Un efecto maternal es una situación en la que el fenotipo de un organismo está determinado no solo por el entorno que experimenta y su genotipo , sino también por el entorno y el genotipo de su madre. En genética , los efectos maternales ocurren cuando un organismo muestra el fenotipo esperado del genotipo de la madre, independientemente de su propio genotipo, a menudo debido a que la madre suministra ARN mensajero o proteínas al óvulo. Los efectos maternales también pueden ser causados por el entorno materno independientemente del genotipo, a veces controlando el tamaño, el sexo o el comportamiento de la descendencia . Estos efectos maternales adaptativos conducen a fenotipos de la descendencia que aumentan su aptitud. Además, introduce el concepto de plasticidad fenotípica , un concepto evolutivo importante. Se ha propuesto que los efectos maternales son importantes para la evolución de las respuestas adaptativas a la heterogeneidad ambiental .
En genética , un efecto materno ocurre cuando el fenotipo de un organismo está determinado por el genotipo de su madre. [1] Por ejemplo, si una mutación es de efecto materno recesivo , entonces una hembra homocigota para la mutación puede parecer fenotípicamente normal, sin embargo su descendencia mostrará el fenotipo mutante, incluso si son heterocigotos para la mutación.
Los efectos maternos a menudo ocurren porque la madre suministra un ARNm o proteína particular al ovocito, por lo tanto, el genoma materno determina si la molécula es funcional. El suministro materno de ARNm al embrión temprano es importante, ya que en muchos organismos el embrión es inicialmente inactivo desde el punto de vista transcripcional. [2] Debido al patrón de herencia de las mutaciones de efecto materno, se requieren exámenes genéticos especiales para identificarlas. Estos generalmente implican examinar el fenotipo de los organismos una generación más tarde que en un examen convencional ( cigótico ), ya que sus madres serán potencialmente homocigotas para las mutaciones de efecto materno que surjan. [3] [4]
Un ovocito de Drosophila melanogaster se desarrolla en una cámara de huevos en estrecha asociación con un conjunto de células llamadas células nodrizas . Tanto el ovocito como las células nodrizas descienden de una única célula madre de la línea germinal , sin embargo , la citocinesis es incompleta en estas divisiones celulares , y el citoplasma de las células nodrizas y el ovocito está conectado por estructuras conocidas como canales anulares. [5] Solo el ovocito experimenta meiosis y aporta ADN a la siguiente generación.
Se han encontrado muchos mutantes de Drosophila con efecto materno que afectan los primeros pasos de la embriogénesis, como la determinación del eje, incluidos bicoid , dorsal, gurken y oskar . [6] [7] [8] Por ejemplo, los embriones de madres bicoid homocigotas no producen estructuras de cabeza y tórax .
Una vez identificado el gen que está alterado en el mutante bicoide , se demostró que el ARNm bicoide se transcribe en las células nodrizas y luego se relocaliza en el ovocito. [9] Otros mutantes de efecto materno afectan a productos que se producen de manera similar en las células nodrizas y actúan en el ovocito, o partes de la maquinaria de transporte que se requieren para esta relocalización. [10] Dado que estos genes se expresan en las células nodrizas (maternas) y no en el ovocito o el embrión fertilizado, el genotipo materno determina si pueden funcionar.
Los genes de efecto maternal [11] son expresados durante la ovogénesis por la madre (expresados antes de la fertilización) y desarrollan la polaridad anteroposterior y ventral dorsal del óvulo. El extremo anterior del óvulo se convierte en la cabeza; el extremo posterior se convierte en la cola. El lado dorsal está en la parte superior; el lado ventral está debajo. Los productos de los genes de efecto maternal llamados ARNm maternos son producidos por células nodrizas y células foliculares y depositados en los óvulos (ovocitos). Al comienzo del proceso de desarrollo, se forman gradientes de ARNm en los ovocitos a lo largo de los ejes anteroposterior y ventral dorsal.
Se han identificado unos treinta genes maternos que intervienen en la formación de patrones. En particular, los productos de cuatro genes de efecto materno son fundamentales para la formación del eje anteroposterior. El producto de dos genes de efecto materno, bicoid y hunchback, regula la formación de la estructura anterior, mientras que otro par, nanos y caudal, especifica la proteína que regula la formación de la parte posterior del embrión.
La transcripción de los cuatro genes (bicoid, hunchback, caudal y nanos) es sintetizada por las células nodrizas y las células foliculares y transportada a los ovocitos.
En las aves, las madres pueden transmitir hormonas a través de sus huevos que afectan el crecimiento y el comportamiento de la descendencia. Los experimentos con canarios domésticos han demostrado que los huevos que contienen más andrógenos en la yema se convierten en polluelos que muestran un mayor dominio social. Se ha observado una variación similar en los niveles de andrógenos en la yema en especies de aves como la focha americana , aunque el mecanismo del efecto aún no se ha establecido. [12]
En 2015, el teórico de la obesidad Edward Archer publicó "La epidemia de obesidad infantil como resultado de la evolución no genética: la hipótesis de los recursos maternos" y una serie de trabajos sobre los efectos maternos en la obesidad y la salud humanas. [13] [14] [15] [16] En este trabajo, Archer argumentó que los efectos maternos acumulativos a través de la evolución no genética del metabolismo de nutrientes matrilineal son responsables del aumento de la prevalencia global de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Archer postuló que las disminuciones en el control metabólico materno alteraron el desarrollo de las células beta pancreáticas fetales , los adipocitos (células grasas) y los miocitos (células musculares), induciendo así una ventaja competitiva duradera de los adipocitos en la adquisición y el secuestro de energía nutricional.
Las señales ambientales como la luz, la temperatura, la humedad del suelo y los nutrientes que encuentra la planta madre pueden causar variaciones en la calidad de las semillas, incluso dentro del mismo genotipo. Por lo tanto, la planta madre influye en gran medida en las características de las semillas, como el tamaño de las semillas, la tasa de germinación y la viabilidad. [17]
El entorno o condición de la madre también puede en algunas situaciones influir en el fenotipo de su descendencia, independientemente del genotipo de ésta.
Por el contrario, un efecto paternal es cuando un fenotipo resulta del genotipo del padre, en lugar del genotipo del individuo. [18] Los genes responsables de estos efectos son componentes del esperma que están involucrados en la fertilización y el desarrollo temprano. [19] Un ejemplo de un gen de efecto paternal es el ms(3)sneaky en Drosophila . Los machos con un alelo mutante de este gen producen esperma que puede fertilizar un óvulo, pero los óvulos inseminados por sneaky no se desarrollan normalmente. Sin embargo, las hembras con esta mutación producen óvulos que experimentan un desarrollo normal cuando son fertilizados. [20]
Los efectos maternales adaptativos inducen cambios fenotípicos en la descendencia que resultan en un aumento de la aptitud. [21] Estos cambios surgen de las madres que detectan señales ambientales que funcionan para reducir la aptitud de la descendencia y luego responden a ellas de una manera que luego “prepara” a la descendencia para sus futuros entornos. Una característica clave de los fenotipos de “efectos maternales adaptativos” es su plasticidad. La plasticidad fenotípica da a los organismos la capacidad de responder a diferentes entornos alterando su fenotipo. Con estos fenotipos “alterados” que aumentan la aptitud, se vuelve importante observar la probabilidad de que los efectos maternales adaptativos evolucionen y se conviertan en una adaptación fenotípica significativa a un entorno.
Cuando los rasgos están influenciados por el entorno materno o por el fenotipo materno, se dice que están influenciados por efectos maternos. Los efectos maternos actúan para alterar los fenotipos de la descendencia a través de vías distintas al ADN. [22] Los efectos maternos adaptativos se dan cuando estas influencias maternas conducen a un cambio fenotípico que aumenta la aptitud de la descendencia. [23] En general, los efectos maternos adaptativos son un mecanismo para hacer frente a los factores que actúan para reducir la aptitud de la descendencia; [24] también son específicos del entorno.
A veces puede resultar difícil diferenciar entre efectos maternales y adaptativos. Consideremos lo siguiente: las polillas gitanas criadas en el follaje del roble negro, en lugar del roble castaño, tuvieron crías que se desarrollaron más rápido. [25] Este es un efecto maternal, no adaptativo. Para ser un efecto maternal adaptativo, el entorno de la madre tendría que haber provocado un cambio en los hábitos alimentarios o el comportamiento de la descendencia. [25] Por lo tanto, la diferencia clave entre los dos es que los efectos maternales adaptativos son específicos del entorno. Los fenotipos que surgen son en respuesta a la percepción de la madre de un entorno que reduciría la aptitud de su descendencia. Al tener en cuenta este entorno, puede alterar los fenotipos para aumentar realmente la aptitud de la descendencia. Los efectos maternales no son en respuesta a una señal ambiental y, además, tienen el potencial de aumentar la aptitud de la descendencia, pero es posible que no lo hagan.
Al analizar la probabilidad de evolución de estos fenotipos “alterados”, intervienen muchos factores y señales. Los efectos maternales adaptativos evolucionan solo cuando la descendencia puede enfrentarse a muchos entornos potenciales; cuando una madre puede “predecir” el entorno en el que nacerá su descendencia; y cuando una madre puede influir en el fenotipo de su descendencia, aumentando así su aptitud. [25] La suma de todos estos factores puede hacer que estos rasgos “alterados” se vuelvan favorables para la evolución.
Los cambios fenotípicos que surgen de los efectos maternales adaptativos son el resultado de la percepción por parte de la madre de que un determinado aspecto del entorno puede reducir la supervivencia de su descendencia. Cuando percibe una señal, la madre “transmite” información a la descendencia en desarrollo y, por lo tanto, induce efectos maternales adaptativos. Esto tiende a provocar que la descendencia tenga una mayor aptitud porque está “preparada” para el entorno que probablemente experimentará. [24] Estas señales pueden incluir respuestas a los depredadores, el hábitat, la alta densidad de población y la disponibilidad de alimentos [26] [27] [28]
El aumento de tamaño de las ardillas rojas de América del Norte es un gran ejemplo de un efecto maternal adaptativo que produce un fenotipo que resulta en una mayor aptitud. El efecto maternal adaptativo fue inducido por las madres que percibieron la alta densidad de población y la correlacionaron con una baja disponibilidad de alimento por individuo. Sus crías fueron en promedio más grandes que otras ardillas de la misma especie; también crecieron más rápido. En última instancia, las ardillas nacidas durante este período de alta densidad de población mostraron una mayor tasa de supervivencia (y, por lo tanto, aptitud) durante su primer invierno. [26]
Al analizar los tipos de cambios que pueden ocurrir en un fenotipo, podemos ver cambios que son conductuales, morfológicos o fisiológicos. Una característica del fenotipo que surge a través de los efectos maternales adaptativos es la plasticidad de este fenotipo. La plasticidad fenotípica permite a los organismos ajustar su fenotipo a diversos entornos, mejorando así su aptitud para condiciones ambientales cambiantes. [24] En última instancia, es un atributo clave para la capacidad de un organismo y una población de adaptarse a cambios ambientales a corto plazo. [29] [30]
La plasticidad fenotípica se puede observar en muchos organismos, una especie que ejemplifica este concepto es el escarabajo de las semillas Stator limbatus . Este escarabajo de las semillas se reproduce en diferentes plantas hospedantes, dos de las más comunes son Cercidium floridum y Acacia greggii . Cuando C. floridum es la planta hospedante, hay selección para un tamaño de huevo grande; cuando A. greggii es la planta hospedante, hay una selección para un tamaño de huevo más pequeño. En un experimento se vio que cuando un escarabajo que usualmente ponía huevos en A. greggii era puesto en C. floridum , la supervivencia de los huevos puestos era menor en comparación con los huevos producidos por un escarabajo que estaba condicionado y permanecía en la planta hospedante C. florium . En última instancia, estos experimentos mostraron la plasticidad de la producción de tamaño de huevo en el escarabajo, así como la influencia del ambiente materno en la supervivencia de la descendencia. [27]
En muchos insectos:
Los efectos epigenéticos están relacionados con los efectos maternos adaptativos. La epigenética es el estudio de los cambios duraderos en la expresión génica que se producen por modificaciones de la cromatina en lugar de cambios en la secuencia del ADN, como se ve en la mutación del ADN. Este "cambio" se refiere a la metilación del ADN , la acetilación de histonas o la interacción de ARN no codificantes con el ADN. La metilación del ADN es la adición de grupos metilo al ADN. Cuando el ADN se metila en los mamíferos, la transcripción del gen en esa ubicación se reduce o se desactiva por completo. La inducción de la metilación del ADN está muy influenciada por el entorno materno. Algunos entornos maternos pueden conducir a una mayor metilación del ADN de una descendencia, mientras que otros reducen la metilación. [22] [ cita requerida ] El hecho de que la metilación pueda verse influenciada por el entorno materno, la hace similar a los efectos maternos adaptativos. Se ven más similitudes por el hecho de que la metilación a menudo puede aumentar la aptitud de la descendencia. Además, la epigenética puede referirse a modificaciones de histonas o ARN no codificantes que crean una especie de memoria celular . La memoria celular se refiere a la capacidad de una célula de pasar información no genética a su célula hija durante la replicación. Por ejemplo, después de la diferenciación, una célula hepática realiza funciones diferentes a las de una célula cerebral; la memoria celular permite a estas células "recordar" qué funciones se supone que deben realizar después de la replicación. Algunos de estos cambios epigenéticos pueden transmitirse a generaciones futuras, mientras que otros son reversibles durante la vida de un individuo en particular. Esto puede explicar por qué las personas con ADN idéntico pueden diferir en su susceptibilidad a ciertas enfermedades crónicas.
Actualmente, los investigadores están examinando las correlaciones entre la dieta materna durante el embarazo y su efecto sobre la susceptibilidad de la descendencia a enfermedades crónicas más adelante en la vida. La hipótesis de la programación fetal destaca la idea de que los estímulos ambientales durante períodos críticos del desarrollo fetal pueden tener efectos de por vida en la estructura corporal y la salud y, en cierto sentido, preparan a la descendencia para el entorno en el que nacerán. Se cree que muchas de estas variaciones se deben a mecanismos epigenéticos provocados por el entorno materno, como el estrés, la dieta, la diabetes gestacional y la exposición al tabaco y al alcohol. Se cree que estos factores contribuyen a la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, los defectos del tubo neural, el cáncer, la diabetes, etc. [32] Los estudios para determinar estos mecanismos epigenéticos se realizan generalmente a través de estudios de laboratorio de roedores y estudios epidemiológicos de humanos.
El conocimiento de los cambios epigenéticos inducidos por la dieta materna es importante no sólo para los científicos, sino también para el público en general. Tal vez el lugar más obvio de importancia para los efectos de la dieta materna se encuentra en el campo médico. En los Estados Unidos y en todo el mundo, muchas enfermedades no transmisibles, como el cáncer, la obesidad y las enfermedades cardíacas, han alcanzado proporciones epidémicas. El campo médico está trabajando en métodos para detectar estas enfermedades, algunas de las cuales se ha descubierto que están fuertemente impulsadas por alteraciones epigenéticas debido a los efectos de la dieta materna. Una vez que se identifiquen los marcadores genómicos de estas enfermedades, se puede comenzar a implementar la investigación para identificar la aparición temprana de estas enfermedades y posiblemente revertir los efectos epigenéticos de la dieta materna en etapas posteriores de la vida. La reversión de los efectos epigenéticos utilizará el campo farmacéutico en un intento de crear medicamentos que se dirijan a los genes específicos y las alteraciones genómicas. La creación de medicamentos para curar estas enfermedades no transmisibles podría usarse para tratar a personas que ya padecen estas enfermedades. El conocimiento general de los mecanismos detrás de los efectos epigenéticos de la dieta materna también es beneficioso en términos de concienciación. El público en general puede tomar conciencia de los riesgos de ciertas conductas alimentarias durante el embarazo, en un intento de frenar las consecuencias negativas que pueden surgir en la descendencia más adelante en sus vidas. El conocimiento epigenético puede conducir a un estilo de vida más saludable para los miles de millones de personas en todo el mundo.
El efecto de la dieta materna en especies distintas de los humanos también es relevante. Muchos de los efectos a largo plazo del cambio climático global son desconocidos. El conocimiento de los mecanismos epigenéticos puede ayudar a los científicos a predecir mejor los impactos de los cambios en las estructuras de las comunidades sobre especies que son ecológica, económica y/o culturalmente importantes en todo el mundo. Dado que muchos ecosistemas verán cambios en las estructuras de las especies, la disponibilidad de nutrientes también se verá alterada, lo que en última instancia afectará las opciones de alimentos disponibles para las hembras reproductoras. Los efectos de la dieta materna también pueden usarse para mejorar las prácticas agrícolas y de acuicultura. Los criadores pueden utilizar datos científicos para crear prácticas más sostenibles, ahorrando dinero para ellos mismos y para los consumidores.
Se cree que la hiperglucemia durante el embarazo causa cambios epigenéticos en el gen de la leptina de los recién nacidos, lo que conduce a un posible aumento del riesgo de obesidad y enfermedades cardíacas. La leptina a veces se conoce como la "hormona de la saciedad" porque es liberada por las células grasas para inhibir el hambre. Al estudiar modelos animales y estudios observacionales humanos, se ha sugerido que un aumento repentino de la leptina en el período perinatal desempeña un papel crítico en la contribución al riesgo de obesidad a largo plazo. El período perinatal comienza a las 22 semanas de gestación y termina una semana después del nacimiento. [34] Se ha examinado la metilación del ADN cerca del locus de la leptina para determinar si había una correlación entre la glucemia materna y los niveles de leptina neonatal. Los resultados mostraron que la glucemia estaba inversamente asociada con los estados de metilación del gen LEP, que controla la producción de la hormona leptina. Por lo tanto, los niveles glucémicos más altos en las madres se correspondían con estados de metilación más bajos en el gen LEP en sus hijos. Con este estado de metilación más bajo, el gen LEP se transcribe con mayor frecuencia, lo que induce niveles más altos de leptina en sangre. [33] Estos niveles más altos de leptina en sangre durante el período perinatal se relacionaron con la obesidad en la edad adulta, tal vez debido al hecho de que se estableció un nivel “normal” más alto de leptina durante la gestación. Debido a que la obesidad es un gran contribuyente a la enfermedad cardíaca, este aumento de leptina no solo se correlaciona con la obesidad sino también con la enfermedad cardíaca.
Se cree que las dietas ricas en grasas durante la gestación causan el síndrome metabólico, un conjunto de síntomas que incluyen la obesidad y la resistencia a la insulina y que parecen estar relacionados. Este síndrome suele estar asociado a la diabetes tipo II, así como a la hipertensión y la aterosclerosis. Utilizando modelos de ratones, los investigadores han demostrado que las dietas ricas en grasas durante la gestación causan modificaciones en los genes de la adiponectina y la leptina que alteran la expresión genética; estos cambios contribuyen al síndrome metabólico. Los genes de la adiponectina regulan el metabolismo de la glucosa, así como la descomposición de los ácidos grasos; sin embargo, los mecanismos exactos no se comprenden por completo. En modelos humanos y de ratones, se ha demostrado que la adiponectina añade propiedades antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina a diferentes tipos de tejido, específicamente al tejido muscular y hepático. También se ha demostrado que la adiponectina aumenta la tasa de transporte y oxidación de ácidos grasos en ratones, lo que provoca un aumento del metabolismo de los ácidos grasos. [34] Con una dieta rica en grasas durante la gestación, hubo un aumento de la metilación en el promotor del gen de la adiponectina acompañado de una disminución de la acetilación. Estos cambios probablemente inhiben la transcripción de los genes de la adiponectina porque los aumentos en la metilación y las disminuciones en la acetilación generalmente reprimen la transcripción. Además, hubo un aumento en la metilación del promotor de la leptina, que inhibe la producción del gen de la leptina. Por lo tanto, había menos adiponectina para ayudar a las células a absorber la glucosa y descomponer la grasa, así como menos leptina para causar una sensación de saciedad. La disminución de estas hormonas causó aumento de masa grasa, intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, niveles anormales de adiponectina y leptina e hipertensión a lo largo de la vida del animal. Sin embargo, el efecto se abolió después de tres generaciones posteriores con dietas normales. Este estudio destaca el hecho de que estas marcas epigenéticas pueden alterarse en una sola generación e incluso pueden eliminarse por completo con el tiempo. [35] Este estudio destacó la conexión entre las dietas ricas en grasas con la adiponectina y la leptina en ratones. En contraste, se han realizado pocos estudios en humanos para mostrar los efectos específicos de las dietas ricas en grasas en el útero en humanos. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles reducidos de adiponectina están asociados con la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo II y la enfermedad de la arteria coronaria en los seres humanos. Se postula que un mecanismo similar al descrito en ratones también puede contribuir al síndrome metabólico en los seres humanos. [34]
Además, las dietas ricas en grasas provocan una inflamación crónica de bajo grado en la placenta, el tejido adiposo, el hígado, el cerebro y el sistema vascular. La inflamación es un aspecto importante del sistema de defensa natural del cuerpo después de una lesión, un traumatismo o una enfermedad. Durante una respuesta inflamatoria, se producen una serie de reacciones fisiológicas, como un aumento del flujo sanguíneo, un aumento del metabolismo celular y la vasodilatación, para ayudar a tratar la zona herida o infectada. Sin embargo, la inflamación crónica de bajo grado se ha relacionado con consecuencias a largo plazo, como enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, envejecimiento, diabetes, etc. Esta inflamación crónica de bajo grado se observa comúnmente en personas obesas con dietas ricas en grasas. En un modelo de ratones, se detectaron citocinas excesivas en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Las citocinas ayudan en la señalización celular durante las respuestas inmunitarias, enviando específicamente células hacia sitios de inflamación, infección o traumatismo. El ARNm de las citocinas proinflamatorias se indujo en la placenta de madres con dietas ricas en grasas. Las dietas ricas en grasas también provocaron cambios en la composición microbiótica, lo que llevó a respuestas colónicas hiperinflamatorias en la descendencia. Esta respuesta hiperinflamatoria puede conducir a enfermedades inflamatorias del intestino , como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa . [35] Como se mencionó anteriormente, las dietas ricas en grasas en el útero contribuyen a la obesidad; sin embargo, algunos factores proinflamatorios, como IL-6 y MCP-1, también están relacionados con la deposición de grasa corporal. Se ha sugerido que la acetilación de histonas está estrechamente asociada con la inflamación porque se ha demostrado que la adición de inhibidores de la histona desacetilasa reduce la expresión de mediadores proinflamatorios en las células gliales . Esta reducción de la inflamación resultó en una mejor función y supervivencia de las células neuronales. Esta inflamación también se asocia a menudo con la obesidad, la enfermedad cardiovascular, el hígado graso , el daño cerebral, así como la preeclampsia y el parto prematuro. Aunque se ha demostrado que las dietas ricas en grasas inducen inflamación, que contribuye a todas estas enfermedades crónicas; no está claro cómo esta inflamación actúa como mediadora entre la dieta y la enfermedad crónica. [36]
Un estudio realizado después de la hambruna holandesa de invierno de 1944-1945 mostró que la desnutrición durante las primeras etapas del embarazo está asociada con la hipometilación del gen del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF2) incluso después de seis décadas. Estos individuos tenían tasas de metilación significativamente más bajas en comparación con sus hermanos del mismo sexo que no habían sido concebidos durante la hambruna. Se realizó una comparación con niños concebidos antes de la hambruna, de modo que sus madres se vieron privadas de nutrientes durante las últimas etapas de la gestación; estos niños tenían patrones de metilación normales. El IGF2 significa factor de crecimiento similar a la insulina II; este gen es un contribuyente clave en el crecimiento y desarrollo humano. El gen IGF2 también está impreso por vía materna , lo que significa que el gen de la madre está silenciado. El gen de la madre normalmente está metilado en la región metilada diferencialmente (DMR); sin embargo, cuando está hipometilado, el gen se expresa bialélicamente. Por lo tanto, los individuos con estados de metilación más bajos probablemente perdieron parte del efecto de la impresión. Resultados similares se han demostrado en los genes Nr3c1 y Ppara de la descendencia de ratas alimentadas con una dieta isocalórica deficiente en proteínas antes de comenzar el embarazo. Esto implica además que la desnutrición fue la causa de los cambios epigenéticos. Sorprendentemente, no hubo una correlación entre los estados de metilación y el peso al nacer. Esto demostró que el peso al nacer puede no ser una forma adecuada de determinar el estado nutricional durante la gestación. Este estudio destacó que los efectos epigenéticos varían según el momento de la exposición y que las primeras etapas del desarrollo de los mamíferos son períodos cruciales para establecer marcas epigenéticas. Los expuestos más temprano en la gestación tuvieron una metilación reducida, mientras que los que fueron expuestos al final de la gestación tuvieron niveles de metilación relativamente normales. [37] La descendencia y los descendientes de madres con hipometilación tenían más probabilidades de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Las alteraciones epigenéticas que ocurren durante la embriogénesis y el desarrollo fetal temprano tienen mayores efectos fisiológicos y metabólicos porque se transmiten a lo largo de más divisiones mitóticas. En otras palabras, los cambios epigenéticos que ocurren antes tienen más probabilidades de persistir en más células. [37]
En otro estudio, los investigadores descubrieron que la restricción de nutrientes perinatal que resulta en restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) contribuye a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). RCIU se refiere al crecimiento deficiente del bebé en el útero. En el páncreas, el RCIU causó una reducción en la expresión del promotor del gen que codifica un factor de transcripción crítico para la función y el desarrollo de las células beta. Las células beta pancreáticas son responsables de producir insulina; la actividad reducida de las células beta se asocia con DM2 en la edad adulta. En el músculo esquelético, el RCIU causó una disminución en la expresión del gen Glut-4. El gen Glut-4 controla la producción del transportador Glut-4; este transportador es específicamente sensible a la insulina. Por lo tanto, cuando los niveles de insulina aumentan, más transportadores de glut-4 son llevados a la membrana celular para aumentar la absorción de glucosa en la célula. Este cambio es causado por modificaciones de histonas en las células del músculo esquelético que disminuyen la eficacia del sistema de transporte de glucosa en el músculo. Debido a que los principales transportadores de glucosa no funcionan a su capacidad óptima, estos individuos tienen más probabilidades de desarrollar resistencia a la insulina con dietas ricas en energía más adelante en la vida, lo que contribuye a la DM2. [38]
Estudios posteriores han examinado los cambios epigenéticos resultantes de una dieta alta en proteínas y baja en carbohidratos durante el embarazo. Esta dieta causó cambios epigenéticos que se asociaron con una presión arterial más alta, niveles más altos de cortisol y una respuesta aumentada del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) al estrés. El aumento de la metilación en la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD2), el receptor de glucocorticoides (GR) y el H19 ICR se correlacionaron positivamente con la adiposidad y la presión arterial en la edad adulta. Los glucocorticoides juegan un papel vital en el desarrollo y la maduración de los tejidos, además de tener efectos en el metabolismo. El acceso de los glucocorticoides al GR está regulado por HSD1 y HSD2. H19 es un gen impreso para un ARN codificante largo (lncRNA) , que tiene efectos limitantes en el peso corporal y la proliferación celular. Por lo tanto, las tasas de metilación más altas en el ICR de H19 reprimen la transcripción y evitan que el lncRNA regule el peso corporal. Las madres que informaron una mayor ingesta de carne/pescado y verduras y una menor ingesta de pan/patatas al final del embarazo tenían una metilación media más alta en GR y HSD2. Sin embargo, un desafío común de este tipo de estudios es que muchas modificaciones epigenéticas tienen patrones de metilación del ADN específicos de tejidos y tipos de células. Por lo tanto, los patrones de modificación epigenética de tejidos accesibles, como la sangre periférica, pueden no representar los patrones epigenéticos del tejido involucrado en una enfermedad particular. [39]
Una evidencia sólida en ratas respalda la conclusión de que la exposición neonatal al estrógeno desempeña un papel en el desarrollo del cáncer de próstata . Utilizando un modelo de xenoinjerto de próstata fetal humano, los investigadores estudiaron los efectos de la exposición temprana al estrógeno con y sin tratamiento secundario con estrógeno y testosterona. Un modelo de xenoinjerto es un injerto de tejido trasplantado entre organismos de diferentes especies. En este caso, se trasplantó tejido humano a ratas; por lo tanto, no hubo necesidad de extrapolar de roedores a humanos. Se midieron las lesiones histopatológicas, la proliferación y los niveles séricos de hormonas en varios puntos temporales después del xenoinjerto. El día 200, el xenoinjerto que había sido expuesto a dos tratamientos de estrógeno mostró los cambios más graves. Además, los investigadores analizaron los genes clave involucrados en el crecimiento glandular y estromal prostático, la progresión del ciclo celular, la apoptosis, los receptores hormonales y los supresores tumorales utilizando una matriz de PCR personalizada. El análisis de la metilación del ADN mostró diferencias de metilación en los sitios CpG del compartimento estromal después del tratamiento con estrógeno. Es probable que estas variaciones en la metilación sean una causa que contribuya a los cambios en los eventos celulares en la vía KEGG del cáncer de próstata que inhiben la apoptosis y aumentan la progresión del ciclo celular que contribuyen al desarrollo del cáncer. [40]
La exposición intrauterina o neonatal al bisfenol A (BPA) , una sustancia química utilizada en la fabricación de plástico de policarbonato, se correlaciona con un mayor peso corporal, cáncer de mama, cáncer de próstata y una función reproductiva alterada. En un modelo de ratones, los ratones alimentados con una dieta con BPA tenían más probabilidades de tener un pelaje amarillo correspondiente a su estado de metilación más bajo en las regiones promotoras del retrotransposón aguas arriba del gen Agouti. El gen Agouti es responsable de determinar si el pelaje de un animal será rayado (agutí) o sólido (no agutí). Sin embargo, la suplementación con donantes de metilo como el ácido fólico o los fitoestrógenos abolió el efecto hipometilante. Esto demuestra que los cambios epigenéticos se pueden revertir a través de la dieta y la suplementación. [41]
Los efectos de la dieta materna no sólo se observan en los seres humanos, sino en muchos taxones del reino animal. Estos efectos de la dieta materna pueden dar lugar a cambios ecológicos a mayor escala en todas las poblaciones y de generación en generación. La plasticidad implicada en estos cambios epigenéticos debidos a la dieta materna representa el entorno en el que nacerán las crías. Muchas veces, los efectos epigenéticos de la dieta materna en las crías durante el desarrollo las prepararán genéticamente para que se adapten mejor al entorno en el que se encontrarán por primera vez. Los efectos epigenéticos de la dieta materna se pueden observar en muchas especies, que utilizan diferentes señales ecológicas y mecanismos epigenéticos para proporcionar una ventaja adaptativa a las generaciones futuras.
En el campo de la ecología, existen muchos ejemplos de efectos de la dieta materna. Lamentablemente, rara vez se investigan los mecanismos epigenéticos que subyacen a estos cambios fenotípicos. En el futuro, sería beneficioso que los científicos ecologistas, así como los científicos epigenéticos y genómicos, trabajaran juntos para llenar los vacíos en el campo de la ecología y producir un panorama completo de las señales ambientales y las alteraciones epigenéticas que producen diversidad fenotípica.
Una especie de polilla piralid , Plodia interpunctella , que se encuentra comúnmente en áreas de almacenamiento de alimentos, exhibe efectos dietéticos maternos, así como efectos dietéticos paternos, en su descendencia. Los cambios epigenéticos en la descendencia de la polilla afectan la producción de fenoloxidasa, una enzima involucrada en la melanización y correlacionada con la resistencia de ciertos patógenos en muchas especies de invertebrados. En este estudio, las polillas progenitoras se alojaron en entornos ricos en alimentos o pobres en alimentos durante su período reproductivo. Las polillas que se alojaron en entornos pobres en alimentos produjeron descendencia con menos fenoloxidasa y, por lo tanto, tenían un sistema inmunológico más débil que las polillas que se reprodujeron en entornos ricos en alimentos. Se cree que esto es adaptativo porque la descendencia se desarrolla mientras recibe señales de escasas oportunidades nutricionales. Estas señales permiten a la polilla asignar energía de manera diferencial, disminuyendo la energía asignada para el sistema inmunológico y dedicando más energía al crecimiento y la reproducción para aumentar la aptitud y asegurar las generaciones futuras. Una explicación de este efecto puede ser la impronta, la expresión de un solo gen parental sobre el otro, pero aún se necesitan más investigaciones. [42]
Los efectos epigenéticos de la dieta mediados por los padres sobre la inmunidad tienen una importancia más amplia en los organismos silvestres. Los cambios en la inmunidad en toda una población pueden hacer que la población sea más susceptible a una perturbación ambiental, como la introducción de un patógeno. Por lo tanto, estos efectos epigenéticos transgeneracionales pueden influir en la dinámica de la población al disminuir la estabilidad de las poblaciones que habitan entornos diferentes del entorno parental para el que se modifica epigenéticamente la descendencia.
La disponibilidad de alimentos también influye en los mecanismos epigenéticos que impulsan la tasa de crecimiento en el cíclido de incubación bucal , Simochromis pleurospilus . Cuando la disponibilidad de nutrientes es alta, las hembras reproductoras producirán muchos huevos pequeños, en comparación con menos huevos más grandes en entornos pobres en nutrientes. El tamaño del huevo a menudo se correlaciona con el tamaño corporal de las larvas de peces en el momento de la eclosión: las larvas más pequeñas nacen de huevos más pequeños. En el caso del cíclido, las larvas pequeñas crecen a un ritmo más rápido que sus contrapartes de huevos más grandes. Esto se debe a la mayor expresión de GHR, el receptor de la hormona del crecimiento. Los niveles aumentados de transcripción de los genes GHR aumentan los receptores disponibles para unirse a la hormona del crecimiento , GH, lo que lleva a una mayor tasa de crecimiento en peces más pequeños. Los peces de mayor tamaño tienen menos probabilidades de ser comidos por depredadores, por lo tanto, es ventajoso crecer rápidamente en las primeras etapas de la vida para asegurar la supervivencia. El mecanismo por el cual se regula la transcripción de GHR es desconocido, pero puede deberse a las hormonas dentro de la yema producidas por la madre, o simplemente por la cantidad de yema en sí. Esto puede conducir a la metilación del ADN o modificaciones de las histonas que controlan los niveles de transcripción génica. [43]
Ecológicamente, este es un ejemplo de la madre que utiliza su entorno y determina el mejor método para maximizar la supervivencia de la descendencia, sin hacer realmente un esfuerzo consciente para hacerlo. La ecología generalmente está impulsada por la capacidad de un organismo para competir para obtener nutrientes y reproducirse con éxito. Si una madre puede reunir una gran cantidad de recursos, tendrá una mayor fecundidad y producirá crías que podrán crecer rápidamente para evitar la depredación. Las madres que no pueden obtener tantos nutrientes producirán menos crías, pero estas serán más grandes con la esperanza de que su gran tamaño ayude a asegurar la supervivencia hasta la maduración sexual. A diferencia del ejemplo de la polilla, los efectos maternales proporcionados a la descendencia de los cíclidos no preparan a los cíclidos para el entorno en el que nacerán; esto se debe a que los cíclidos que crían por la boca brindan cuidados parentales a sus crías, lo que proporciona un entorno estable para que se desarrollen. Las crías que tienen una mayor tasa de crecimiento pueden volverse independientes más rápidamente que sus contrapartes de crecimiento lento, lo que disminuye la cantidad de energía gastada por los padres durante el período de cuidado parental.
Un fenómeno similar ocurre en el erizo de mar , Strongylocentrotus droebachiensis . Las madres erizo en entornos ricos en nutrientes producen una gran cantidad de huevos pequeños. Las crías de estos huevos pequeños crecen a un ritmo más rápido que sus contrapartes de huevos grandes de madres pobres en nutrientes. Nuevamente, es beneficioso para las larvas de erizo de mar, conocidas como plánulas , crecer rápidamente para disminuir la duración de su fase larvaria y metamorfosearse en un juvenil para disminuir los riesgos de depredación. Las larvas de erizo de mar tienen la capacidad de desarrollar uno de dos fenotipos, según su nutrición materna y larvaria. Las larvas que crecen a un ritmo rápido con una alta nutrición, pueden dedicar más de su energía al desarrollo del fenotipo juvenil. Las larvas que crecen a un ritmo más lento con baja nutrición, dedican más energía al crecimiento de apéndices similares a espinas para protegerse de los depredadores en un intento de aumentar la supervivencia en la fase juvenil. La determinación de estos fenotipos se basa tanto en la nutrición materna como en la juvenil. Se desconocen los mecanismos epigenéticos detrás de estos cambios fenotípicos, pero se cree que puede haber un umbral nutricional que desencadena cambios epigenéticos que afectan el desarrollo y, en última instancia, el fenotipo larvario. [44]
