, ya que comprender el mecanismo subyacente de la mutación es una tarea difícil. La codificación genética que inicia una única mutación es esporádica y los patrones son difíciles de detectar en muchos casos. [6] Aunque se han realizado muy pocas investigaciones para crear inhibidores de la vía PI3K-AKT, varias compañías farmacéuticas han comenzado a centrar sus intereses en el diseño de un método de prevención para este propósito. [6]
Actualmente no existe un tratamiento específico para la megalencefalia, sin embargo, se pueden realizar mediciones periódicas de la cabeza para determinar la tasa de crecimiento cerebral. A las personas que desarrollan trastornos neurológicos se les pueden recetar medicamentos antiepilépticos para las convulsiones. [2] Los estudios han demostrado que reducir la epilepsia puede aumentar la apoptosis celular y reducir la proliferación de neuronas que, en última instancia, conduce al crecimiento excesivo del cerebro. [22]
El pronóstico de la megalencefalia depende en gran medida de la causa subyacente y de los trastornos neurológicos asociados. [21] Dado que la mayoría de los casos de megalencefalia están relacionados con el autismo, el pronóstico es equivalente al de la afección correspondiente. Dado que la hemimegalencefalia se asocia a convulsiones graves, hemiparesia y discapacidad intelectual, el resultado es un pronóstico malo. En la mayoría de los casos, las personas a las que se les diagnostica este tipo de megalencefalia no suelen sobrevivir hasta la edad adulta. [23]
Se dice que aproximadamente uno de cada 50 (2%) niños de la población general tiene megalencefalia. [3] Además, se dice que la megalencefalia afecta de 3 a 4 veces más a los varones que a las mujeres. Se dice que los individuos clasificados con macrocefalia , o sobrecrecimiento general de la cabeza, tienen megalencefalia en una tasa del 10 al 30% de las ocasiones. [ cita requerida ]
Se cree que la megalencefalia fue descubierta en 1972. Antes de los diagnósticos que utilizaban la resonancia magnética como forma de confirmar el crecimiento excesivo del cerebro, los casos de megalencefalia se diagnosticaban mediante autopsias en las que se medía y pesaba el cerebro físico. [6]
Las futuras investigaciones se orientan a comprender mejor las mutaciones y cómo conducen a los síndromes MCAP y MPPH. La mayoría de los estudios sobre megalencefalia han incluido ratones que presentan anomalías cerebrales y sobrecrecimiento. El siguiente paso es pasar a ensayos clínicos con seres humanos para determinar la mutación genética exacta que causa las secuencias. Además, los científicos y las empresas farmacéuticas han comenzado a mostrar interés en la inhibición de mutaciones y en el diseño de métodos preventivos para eliminar por completo la causa subyacente de la megalencefalia. [6]
El volumen intracraneal también afecta a esta patología, ya que está relacionado con el tamaño del cerebro. [24]