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Ejecutar X1

El factor de transcripción relacionado con Runt 1 ( RUNX1 ), también conocido como proteína de leucemia mieloide aguda 1 (AML1) o subunidad alfa-2 del factor de unión al núcleo (CBFA2), es una proteína codificada por el gen RUNX1 en humanos. [5] [6]

RUNX1 es un factor de transcripción que regula la diferenciación de las células madre hematopoyéticas en células sanguíneas maduras. [7] Además, desempeña un papel importante en el desarrollo de las neuronas que transmiten el dolor . [8] Pertenece a la familia de genes del factor de transcripción relacionado con Runt (RUNX), que también se denomina factor de unión al núcleo -α (CBFα). Las proteínas RUNX forman un complejo heterodimérico con CBFβ que confiere una mayor unión al ADN y estabilidad al complejo.

Las translocaciones cromosómicas que involucran al gen RUNX1 están asociadas con varios tipos de leucemia , incluida la leucemia mieloide aguda tipo M2 . [9] Las mutaciones en RUNX1 están implicadas en casos de cáncer de mama . [10]

Gen y proteína

En los seres humanos, el gen RUNX1 tiene una longitud de 260 kilobases (kb) y se encuentra en el cromosoma 21 (21q22.12). El gen puede transcribirse a partir de 2 promotores alternativos , el promotor 1 (distal) o el promotor 2 (proximal). Como resultado, se pueden sintetizar varias isoformas de RUNX1, facilitadas por el splicing alternativo . La proteína RUNX1 de longitud completa está codificada por 12 exones . Entre los exones hay dos dominios definidos, a saber, el dominio de homología runt (RHD) o el dominio runt (exones 2, 3 y 4), y el dominio de transactivación (TAD) (exón 6). Estos dominios son necesarios para que RUNX1 medie la unión al ADN y las interacciones proteína-proteína respectivamente. La transcripción de RUNX1 está regulada por 2 potenciadores (elemento regulador 1 y elemento regulador 2), y estos potenciadores específicos de tejido permiten la unión de proteínas reguladoras linfoides o eritroides , por lo tanto, la actividad genética de RUNX1 es altamente activa en el sistema hematopoyético .

La proteína RUNX1 está compuesta por 453 aminoácidos. Como factor de transcripción (TF), su capacidad de unión al ADN está codificada por el dominio runt (residuos 50 – 177), que es homólogo a la familia p53 . El dominio runt de RUNX1 se une a la secuencia de consenso central TGTGGNNN (donde NNN puede representar TTT o TCA). [11] El reconocimiento del ADN se logra mediante bucles del barril β de 12 hebras y la "cola" del extremo C (residuos 170 – 177), que se sujetan alrededor de la cadena principal de fosfato de azúcar y encajan en los surcos mayor y menor del ADN. La especificidad se logra haciendo contactos directos o mediados por agua con las bases. RUNX1 puede unirse al ADN como un monómero , pero su afinidad de unión al ADN se mejora 10 veces si heterodimeriza con el factor de unión central β (CBFβ), también a través del dominio runt. De hecho, a la familia RUNX a menudo se la denomina subunidades α y, junto con la unión de una subunidad β común, CBFβ, RUNX puede comportarse como factores de transcripción heterodiméricos denominados colectivamente factores de unión al núcleo (CBF).

Se ha identificado que el sitio de unión de consenso para CBF es una secuencia de 7 pb PyGPyGGTPy. Py denota pirimidina que puede ser citosina o timina . [12]

Descubrimiento y caracterización de RUNX1

Nusslein-Volhard y Wieschaus descubrieron el factor de transcripción RUNX en una prueba que se realizó para identificar mutaciones que afectan el número de segmentos y la polaridad en Drosophila. [13] La mutación que provocó defectos en el patrón de presegmentación y embriones enanitos se denominó runt . Tras este descubrimiento, Gergen et al. clonaron el gen de segmentación de Drosophila runt . Aunque se demostró que la proteína codificada por runt exhibía translocación nuclear, aún no se había establecido que esta proteína fuera un factor de transcripción. [14] Posteriormente, en 1991, Ohki et al. clonaron el gen RUNX1 humano ; se descubrió que RUNX1 estaba reordenado en los ADN de células leucémicas de pacientes con LMA t(8;21)(q22;q22). [15] Sin embargo, no se estableció la función de RUNX1 humano. Poco después del descubrimiento de la proteína runt de la drosophila y de la proteína humana RUNX1, se descubrió la función de RUNX1. Runx1 se purificó como una proteína de unión al ADN específica de la secuencia que regulaba la especificidad de la enfermedad del virus de la leucemia murina de Moloney. [16] Además, Ito et al. purificaron Runx2, el homólogo de Runx1. [17] Los factores de transcripción purificados consistían en dos subunidades, una cadena CBFα de unión al ADN (RUNX1 o RUNX2) y una subunidad que no se une al ADN llamada factor de unión central β (CBFβ); la afinidad de unión de RUNX1 y RUNX2 aumentó significativamente por asociación con CBFβ. [17] [18] [19]

Nocaut de ratón

Los embriones de ratones con mutaciones homocigóticas en RUNX1 murieron alrededor de los 12,5 días. Los embriones mostraron falta de hematopoyesis hepática fetal. [20]

Experimentos similares de un grupo de investigación diferente demostraron que los embriones knockout mueren entre los días embrionarios 11,5 y 12,5 debido a una hemorragia en el sistema nervioso central (SNC). [21]

Participación en la hematopoyesis

RUNX1 juega un papel crucial en la hematopoyesis adulta (definitiva) durante el desarrollo embrionario. Se expresa en todos los sitios hematopoyéticos que contribuyen a la formación de células madre y progenitoras hematopoyéticas ( HSPC ), incluido el saco vitelino, [22] alantoides , placenta, esplácnopleura paraaórtica (P-Sp; (la capa mesodérmica visceral), [23] aorta-gónada- mesonefros (AGM) y las arterias umbilical y vitelina . [24] Las HSPC se generan a través del endotelio hemogénico , un subconjunto especial de células endoteliales dispersas dentro de los vasos sanguíneos que pueden diferenciarse en células hematopoyéticas. La aparición de HSPC a menudo se estudia en modelos animales de ratón y pez cebra, en los que las HSPC aparecen como grupos "intraaórticos" que se adhieren a la pared ventral de la aorta dorsal. RUNX1 o CBF participa en este proceso al mediar la transición de una célula endotelial para convertirse en una célula hematopoyética. [25] Cada vez hay más pruebas de que RUNX1 también puede ser importante durante la hematopoyesis primitiva. [26] Esto se debe a que en ratones knock out de RUNX1, los eritrocitos primitivos mostraron una morfología defectuosa y el tamaño de la población de células blásticas se redujo sustancialmente, aparte de la ausencia de HSPC que daría lugar a letalidad embrionaria en el día embrionario (E) 11,5 – 12,5.

A nivel molecular, la expresión del gen RUNX1 está regulada positivamente por el elemento cis-regulador intrónico RUNX1 (+23 RUNX1 enhancer). [27] Este potenciador +23 RUNX1 contiene motivos conservados que fomentan la unión de varios reguladores relacionados con la hematopoyesis como Gata2 , factores ETS (Fli-1, Elf-1, PU.1) y el complejo SCL / Lmo2 / Ldb1, así como el propio RUNX1 actuando en un bucle autorregulador. Como se mencionó anteriormente, el papel principal de RUNX1 es modular el destino de las células hematopoyéticas. Esto se puede lograr mediante la unión al promotor del receptor de trombopoyetina (TPO) / c-Mpl, seguido del reclutamiento de activadores o represores de la transcripción para promover la transición del endotelio hemogénico a HSC, o la diferenciación en linajes de jerarquías hematopoyéticas inferiores. RUNX1 también puede modular su propio nivel al regular positivamente la expresión de Smad6 para orientarse a sí mismo para la proteólisis . [28]

Mutaciones y leucemia mieloide aguda

Una amplia gama de mutaciones de línea germinal heterocigotas en RUNX1 se han asociado con el trastorno plaquetario familiar, un trastorno hemorrágico leve asociado con una alta tasa de leucemia mieloide. [29] Al menos 39 formas de mutación somática de RUNX1 están implicadas en varias neoplasias mieloides malignas. Los ejemplos varían desde mutaciones puntuales de RUNX1 adquiridas a partir de radiación de dosis baja que conducen a neoplasias mielodisplásicas o neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, hasta la translocación cromosómica del gen RUNX1 con el gen ETO / MTG8 / RUNX1T1 ubicado en el cromosoma 8q22, t (8; 21), generando una proteína de fusión AML-ETO, categorizada como leucemia mieloide aguda (AML) M2.

En t(8; 21), los puntos de ruptura ocurren frecuentemente en el intrón 5 – 6 de RUNX1 y el intrón 1b – 2 de ETO, creando transcripciones quiméricas que heredan el dominio runt de RUNX1, y todas las regiones de homología Nervy (NHR) 1-4 de ETO. Como consecuencia, AML-ETO conserva la capacidad de unirse a los genes diana de RUNX1 mientras actúa como un represor de la transcripción a través del reclutamiento de correpresores y desacetilasas de histonas , que es una función intrínseca de ETO. El potencial oncogénico de AML-ETO se ejerce porque bloquea la diferenciación y promueve la autorrenovación en las células blásticas, lo que resulta en una acumulación masiva de blastos (>20%) en la médula ósea. Esto se caracteriza además histológicamente por la presencia de bastones de Auer y epigenéticamente por la acetilación de lisina en los residuos 24 y 43. Otras acciones de AML-ETO que podrían inducir leucemogénesis incluyen la regulación negativa de la enzima de reparación del ADN 8-oxoguanina ADN glicosilasa ( OGG1 ) y el aumento del nivel de especies reactivas de oxígeno intracelulares , lo que hace que las células que expresan AML-ETO sean más susceptibles a mutaciones genéticas adicionales.

Papel en la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T)

Alrededor del 15% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T presentan mutaciones en RUNX1 que se agrupan alrededor del dominio de unión al ADN de RUNX1. Se cree que estas mutaciones causan pérdida de función y podrían desempeñar un papel supresor de tumores. [30]

Participación en el desarrollo del folículo piloso

Se descubrió por primera vez que Runx1 se expresaba en la piel embrionaria de ratón. [31] Se expresa en el compartimento epitelial para controlar la activación del folículo piloso de telógeno a anágeno mediante la activación de la señalización de Wnt y los niveles de Lef1 [32] Al mismo tiempo, se expresa en la dermis , donde suprime los mismos objetivos para permitir el desarrollo embriogénico del tallo y los folículos del cabello. [33] En el folículo piloso humano, los patrones de expresión son similares a los del ratón, lo que indica que desempeña un papel similar. [34] Además del desarrollo del folículo piloso, Runx1 también está implicado en el desarrollo del cáncer de piel y epitelial. [34] [35] Por lo tanto, existen similitudes en los tejidos en el comportamiento de Runx1.

RUNX1 en el cáncer de páncreas

La alta expresión de RUNX1 se asocia con una supervivencia adversa de los pacientes con cáncer de páncreas y tiene potencial promotor de tumores en el cáncer de páncreas. [36] La causa más común de resistencia a los tratamientos terapéuticos es la supresión de la muerte celular programada ( apoptosis ) de las células de cáncer de páncreas. Un factor clave en la iniciación de la apoptosis es la proteína NOXA , que se suprime en una forma particularmente agresiva de cáncer de páncreas. La supresión genética del gen NOXA está mediada por el factor de transcripción RUNX1. La inhibición farmacológica o genética de RUNX1 desreprime el gen NOXA e induce la apoptosis en las células de cáncer de páncreas. [36]

Interacciones

Se ha demostrado que RUNX1 interactúa con:

Véase también

Referencias

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