La oncogenómica personalizada ( POG ) es el campo de la oncología y la genómica que se centra en el uso del análisis del genoma completo para tomar decisiones personalizadas sobre el tratamiento clínico. [1] [2] El programa fue diseñado en la BC Cancer Agency de Columbia Británica y actualmente está dirigido por Marco Marra y Janessa Laskin. [3] La inestabilidad del genoma se ha identificado como una de las características subyacentes del cáncer. La diversidad genética de las células cancerosas promueve muchas otras funciones características del cáncer que las ayudan a sobrevivir en su microambiente y, finalmente, a hacer metástasis. La pronunciada heterogeneidad genómica de los tumores ha llevado a los investigadores a desarrollar un enfoque que evalúa el cáncer de cada individuo para identificar terapias dirigidas que puedan detener el crecimiento del cáncer. La identificación de estos "impulsores" y los medicamentos correspondientes utilizados para posiblemente detener estas vías son importantes en el tratamiento del cáncer. [2]
Con las bases de datos oncogenómicas que actualmente reconocen mutaciones y anomalías en la estructura genómica de las células cancerosas, se pueden utilizar los análisis de ADN, ARN y proteínas para evaluar estos cambios e identificar los impulsores del crecimiento del cáncer. [4] [5] Al descodificar la información genética dentro de las células cancerosas, los investigadores reúnen información que puede ayudar a comprender los factores que promueven el crecimiento del tumor y desarrollar estrategias para detenerlo. Idealmente, en el futuro se creará un catálogo de todas las mutaciones somáticas del cáncer que pueda proporcionar información sobre las vías celulares anormales de las células cancerosas y los patrones genéticos que impulsan fenotipos de cáncer específicos. Esta información puede ayudar a desarrollar opciones de tratamiento personalizadas efectivas para pacientes con cánceres resistentes e idealmente prevenir toxicidades relacionadas con la quimioterapia convencional.
El nuevo enfoque de comparar el tumor de un paciente con el tejido normal se identificó por primera vez en 2010 al evaluar la evolución genética de los adenocarcinomas de lengua antes y después de recibir el tratamiento. [6] Este estudio presentó evidencia de que la información genética de estos tumores tiene el potencial de influir en las opciones de tratamiento para los cánceres. Después de identificar las mutaciones impulsoras del tumor, que era el oncogén RET, se administró al paciente un inhibidor de RET (sunitinib), que estabilizó la enfermedad durante 4 meses. [6] Una segunda ronda de administración de inhibidores de RET (sorafenib y sulindac) proporcionó 3 meses adicionales de estabilización de la enfermedad antes de que el cáncer progresara nuevamente. [6] Las mutaciones observadas y la amplificación en la metástasis recurrente se identificaron como consistentes con la resistencia a los inhibidores de RET. [6] La evolución del adenocarcinoma después del tratamiento con inhibidores de RET demostró la posibilidad de una terapia personalizada contra el cáncer. Este enfoque se replicó con éxito en otros tipos de cáncer y dio como resultado la creación del Programa de Oncogenómica Personalizada en la Agencia del Cáncer de Columbia Británica. Este programa ha analizado a más de 570 pacientes adultos con cáncer con enfermedades incurables, que se publicaron en un estudio histórico en 2020. [7]
Los conjuntos de datos de secuencias genómicas y transcriptómicas de la publicación Nature de 2020 que abarcan los primeros 570 pacientes "POG" [7] se han depositado en el Archivo Genoma-Fenoma Europeo (EGA, http://www.ebi.ac.uk/ega/) como parte del estudio EGAS00001001159. Los datos sobre mutaciones, cambios de copia y expresión de muestras tumorales en el programa POG organizado por la clasificación OncoTree (http://oncotree.mskcc.org) también están disponibles en https://www.personalizedoncogenomics.org/cbioportal/. El catálogo completo de pequeñas mutaciones y los TPM de expresión génica están disponibles para su descarga en http://bcgsc.ca/downloads/POG570/.
Las tecnologías OMICS son métodos de alto rendimiento que ayudan a evaluar e investigar de manera imparcial las características del genoma, el epigenoma, el transcriptoma, el proteoma y el metaboloma.
Un genoma es la colección completa de secuencias de ADN de un organismo, que contiene instrucciones para los procesos celulares. En las células diploides humanas , se pueden encontrar 6 mil millones de pares de bases de ADN del genoma en el núcleo. El desarrollo de todos los cánceres comienza con una sola célula que acumula suficientes cambios dañinos en la secuencia de ADN como para permitirle proliferar sin control. Posteriormente, la progenie de rápido crecimiento de la célula original invade los tejidos circundantes y migra a otros tejidos. [8]
En un tumor típico, varias docenas de mutaciones somáticas pueden estar alterando la función normal de las proteínas. La mayoría de las mutaciones somáticas son meros subproductos del genoma inestable del cáncer y no mejoran el crecimiento de las células tumorales. Por lo general, entre todas las mutaciones somáticas de una muestra tumoral se encuentran entre dos y ocho mutaciones impulsoras, mutaciones que otorgan ventajas al crecimiento de las células cancerosas. [9] Las mutaciones impulsoras pueden ser procesables ya que sirven como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico para el cáncer, y pueden tener implicaciones terapéuticas. [10] Por ejemplo, los inhibidores de quinasas pueden tratar tumores asociados con mutaciones impulsoras en quinasas. Axitinib , gefitinib y dabrafenib se utilizan para tratar la leucemia linfoblástica aguda en adultos , el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el melanoma respectivamente. [11]
Como el cáncer puede surgir de innumerables mutaciones genéticas diferentes y de una combinación de mutaciones, resulta complicado desarrollar una cura adecuada para todos los tipos de cáncer, dada la diversidad genética de la población humana. Para proporcionar y desarrollar la terapia genética más adecuada para el cáncer de cada persona, se ha desarrollado la oncogenómica personalizada. Al secuenciar el genoma de un paciente con cáncer, un científico clínico puede comprender mejor qué genes o partes del genoma han sido mutados específicamente en ese paciente y, potencialmente, se puede implementar un plan de tratamiento personalizado.
Con la llegada de la secuenciación de última generación, los análisis de secuenciación de todo el genoma se han vuelto más accesibles para comprender en profundidad la genética del cáncer de cada paciente. El material genético de las biopsias tumorales se puede analizar mediante dos enfoques de todo el genoma: la secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del genoma completo (WGS). Al desarrollar herramientas para analizar estos amplios datos de secuenciación, los científicos han comenzado a comprender cómo las enfermedades, incluido el cáncer, pueden atribuirse a los genes y las variantes intergénicas, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y las variantes del número de copias (CNV).
Aunque es más costosa que la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del genoma completo permite a los científicos clínicos comprender cómo el cáncer puede ser causado por alteraciones en un genoma, incluidas las variantes de un solo nucleótido (SNV), los SNP y las CNV. [12] Dado que la secuenciación del genoma completo solo toma muestras del exoma (la colección de regiones codificantes conocidas del genoma), la secuenciación del genoma completo no detectará alteraciones en la región no codificante del genoma. Las regiones no codificantes, incluidas las regiones no traducidas , los intrones , los promotores , los elementos reguladores , el ARN funcional no codificante, las regiones repetitivas y los genomas mitocondriales , constituyen el 98% del genoma humano, la función de la mayoría de las regiones permanece inexplorada. [13] Aunque estos métodos son útiles para encontrar variantes más cortas, están limitados por las longitudes de lectura de la tecnología de secuenciación y no pueden detectar grandes indels y variantes estructurales.
Aunque la WES no descubre variantes en una región no codificante, ambos enfoques identifican todas las mutaciones que se sabe que causan cáncer en un paciente determinado y han sido útiles para identificar variantes patogénicas (causantes de enfermedades) de baja frecuencia y raras. [14] Sin embargo, el desafío sigue siendo analizar todas las variaciones genéticas en un genoma para determinar su importancia clínica (si una mutación causa una enfermedad, ya que no todas las mutaciones son dañinas), ya que gran parte del genoma no se comprende completamente y aún se están descubriendo nuevas variantes.
Para entender mejor la patogenicidad de todas las variantes genómicas posibles para interpretar los datos de WES/WGS, los investigadores están estudiando sistemáticamente los datos de secuenciación de todo el genoma en muchos genomas tumorales. La secuenciación completa del exoma ha sido la información convencional utilizada por los programas internacionales de investigación del genoma del cáncer, como el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC). [15] [16] Estos estudios han acumulado datos de WES para todos los tipos de tumores humanos y han sido un recurso abierto para los científicos clínicos. El análisis sistemático de más de 50.000 genomas tumorales ha dilucidado nuevos genes y vías de cáncer, abriendo nuevas oportunidades para las compañías farmacéuticas. Los investigadores también han descubierto tendencias generales en diferentes tipos de cáncer que pueden informar a la educación pública sobre medidas preventivas proactivas. Por ejemplo, se encuentran más mutaciones somáticas en regiones codificantes en cánceres expuestos a carcinógenos que en tumores pediátricos y leucemia. Aunque estos estudios sistemáticos proporcionan datos mutacionales extensos sobre regiones codificantes, la información es limitada sobre mutaciones somáticas en regiones no codificantes. [16] [17] Los investigadores recién ahora han comenzado a comprender cómo el cáncer puede ser causado por variantes en las regiones no codificantes del genoma. En 2018, Zhang y sus colegas analizaron 930 genomas tumorales completos con transcriptomas asociados (colección de transcripciones de ARNm) para mostrar que las mutaciones en 193 secuencias no codificantes alteran la expresión génica normal. [17] En particular, encontraron repetidamente que las mutaciones no codificantes afectaban la transcripción de DAAM1, MTG2 y HYI, donde la expresión de DAAM1 inicia la migración celular invasiva en el tumor. [17] Dado que la red central de expresión génica somática es defectuosa en el 88% de los tumores, Zhang et al. sugirieron que la mutación no codificante puede tener un impacto generalizado en el cáncer. [17] A medida que disminuye el costo de la secuenciación y se optimiza la cadena de análisis de secuencias, los investigadores buscan expandir el conocimiento genómico del cáncer con WGS. No obstante, la WES puede seguir siendo eficaz para el diagnóstico clínico en los próximos años, ya que los resultados de la WES se obtienen más rápidamente.
Las opciones de tratamiento para el cáncer metastásico agresivo suelen tener una tasa de respuesta baja a los tratamientos convencionales. Mediante este novedoso enfoque, se lleva a cabo un análisis de los factores oncogénicos para identificar las firmas moleculares únicas del tumor de cada individuo. [18] En la mayoría de los cánceres, existen múltiples vías que se alteran y conducen al crecimiento y la progresión de la enfermedad. Las vías pueden variar de una persona a otra, e incluso entre diferentes sitios de la enfermedad en una misma persona. Estas vías también tienen la capacidad de evolucionar en función de las diversas opciones de tratamiento que se intenten para detener la progresión. [19]
El programa POGs [20] toma biopsias de tumores metastásicos de pacientes, secuencia tanto el ADN como el ARN y luego investiga qué está impulsando el cáncer de la persona en un intento de elegir el medicamento adecuado para la persona adecuada en el momento adecuado. El reconocimiento de anomalías genéticas específicas que promueven la progresión del cáncer puede ayudar a seleccionar opciones de tratamiento no convencionales para abordar estas anomalías. [1] Este enfoque permite que varios médicos trabajen juntos de manera colaborativa para abordar una enfermedad agresiva. La información genética recopilada del tumor ayuda a los profesionales de la salud a tomar decisiones clínicas racionales con respecto a las estrategias de tratamiento. Estas estrategias se pueden utilizar para abordar el crecimiento del tumor, identificar posibles ensayos clínicos en los que los pacientes podrían inscribirse y encontrar opciones de medicamentos más eficaces y menos tóxicos. [1]
Este enfoque ha tenido éxito en el tratamiento de pequeños subgrupos de cánceres con medicamentos comúnmente utilizados para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC) . Imatinib se dirige a una translocación BCR-ABL que aparece en más del 95% de los casos de LMC. [21] El éxito de este fármaco en el tratamiento de la LMC ha resaltado la importancia de las opciones de tratamiento personalizadas y la identificación de vías moleculares a las que dirigirse. [21] Imatinib ahora también se usa para tratar algunos cánceres de estómago después de identificar las alteraciones genéticas en este tipo de cáncer. [22] Reutilizar las opciones de tratamiento actuales que se usan para otros tratamientos y puede detener la progresión del cáncer debido a similitudes en las características.
El éxito del programa POGs se destaca por la identificación de una nueva mutación genética en una paciente de 35 años con cáncer de mama recurrente. Zuri Scrivens se inscribió en el programa POGs en la agencia BC Cancer para ayudar a diseñar una nueva terapia personalizada basada en las mutaciones de su tumor. [23] A partir de los resultados del análisis de la secuenciación del genoma de su tumor, se seleccionó un fármaco que se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento de la diabetes tipo 2 para tratar su recurrencia junto con un medicamento de quimioterapia estándar. Con la combinación de estos medicamentos, el cáncer de Zuri rápidamente volvió a la remisión. [23]
En el futuro, el uso de este enfoque oncogenómico personalizado puede ser el primer paso para el tratamiento del cáncer de cada persona. Existe una gran cantidad de información genética que se puede extraer del cáncer de cada individuo. Los datos genómicos pueden proporcionar información valiosa sobre el cáncer de cada individuo y orientar la toma de decisiones clínicas por parte de los profesionales de la salud.
Existen múltiples desafíos que impiden la adopción de las pruebas genéticas. El mayor desafío es la identificación de los factores genéticos que promueven el crecimiento del cáncer. [18] Estos “factores impulsores” deben entenderse antes de que se puedan tomar medidas contra ellos. [18] Aunque los costos de las pruebas genéticas han disminuido significativamente, [24] los resultados pueden proporcionar una enorme cantidad de información genética que los científicos aún no han entendido realmente. A través de la comprensión de estos “factores impulsores” del crecimiento del cáncer, se pueden tomar decisiones farmacológicas adecuadas para atacarlos. [18] Hasta ahora solo se ha identificado una fracción de estos factores impulsores y se requiere más investigación para ayudar a descubrir muchas de las características del cáncer. [18]
Las células cancerosas son conocidas por los miles de cambios genéticos que se producen dentro de una sola célula. Para abordar estos cambios genéticos se requiere una cantidad significativa de investigación para identificar qué cambios son impulsores y cuáles son “pasajeros”. [18] Estos pasajeros no contribuyen directamente al crecimiento canceroso. Lamentablemente, actualmente no hay medicamentos disponibles para cada cambio genético que pueda ocurrir dentro de una célula cancerosa e impulsar el crecimiento. Con más investigación, se crearán e identificarán más medicamentos para abordar estos cambios genéticos.
Otro desafío con los POG es identificar nuevos métodos para superar la resistencia al tratamiento farmacológico. [25] Algunos medicamentos que se utilizan para atacar cánceres que contienen cambios genéticos no pueden proporcionar beneficios sostenidos. [26] [27] Los pacientes pueden experimentar beneficios a corto o largo plazo de la medicación, pero como el cáncer está en constante evolución, a menudo desarrolla incluso más cambios genéticos que le permiten adaptarse y sobrevivir contra el medicamento. Esta resistencia a los medicamentos permite que los cánceres vuelvan a crecer a pesar de un tratamiento previo eficaz. Esto se ha convertido en un gran desafío en el tratamiento de los cánceres.
Los POG y otros nuevos tratamientos contra el cáncer se prueban generalmente en pacientes con cánceres avanzados que no han respondido a la terapia farmacológica anterior. Con el tiempo, el cáncer progresa y evoluciona en función de los tratamientos anteriores que haya recibido el individuo. [28] Estos cánceres son increíblemente difíciles de tratar debido a sus mecanismos de resistencia a los medicamentos. Existe una creciente aceptación de que estos nuevos medicamentos deben probarse en individuos mucho antes para que el cáncer no tenga tiempo de desarrollar resistencia. Como se mencionó anteriormente, el desarrollo de biopsias líquidas ayuda a proporcionar a los pacientes el medicamento correcto en el momento adecuado. [29] Un método no invasivo para ayudar a los médicos a influir en la toma de decisiones clínicas podría convertirse en la base de nuevos ensayos clínicos en el futuro.
La viabilidad de implementar este enfoque en todos los centros oncológicos sigue siendo uno de los mayores desafíos de cualquier programa personalizado. Hasta que sea posible que todos los hospitales y centros oncológicos cuenten con la tecnología necesaria para estudiar la genómica de cada individuo, es poco probable que se adopte este enfoque. Antes de que muchas de las pruebas descritas anteriormente se utilicen de forma generalizada, los investigadores también deben demostrar que estas pruebas pueden proporcionar beneficios a la hora de orientar las opciones de tratamiento y si este enfoque, en última instancia, aumenta la supervivencia y previene la recurrencia de los cánceres en los pacientes.