Los inhibidores de histona desacetilasa ( inhibidores de HDAC , HDACi , HDI ) son compuestos químicos que inhiben las histonas desacetilasas . Dado que la desacetilación de histonas produce heterocromatina transcripcionalmente silenciada , los HDI pueden hacer que la cromatina sea más activa transcripcionalmente e inducir cambios epigenómicos .
Los HDI tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos , como el ácido valproico . Desde al menos 2003 se han investigado como posibles tratamientos para el cáncer, [1] [2] enfermedades parasitarias [3] e inflamatorias. [4]
Para llevar a cabo la expresión genética, una célula debe controlar el enrollado y desenrollado del ADN alrededor de las histonas . Esto se logra con la ayuda de las histonas acetil transferasas (HAT), que acetilan los residuos de lisina en las histonas centrales, lo que conduce a una eucromatina menos compacta y más transcripcionalmente activa y, por el contrario, las acciones de las histonas desacetilasas (HDAC), que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina conducen a la formación de una cromatina condensada y transcripcionalmente silenciada. "La modificación reversible de las colas terminales de las histonas centrales constituye el principal mecanismo epigenético para remodelar la estructura de la cromatina de orden superior y controlar la expresión genética ". Los inhibidores de HDAC (HDI) bloquean esta acción y pueden provocar una hiperacetilación de histonas, afectando así la expresión genética. [5] [6] [7] La cromatina abierta resultante de la inhibición de las histonas desacetilasas puede provocar la regulación positiva o la represión de genes. [7]
A partir de 2015, los inhibidores de la histona desacetilasa eran una "nueva" clase de agentes citostáticos que inhiben la proliferación de células tumorales en cultivo e in vivo al inducir la detención, diferenciación y/o apoptosis del ciclo celular. Los inhibidores de la histona desacetilasa ejercen sus efectos antitumorales mediante la inducción de cambios de expresión de oncogenes o supresores de tumores mediante la modulación de la acetilación/desacetilación de histonas y/o proteínas no histonas, como los factores de transcripción. [8] La acetilación y desacetilación de histonas desempeñan funciones importantes en la modulación de la topología de la cromatina y la regulación de la transcripción genética. La inhibición de la histona desacetilasa induce la acumulación de histonas del núcleo del nucleosoma hiperacetiladas en la mayoría de las regiones de la cromatina, pero afecta la expresión de solo un pequeño subconjunto de genes, lo que lleva a la activación transcripcional de algunos genes, pero a la represión de un número igual o mayor de otros genes. Las proteínas no histonas, como los factores de transcripción, también son objetivos de la acetilación con diversos efectos funcionales. La acetilación mejora la actividad de algunos factores de transcripción, como el supresor de tumores p53 y el factor de diferenciación eritroide GATA1, pero puede reprimir la actividad transcripcional de otros, incluido el factor de células T y el coactivador ACTR . Estudios recientes han demostrado que el receptor de estrógeno alfa (ERalfa) puede hiperacetilarse en respuesta a la inhibición de la histona desacetilasa, suprimiendo la sensibilidad del ligando y regulando la activación transcripcional mediante inhibidores de la histona desacetilasa. [9] La conservación del motivo ER-alfa acetilado en otros receptores nucleares sugiere que la acetilación puede desempeñar un papel regulador importante en diversas funciones de señalización de los receptores nucleares. Varios inhibidores de histona desacetilasa estructuralmente diversos han demostrado una potente eficacia antitumoral con poca toxicidad in vivo en modelos animales. Varios compuestos se encuentran actualmente en fase inicial de desarrollo clínico como tratamientos potenciales para cánceres sólidos y hematológicos, tanto en monoterapia como en combinación con citotóxicos y agentes de diferenciación". [10]
Según su homología de dominios accesorios con las histonas desacetilasas de levadura , las 18 histonas desacetilasas humanas conocidas en 2015 se clasificaron en cuatro grupos (I-IV): [11]
Los HDI "clásicos" actúan exclusivamente sobre HDAC de Clase I, II y Clase IV uniéndose al dominio catalítico que contiene zinc de los HDAC. Estos IDH clásicos se pueden clasificar en varios grupos nombrados según el resto químico que se une al ion zinc (excepto los tetrapéptidos cíclicos que se unen al ion zinc con un grupo tiol). A partir de 2005, algunos ejemplos en orden decreciente de la afinidad de unión típica del zinc fueron: [12]
A partir de 2007, los IDH de "segunda generación" incluían los ácidos hidroxámicos : tricostatina A , vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), resminostat , abexinostat , givinostat , LAQ824, ivaltinostat y panobinostat (LBH589); y las benzamidas : entinostat (MS-275), tacedinalina (CI994), zabadinostat y mocetinostat (MGCD0103). [13] [14]
Las HDAC de sirtuina Clase III dependen de NAD+ y, por lo tanto, son inhibidas por la nicotinamida , así como por derivados de NAD, dihidrocumarina, naftopiranona y 2-hidroxinaftaldehídos. [15]
No se debe considerar que los HDI actúan únicamente como inhibidores enzimáticos de las HDAC. Se sabe que una gran variedad de factores de transcripción no histónicos y correguladores transcripcionales se modifican mediante acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de moléculas efectoras no histonas y, por tanto, aumentar o reprimir la transcripción de genes mediante este mecanismo. Los ejemplos incluyen: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1, NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 , etc. [12] [16] [17]
Los IDH tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos. El principal ejemplo de esto es el ácido valproico , comercializado como medicamento con los nombres comerciales Depakene , Depakote y Divalproex . En 2008, los IDH se estaban estudiando como un mitigador de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington . [18] La mejora de la formación de la memoria aumentó en ratones que recibieron vorinostat , o mediante la desactivación genética del gen HDAC2 en ratones. [19] Si bien esto puede tener relevancia para la enfermedad de Alzheimer, se demostró que algunos déficits cognitivos se restauraron en ratones transgénicos reales con un modelo de enfermedad de Alzheimer (3xTg-AD) mediante nicotinamida administrada por vía oral, un IDH competitivo de sirtuinas de Clase III. [20]
La investigación de 2012 sobre las causas de la depresión destacó algunas posibles interacciones gen-ambiente que podrían explicar por qué, después de mucha investigación, no han surgido genes o loci específicos que indiquen riesgo de depresión [21] Los estudios de 2016 estiman que incluso después de tratamientos sucesivos con múltiples antidepresivos, casi el 35% de los pacientes no lograron la remisión, [22] lo que sugiere que podría haber un componente epigenético en la depresión que no se aborda con tratamientos farmacológicos. Los factores estresantes ambientales, concretamente el estrés traumático en la infancia, como la privación materna y el abuso en la primera infancia, se han estudiado por su conexión con un alto riesgo de depresión en la edad adulta. En modelos animales, se ha demostrado que estos tipos de traumatismos tienen efectos significativos sobre la acetilación de histonas , particularmente en loci genéticos que tienen una conexión conocida con la regulación del comportamiento y el estado de ánimo. [21] [23] La investigación de 2011 se centró en el uso de la terapia HDI para la depresión después de que estudios en pacientes deprimidos en medio de un episodio depresivo encontraron una mayor expresión del ARNm de HDAC2 y HDAC5 en comparación con los controles y los pacientes en remisión. [23]
A partir de 2011, se han estudiado varios IDH por su conexión con la regulación del estado de ánimo y el comportamiento, cada uno de los cuales tiene efectos diferentes y específicos sobre la regulación de varios genes. Los genes más comúnmente estudiados incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), los cuales ayudan a regular el crecimiento y la salud de las neuronas , cuya regulación negativa puede ser un síntoma de depresión. [23] Múltiples estudios han demostrado que el tratamiento con un IDH ayuda a regular positivamente la expresión de BDNF: el ácido valproico comúnmente utilizado para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar [22] así como el butirato de sodio [23] ambos aumentaron la expresión de BDNF en modelos animales de depresión. . Un estudio que rastreó los niveles de GDNF en el cuerpo estriado ventral encontró una mayor expresión genética tras el tratamiento con SAHA . [22]
La investigación preclínica sobre el uso de IDH para tratar la depresión utiliza roedores para modelar la depresión humana. La prueba de suspensión de la cola (TST) y la prueba de natación forzada (FST) miden el nivel de derrota en roedores, generalmente después de un tratamiento con estrés crónico, que refleja los síntomas de la depresión humana. Además de las pruebas de niveles de ARNm de HDAC, acetilación y expresión genética, estas pruebas de comportamiento se comparan con controles para determinar si el tratamiento ha tenido éxito o no en mejorar los síntomas de la depresión. Los estudios que utilizaron SAHA o Entinostat ( MS-275 ) encontraron que los animales tratados mostraban perfiles de expresión genética similares a los tratados con fluoxetina y mostraban un comportamiento similar al de los antidepresivos. [21] [22] [23] El butirato de sodio se utiliza comúnmente como candidato para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo: los estudios que lo utilizan solo y en tratamiento conjunto con fluoxetina informan que los sujetos tienen un mayor rendimiento tanto en TST como en FST [22] además de aumento de la expresión de BDNF. [23]
Los inhibidores de Pan-HDAC han demostrado potencial anticancerígeno en varios estudios in vitro e in vivo , centrados en páncreas, carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC), mieloma múltiple, carcinoma de próstata, cáncer gástrico, leucemia, mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario ( belinostat ). ), linfoma no Hodgkin y neuroblastoma. [24] Debido al efecto masivo de la inhibición pan-HDAC, atestiguado por la muy baja concentración de dosis utilizada y por las innumerables funciones biológicas afectadas, muchos científicos han centrado su atención en combinar el tratamiento menos específico con HDACi con otros anticancerígenos más específicos. fármacos, como la eficacia del tratamiento combinado con el inhibidor pan-HDAC LBH589 ( panobinostat ) y el compuesto bromodominio BET JQ1 . [25]
Se están investigando la tricostatina A (TSA) y otros como agentes antiinflamatorios. [26]
Un estudio señaló el uso de panobinostat , entinostat , romidepsina y vorinostat específicamente con el fin de reactivar el VIH latente para disminuir los reservorios. Vorinostat se destacó como el menos potente de los inhibidores de HDAC en este ensayo. [27] Otro estudio encontró que la romidepsina condujo a un nivel más alto y más sostenido de reactivación del ARN del VIH asociado a las células que el vorinostat en células T con infección latente in vitro y ex vivo . [28]
Givinostat (ITF2357) es un medicamento huérfano para el tratamiento de la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis (MF). Bajo la marca Duvyzat "Givinostat" se utiliza para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . [29]
En 2008, los IDH también se estaban estudiando como protección del músculo cardíaco en el infarto agudo de miocardio . [30]