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Oncogenómica

La oncogenómica es un subcampo de la genómica que caracteriza los genes asociados al cáncer . Se centra en las alteraciones genómicas, epigenómicas y de transcripción en el cáncer.

El cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de mutaciones en el ADN y alteraciones epigenéticas que conducen a una proliferación celular desenfrenada y a la formación de neoplasias . El objetivo de la oncogenómica es identificar nuevos oncogenes o genes supresores de tumores que puedan proporcionar nuevos conocimientos sobre el diagnóstico del cáncer, predecir el resultado clínico de los cánceres y nuevos objetivos para las terapias contra el cáncer. El éxito de las terapias dirigidas contra el cáncer como Gleevec , Herceptin y Avastin generó esperanzas de que la oncogenómica dilucidara nuevos objetivos para el tratamiento del cáncer. [1]

Objetivos generales de la oncogenómica

Además de comprender los mecanismos genéticos subyacentes que inician o impulsan la progresión del cáncer, la oncogenómica apunta al tratamiento personalizado del cáncer. El cáncer se desarrolla debido a mutaciones del ADN y alteraciones epigenéticas que se acumulan de forma aleatoria. Identificar y abordar las mutaciones en un paciente individual puede conducir a una mayor eficacia del tratamiento.

La finalización del Proyecto Genoma Humano facilitó el campo de la oncogenómica y aumentó la capacidad de los investigadores para encontrar oncogenes. Se han aplicado tecnologías de secuenciación y técnicas de elaboración de perfiles de metilación global al estudio de la oncogenómica.

Historia

La era de la genómica comenzó en la década de 1990, con la generación de secuencias de ADN de muchos organismos. En el siglo XXI, la finalización del Proyecto Genoma Humano permitió el estudio de la genómica funcional y el examen de genomas tumorales. El cáncer es un foco principal.

La era de la epigenómica comenzó en gran medida más recientemente, alrededor del año 2000. [2] [3] Una fuente importante de cambio epigenético es la metilación alterada de las islas CpG en la región promotora de los genes (ver Metilación del ADN en el cáncer ). Varios métodos ideados recientemente pueden evaluar el estado de metilación del ADN en cánceres versus tejidos normales. [4] Algunos métodos evalúan la metilación de CpG ubicados en diferentes clases de loci, incluidas islas, costas y plataformas CpG, así como promotores, cuerpos genéticos y regiones intergénicas. [5] El cáncer también es un foco importante de estudios epigenéticos.

El acceso a la secuenciación completa del genoma del cáncer es importante para la investigación del cáncer (o del genoma del cáncer) porque:

El acceso a los perfiles de metilación es importante para la investigación del cáncer porque:

Secuenciación del genoma completo.

El primer genoma del cáncer se secuenció en 2008. [6] Este estudio secuenció un genoma típico de leucemia mieloide aguda (LMA) y su genoma homólogo normal obtenido del mismo paciente. La comparación reveló diez genes mutados. Ya se pensaba que dos de ellos contribuían a la progresión del tumor: una duplicación interna en tándem del gen de la tirosina quinasa del receptor FLT3 , que activa la señalización de la quinasa y se asocia con un mal pronóstico, y una inserción de cuatro bases en el exón 12 del gen NPM1 (NPMc). Estas mutaciones se encuentran en 25 a 30% de los tumores de AML y se cree que contribuyen a la progresión de la enfermedad en lugar de causarla directamente.

Las 8 restantes fueron mutaciones nuevas y todas fueron cambios de base única: cuatro pertenecían a familias que están fuertemente asociadas con la patogénesis del cáncer ( PTPRT , CDH24, PCLKC y SLC15A1 ). Los otros cuatro no tenían asociación previa con la patogénesis del cáncer. Tenían funciones potenciales en vías metabólicas que sugerían mecanismos mediante los cuales podrían actuar para promover el cáncer (KNDC1, GPR124 , EB12, GRINC1B).

Estos genes están implicados en vías que se sabe que contribuyen a la patogénesis del cáncer, pero antes de este estudio la mayoría no habrían sido candidatos para la terapia génica dirigida. Este análisis validó el enfoque de la secuenciación del genoma completo del cáncer para identificar mutaciones somáticas y la importancia de la secuenciación paralela de genomas de células normales y tumorales. [9]

En 2011, se secuenció el genoma de un paciente excepcional con cáncer de vejiga cuyo tumor había sido eliminado con el fármaco everolimus , revelando mutaciones en dos genes, TSC1 y NF2 . Las mutaciones desregularon mTOR , la proteína inhibida por everolimus, permitiéndole reproducirse sin límite. Como resultado, en 2015, se creó la Iniciativa de Respondedores Excepcionales en el Instituto Nacional del Cáncer. La iniciativa permite a estos pacientes excepcionales (que han respondido positivamente durante al menos seis meses a un medicamento contra el cáncer que generalmente falla) secuenciar sus genomas para identificar las mutaciones relevantes. Una vez identificados, otros pacientes podrían ser examinados para detectar esas mutaciones y luego recibir el medicamento. En 2016 Para ello, en 2015 se inició un ensayo de un medicamento contra el cáncer a nivel nacional, en el que participaron hasta dos mil cuatrocientos centros. A los pacientes con mutaciones apropiadas se les asigna uno de más de cuarenta fármacos. [10]

En 2014, el Centro de Oncología Molecular lanzó la prueba MSK-IMPACT, una herramienta de detección que busca mutaciones en 341 genes asociados al cáncer. Hasta 2015, se habían examinado a más de cinco mil pacientes. Los pacientes con mutaciones apropiadas son elegibles para inscribirse en ensayos clínicos que brinden terapia dirigida. [10]

Tecnologías

Tecnologías actuales utilizadas en Oncogenómica.

Las tecnologías genómicas incluyen:

Secuenciación del genoma

Transcriptomas

Bioinformática y análisis funcional de oncogenes.

Las tecnologías bioinformáticas permiten el análisis estadístico de datos genómicos. Las características funcionales de los oncogenes aún no se han establecido. Las funciones potenciales incluyen sus capacidades de transformación relacionadas con la formación de tumores y roles específicos en cada etapa del desarrollo del cáncer.

Después de la detección de mutaciones de cáncer somático en una cohorte de muestras de cáncer, se pueden realizar análisis computacionales bioinformáticos para identificar probables mutaciones funcionales y probables impulsoras. Hay tres enfoques principales que se utilizan habitualmente para esta identificación: mapear mutaciones, evaluar el efecto de la mutación de la función de una proteína o un elemento regulador y encontrar signos de selección positiva en una cohorte de tumores. Los enfoques no son necesariamente secuenciales, sin embargo, existen importantes relaciones de precedencia entre elementos de los diferentes enfoques. En cada paso se utilizan diferentes herramientas. [22]

operómica

La operómica tiene como objetivo integrar la genómica, la transcriptómica y la proteómica para comprender los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo del cáncer. [23]

Oncogenómica comparada

La oncogenómica comparada utiliza comparaciones entre especies para identificar oncogenes. Esta investigación implica estudiar genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer en organismos modelo como ratones, identificar oncogenes potenciales y consultar muestras de cáncer humano para ver si los homólogos de estos oncogenes son importantes para causar cánceres humanos. [24] Las alteraciones genéticas en modelos de ratón son similares a las encontradas en los cánceres humanos. Estos modelos se generan mediante métodos que incluyen mutagénesis por inserción retroviral o trasplante de injertos de células cancerosas.

Fuente de mutaciones impulsoras del cáncer, mutagénesis del cáncer.

Las mutaciones proporcionan la materia prima para la selección natural en la evolución y pueden ser causadas por errores en la replicación del ADN, la acción de mutágenos exógenos o daños endógenos en el ADN. La maquinaria de replicación y mantenimiento del genoma puede resultar dañada por mutaciones o alterada por condiciones fisiológicas y niveles diferenciales de expresión en el cáncer (ver referencias en [25] ).

Como señalaron Gao et al., [26] la estabilidad y la integridad del genoma humano se mantienen mediante el sistema de respuesta al daño del ADN (DDR). El daño no reparado del ADN es una causa importante de mutaciones que impulsan la carcinogénesis. [27] [28] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo en el ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesiones propensa a errores . El exceso de daño en el ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [29] [30] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer . Los genes DDR suelen estar reprimidos en el cáncer humano mediante mecanismos epigenéticos. Dicha represión puede implicar la metilación del ADN de regiones promotoras o la represión de genes DDR por parte de un microARN. La represión epigenética de los genes DDR ocurre con más frecuencia que la mutación genética en muchos tipos de cáncer (consulte Epigenética del cáncer ). Por tanto, la represión epigenética suele desempeñar un papel más importante que la mutación en la reducción de la expresión de los genes DDR. Esta expresión reducida de los genes DDR es probablemente un factor importante de la carcinogénesis.

El contexto de la secuencia de nucleótidos influye en la probabilidad de mutación [31] [32] [33] y el análisis de motivos mutacionales (mutables) de ADN puede ser esencial para comprender los mecanismos de mutagénesis en el cáncer. Dichos motivos representan las huellas dactilares de las interacciones entre el ADN y los mutágenos, entre el ADN y las enzimas de reparación/replicación/modificación. Ejemplos de motivos son el motivo AID WRCY/RGYW (W = A o T, R = purina e Y = pirimidina) con mutaciones de C a T/G/A, [33] y mutaciones relacionadas con AID atribuidas a pol η de ADN propensas a errores. (A a G/C/G) en motivos WA/TW. [34]

Otra forma (agnóstica) de analizar los espectros mutacionales observados y el contexto de la secuencia de ADN de las mutaciones en tumores implica agrupar todas las mutaciones de diferentes tipos y contextos de muestras de cáncer en una distribución discreta. Si hay disponibles varias muestras de cáncer, sus mutaciones dependientes del contexto se pueden representar en forma de una matriz no negativa. Esta matriz se puede descomponer aún más en componentes (firmas mutacionales) que idealmente deberían describir factores mutagénicos individuales. [35] Se han propuesto varios métodos computacionales para resolver este problema de descomposición. La primera implementación del método de factorización de matrices no negativas (NMF) está disponible en Sanger Institute Mutational Signature Framework en forma de paquete MATLAB. [36] Por otro lado, si las mutaciones de una sola muestra de tumor solo están disponibles, el paquete DeconstructSigs R [37] y el servidor MutaGene [38] pueden proporcionar la identificación de contribuciones de diferentes firmas mutacionales para una sola muestra de tumor. Además, el servidor MutaGene proporciona firmas y modelos de fondo mutacionales específicos de cáncer o mutágenos que se pueden aplicar para calcular la mutabilidad esperada del sitio de proteínas y ADN para desacoplar las contribuciones relativas de la mutagénesis y la selección en la carcinogénesis.

Letalidad sintética

La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en solo uno de estos genes no. Las deficiencias pueden surgir por mutaciones, alteraciones epigenéticas o inhibidores de uno de los genes.

El potencial terapéutico de la letalidad sintética como estrategia eficaz contra el cáncer mejora continuamente. Recientemente, la aplicabilidad de la letalidad sintética a la terapia dirigida contra el cáncer ha aumentado debido al trabajo reciente de científicos como Ronald A. DePinho y sus colegas, en lo que se denomina "letalidad colateral". Müller et al. descubrieron que los genes pasajeros, con proximidad cromosómica a los genes supresores de tumores, se eliminan colateralmente en algunos cánceres. [39] Por lo tanto, la identificación de genes redundantes eliminados colateralmente que llevan a cabo una función celular esencial puede ser el reservorio sin explotar para luego aplicar un enfoque de letalidad sintética . Por lo tanto, la letalidad colateral tiene un gran potencial en la identificación de objetivos terapéuticos novedosos y selectivos en oncología. [40] En 2012, Muller et al. identificaron que la eliminación homocigótica del gen glicolítico ENO1 esencial redundante en el glioblastoma humano (GBM) es la consecuencia de la proximidad a las eliminaciones del locus supresor de tumores 1p36 y puede tener potencial para un enfoque de letalidad sintética para la inhibición de GBM. [39] ENO1 es uno de los tres genes homólogos ( ENO2 , ENO3 ) que codifica la enzima alfa-enolasa de mamíferos . [41] ENO2, que codifica la enolasa 2 , se expresa principalmente en tejidos neurales, lo que lleva a la postulación de que en GBM con ENO1 eliminado, ENO2 puede ser el objetivo ideal como homólogo redundante de ENO1. [42] Muller descubrió que la inhibición genética y farmacológica de ENO2 en células GBM con deleción homocigótica de ENO1 provoca un resultado de letalidad sintética mediante la muerte selectiva de células GBM. [39] En 2016, Muller y sus colegas descubrieron el antibiótico SF2312 como un inhibidor de enolasa de rango nanomolar muy potente que inhibe preferentemente la proliferación de células de glioma y el flujo glucolítico en células con ENO1 eliminado. [43] Se demostró que SF2312 es más eficaz que el inhibidor de panenolasa PhAH y tiene más especificidad para la inhibición de ENO2 que ENO1. [43] Un trabajo posterior realizado por el mismo equipo demostró que el mismo enfoque podría aplicarse al cáncer de páncreas , mediante el cual SMAD4 eliminado homocigotamente da como resultado la eliminación colateral de la enzima málica mitocondrial 2 ( ME2 ), una descarboxilasa oxidativa esencial para la homeostasis redox . [44] Dey et al. muestran que la eliminación genómica de ME2 en células de adenocarcinoma ductal pancreático da como resultado especies reactivas endógenas altas de oxígeno, consistentes con el cáncer de páncreas impulsado por KRAS, y esencialmente prepara las células nulas de ME2 para la letalidad sintética mediante el agotamiento de la isoforma ME3 redundante dependiente de NAD (P) +. Se descubrió que los efectos del agotamiento de ME3 estaban mediados por la inhibición de la síntesis de novo de nucleótidos resultante de la activación de AMPK y la apoptosis mitocondrial mediada por ROS. [45] [44] Mientras tanto, Oike et al. demostró la generalización del concepto al apuntar a genes esenciales redundantes en procesos distintos del metabolismo, a saber, las subunidades SMARCA4 y SMARCA2 en el complejo SWI/SNF de remodelación de la cromatina . [46]

Algunos oncogenes son esenciales para la supervivencia de todas las células (no sólo de las células cancerosas). Por lo tanto, los fármacos que desactivan estos oncogenes (y, por tanto, matan las células cancerosas) también pueden dañar las células normales, induciendo enfermedades importantes. Sin embargo, otros genes pueden ser esenciales para las células cancerosas pero no para las células sanas.

Los tratamientos basados ​​en el principio de letalidad sintética han prolongado la supervivencia de los pacientes con cáncer y son prometedores para avances futuros en la reversión de la carcinogénesis. Un tipo importante de letalidad sintética actúa sobre el defecto de reparación del ADN que a menudo inicia un cáncer y todavía está presente en las células tumorales. Aquí se dan algunos ejemplos.

La expresión de BRCA1 o BRCA2 es deficiente en la mayoría de los cánceres de mama y de ovario de alto grado, generalmente debido a la metilación epigenética de su promotor o a la represión epigenética por un microARN sobreexpresado (ver artículos BRCA1 y BRCA2 ). BRCA1 y BRCA2 son componentes importantes de la vía principal para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble hebra. Si uno u otro es deficiente, aumenta el riesgo de cáncer, especialmente de mama o de ovario. Una vía de respaldo de reparación del ADN, para algunos de los daños que normalmente reparan BRCA1 y BRCA2, depende de PARP1 . Por lo tanto, muchos cánceres de ovario responden a un tratamiento aprobado por la FDA con un inhibidor de PARP, lo que provoca letalidad sintética en las células cancerosas deficientes en BRCA1 o BRCA2. Este tratamiento también se está evaluando para el cáncer de mama y muchos otros cánceres en ensayos clínicos de fase III en 2016. [47]

Hay dos vías para la reparación recombinante homóloga de roturas de doble hebra. La vía principal depende de BRCA1, PALB2 y BRCA2, mientras que una vía alternativa depende de RAD52. [48] ​​Los estudios preclínicos, que involucran células epigenéticamente reducidas o mutadas con deficiencia de BRCA (en cultivo o inyectadas en ratones), muestran que la inhibición de RAD52 es sintéticamente letal con deficiencia de BRCA. [49]

Las mutaciones en genes empleados en la reparación de errores de coincidencia del ADN (MMR) provocan una alta tasa de mutación. [50] En los tumores, estas mutaciones posteriores frecuentes a menudo generan antígenos inmunogénicos "no propios". Un ensayo clínico de fase II en humanos, con 41 pacientes, evaluó un enfoque letal sintético para tumores con o sin defectos MMR. [51] El producto del gen PD-1 normalmente reprime las respuestas inmunes citotóxicas. La inhibición de este gen permite una mayor respuesta inmune. Cuando los pacientes con cáncer con un defecto en la MMR en sus tumores fueron expuestos a un inhibidor de PD-1, entre el 67% y el 78% de los pacientes experimentaron una supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunológico. Por el contrario, para los pacientes sin MMR defectuosa, la adición del inhibidor de PD-1 generó solo el 11% de los pacientes con supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunológico. Por tanto, la inhibición de PD-1 es principalmente sintéticamente letal con defectos de MMR.

ARID1A , un modificador de la cromatina, es necesario para la unión de extremos no homólogos , una vía importante que repara las roturas de doble cadena en el ADN, [52] y también tiene funciones reguladoras de la transcripción. [53] Las mutaciones ARID1A son una de las 12 mutaciones cancerígenas más comunes. [54] Se ha encontrado mutación o expresión epigenéticamente disminuida [55] de ARID1A en 17 tipos de cáncer. [56] Los estudios preclínicos en células y ratones muestran que la letalidad sintética para la deficiencia de ARID1A se produce mediante la inhibición de la actividad metiltransferasa de EZH2, [57] [58] o con la adición del inhibidor de la quinasa dasatinib. [59]

Otro enfoque consiste en eliminar individualmente cada gen de un genoma y observar el efecto en las células normales y cancerosas. [60] [61] Si la desactivación de un gen que de otro modo no sería esencial tiene poco o ningún efecto en las células sanas, pero es letal para las células cancerosas que contienen un oncogén mutado, entonces la supresión en todo el sistema del gen suprimido puede destruir las células cancerosas y dejarlas los sanos relativamente intactos. La técnica se utilizó para identificar inhibidores de PARP-1 para tratar los cánceres asociados a BRCA1/BRCA2. [62] [63] En este caso, la presencia combinada de la inhibición de PARP-1 y de las mutaciones asociadas al cáncer en los genes BRCA es letal sólo para las células cancerosas.

Bases de datos para la investigación del cáncer.

El Proyecto Genoma del Cáncer es una iniciativa para mapear todas las mutaciones somáticas del cáncer. El proyecto secuencia sistemáticamente los exones y las uniones de empalme flanqueantes de los genomas de tumores primarios y líneas celulares cancerosas. El software COSMIC muestra los datos generados a partir de estos experimentos. Hasta febrero de 2008, el CGP había identificado 4.746 genes y 2.985 mutaciones en 1.848 tumores.

El Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer incluye información de investigaciones sobre genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer.

Progenetix es una base de datos de referencia oncogenómica que presenta datos de tumores citogenéticos y citogenéticos moleculares.

Oncomine ha recopilado datos de perfiles de transcriptomas de cáncer.

La base de datos de oncogenómica integradora IntOGen y los conjuntos de datos de Gitools integran datos oncogenómicos humanos multidimensionales clasificados por tipo de tumor. La primera versión de IntOGen se centró en el papel de la expresión genética desregulada y la CNV en el cáncer. [64] Una versión posterior enfatizó los genes impulsores del cáncer mutacionales en 28 tipos de tumores. [65] [66] Todas las publicaciones de datos de IntOGen están disponibles en la base de datos de IntOGen.

El Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer es el proyecto más grande para recopilar datos sobre el genoma del cáncer humano. Los datos son accesibles a través del sitio web del ICGC. BioExpress® Oncology Suite contiene datos de expresión genética de muestras de tumores primarios, metastásicos y benignos y muestras normales, incluidos controles adyacentes compatibles. El conjunto incluye muestras de neoplasias malignas hematológicas para muchos cánceres conocidos.

Las bases de datos específicas para animales modelo incluyen la base de datos de genes de cáncer etiquetados con retrovirus (RTCGD), que compiló investigaciones sobre mutagénesis por inserción de retrovirus y transposones en tumores de ratón.

Familias de genes

El análisis mutacional de familias de genes enteras reveló que los genes de la misma familia tienen funciones similares, como lo predicen secuencias codificantes y dominios proteicos similares . Dos de estas clases son la familia de las quinasas , implicada en la adición de grupos fosfato a las proteínas, y la familia de las fosfatasas , implicada en la eliminación de grupos fosfato de las proteínas. [67] Estas familias se examinaron por primera vez debido a su aparente papel en la transducción de señales celulares de crecimiento o muerte celular. En particular, más del 50% de los cánceres colorrectales portan una mutación en un gen de quinasa o fosfatasa. El gen de las fosfatidilinositold 3-quinasas ( PIK3CA ) codifica lípidos quinasas que comúnmente contienen mutaciones en el cáncer colorrectal, de mama, gástrico, de pulmón y varios otros tipos de cáncer. [68] [69] Las terapias farmacológicas pueden inhibir PIK3CA. Otro ejemplo es el gen BRAF , uno de los primeros implicados en los melanomas. [70] BRAF codifica una serina / treonina quinasa que está implicada en la vía de señalización del crecimiento RAS-RAF- MAPK . Las mutaciones en BRAF provocan fosforilación constitutiva y actividad en el 59% de los melanomas. Antes de BRAF, se desconocía el mecanismo genético del desarrollo del melanoma y, por tanto, el pronóstico para los pacientes era malo. [71]

ADN mitocondrial

Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) están relacionadas con la formación de tumores. Se han identificado cuatro tipos de mutaciones del ADNmt: [72]

Mutaciones puntuales

Se han observado mutaciones puntuales en la región codificante y no codificante del ADNmt contenido en las células cancerosas. En personas con cáncer de vejiga, cabeza/cuello y pulmón, las mutaciones puntuales dentro de la región codificante muestran signos de semejanza entre sí. Esto sugiere que cuando una célula sana se transforma en una célula tumoral (una transformación neoplásica), las mitocondrias parecen volverse homogéneas. Las abundantes mutaciones puntuales ubicadas dentro de la región no codificante, el bucle D , de las mitocondrias cancerosas sugieren que las mutaciones dentro de esta región podrían ser una característica importante en algunos cánceres. [72]

Eliminaciones

Este tipo de mutación se detecta esporádicamente debido a su pequeño tamaño (< 1 kb). La aparición de ciertas mutaciones específicas del ADNmt (deleción de 264 pb y deleción de 66 pb en el gen ND1 de la subunidad 1 del complejo) en múltiples tipos de cáncer proporciona cierta evidencia de que pequeñas deleciones del ADNmt podrían aparecer al comienzo de la tumorigénesis . También sugiere que la cantidad de mitocondrias que contienen estas deleciones aumenta a medida que avanza el tumor. Una excepción es una deleción relativamente grande que aparece en muchos cánceres (conocida como "deleción común"), pero se han encontrado más deleciones a gran escala de ADNmt en células normales en comparación con células tumorales. Esto puede deberse a un proceso aparentemente adaptativo de las células tumorales para eliminar cualquier mitocondria que contenga estas deleciones a gran escala (la "deleción común" es > 4 kb). [72]

Inserciones

Pueden estar presentes dos pequeñas inserciones de ADNmt de ~260 y ~520 pb en el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular (CHC) y el cáncer de colon, y en las células normales. No se establece ninguna correlación entre estas inserciones y el cáncer. [73]

Copiar mutaciones numéricas

La caracterización del ADNmt mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real muestra la presencia de una alteración cuantitativa del número de copias del ADNmt en muchos cánceres. Se espera que se produzca un aumento en el número de copias debido al estrés oxidativo. Por otro lado, se cree que la disminución es causada por mutaciones puntuales somáticas en el sitio de origen de replicación de la cadena H y/o la extensión C homopolimérica D310 en la región del bucle D, mutaciones en el p53 (gen supresor de tumores) vía mediada y/o actividad enzimática ineficiente debido a mutaciones de POLG . Cualquier aumento o disminución en el número de copias permanece constante dentro de las células tumorales. El hecho de que la cantidad de ADNmt sea constante en las células tumorales sugiere que la cantidad de ADNmt está controlada por un sistema mucho más complicado en las células tumorales, en lugar de simplemente alterarse como consecuencia de una proliferación celular anormal. El papel del contenido de ADNmt en los cánceres humanos aparentemente varía según los tipos o sitios de tumores particulares. [72]

El 57,7% (500/867) contenía putaciones puntuales somáticas y de las 1172 mutaciones encuestadas, el 37,8% (443/1127) estaban ubicadas en la región de control del bucle D, el 13,1% (154/1172) estaban ubicadas en los genes de ARNt o ARNr y El 49,1% (575/1127) se encontraron en los genes de ARNm necesarios para producir los complejos necesarios para la respiración mitocondrial.

Aplicaciones de diagnóstico

Algunos medicamentos contra el cáncer se dirigen al ADNmt y han mostrado resultados positivos en la destrucción de células tumorales. La investigación ha utilizado mutaciones mitocondriales como biomarcadores para la terapia con células cancerosas. Es más fácil detectar mutaciones dentro del ADN mitocondrial que en el ADN nuclear porque el genoma mitocondrial es mucho más pequeño y más fácil de detectar mutaciones específicas. Las alteraciones del contenido de ADNmt encontradas en muestras de sangre podrían servir como marcador de detección para predecir la susceptibilidad futura al cáncer, así como para rastrear la progresión de tumores malignos. Junto con estas posibles características útiles del ADNmt, no está bajo el control del ciclo celular y es importante para mantener la generación de ATP y la homeostasis mitocondrial. Estas características hacen que apuntar al ADNmt sea una estrategia terapéutica práctica. [72]

Biomarcadores de cáncer

Varios biomarcadores pueden ser útiles en la estadificación, el pronóstico y el tratamiento del cáncer. Pueden variar desde polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), aberraciones cromosómicas , cambios en el número de copias del ADN, inestabilidad de microsatélites, metilación de la región promotora o incluso niveles altos o bajos de proteínas. [90] Entre 2013 y 2019, solo el 6,8 % de las personas con cáncer en 2 estados de EE. UU. se sometieron a pruebas genéticas, lo que sugiere una amplia subutilización de la información que podría mejorar las decisiones de tratamiento y los resultados de los pacientes. [91]

Ver también

Referencias

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