En química física orgánica , un efecto isotópico cinético ( KIE ) es el cambio en la velocidad de reacción de una reacción química cuando uno de los átomos de los reactivos es reemplazado por uno de sus isótopos . [3] Formalmente, es la relación de constantes de velocidad para las reacciones que involucran reactivos isotópicamente sustituidos (isotopólogos) ligeros ( k L ) y pesados ( k H ):
Este cambio en la velocidad de reacción es un efecto de la mecánica cuántica que resulta principalmente de que los isotopólogos más pesados tienen frecuencias de vibración más bajas en comparación con sus contrapartes más ligeras. En la mayoría de los casos, esto implica un mayor aporte energético necesario para que los isotopólogos más pesados alcancen el estado de transición (o, en casos raros, el límite de disociación ) y, en consecuencia, una velocidad de reacción más lenta. El estudio de los efectos cinéticos de los isótopos puede ayudar a dilucidar el mecanismo de reacción de ciertas reacciones químicas y ocasionalmente se explota en el desarrollo de fármacos para mejorar la farmacocinética desfavorable al proteger los enlaces CH metabólicamente vulnerables.
El efecto isotópico cinético se considera una de las herramientas más esenciales y sensibles para el estudio de los mecanismos de reacción , cuyo conocimiento permite mejorar las cualidades deseables de las reacciones correspondientes. Por ejemplo, los efectos isotópicos cinéticos se pueden utilizar para revelar si una reacción de sustitución nucleofílica sigue una vía unimolecular (S N 1) o bimolecular (S N 2).
En la reacción del bromuro de metilo y el cianuro (que se muestra en la introducción), el efecto isotópico cinético del metilcarbono observado indica un mecanismo S N 2. [1] Dependiendo de la ruta, se pueden usar diferentes estrategias para estabilizar el estado de transición del paso de reacción que determina la velocidad y mejorar la velocidad de reacción y la selectividad, que son importantes para las aplicaciones industriales.
Los cambios de velocidad isotópica son más pronunciados cuando el cambio de masa relativa es mayor, ya que el efecto está relacionado con las frecuencias vibratorias de los enlaces afectados. Por ejemplo, cambiar un átomo de hidrógeno (H) por su isótopo deuterio (D) representa un aumento del 100% en masa, mientras que al reemplazar el carbono -12 por carbono-13, la masa aumenta sólo un 8 por ciento. La velocidad de una reacción que involucra un enlace C-H es típicamente de 6 a 10 veces más rápida que la del enlace C-D correspondiente, mientras que una reacción de 12 C es sólo un 4 por ciento más rápida que la correspondiente reacción de 13 C [4] : 445 (aunque , en ambos casos, el isótopo es una unidad de masa atómica más pesado).
La sustitución isotópica puede modificar la velocidad de reacción de diversas formas. En muchos casos, la diferencia de velocidad se puede racionalizar observando que la masa de un átomo afecta la frecuencia vibratoria del enlace químico que forma, incluso si la superficie de energía potencial para la reacción es casi idéntica. Los isótopos más pesados ( clásicamente ) conducirán a frecuencias de vibración más bajas o, visto desde la mecánica cuántica , tendrán una energía de punto cero más baja . Con una energía de punto cero más baja, se debe suministrar más energía para romper el enlace, lo que da como resultado una energía de activación más alta para la escisión del enlace, lo que a su vez reduce la velocidad medida (ver, por ejemplo, la ecuación de Arrhenius ). [3] [4] : 427
Se puede encontrar un efecto isotópico cinético primario cuando se forma o rompe un enlace con el átomo marcado isotópicamente. [3] [4] : 427 Dependiendo de la forma en que se investiga el efecto de un isótopo cinético (medición paralela de tasas versus competencia intermolecular versus competencia intramolecular), la observación de un efecto de isótopo cinético primario es indicativo de ruptura/formación de un enlace con el isótopo en el paso limitante de la velocidad, o en el(los) paso(s) subsiguiente(s) determinante(s) del producto. (La idea errónea de que el efecto de un isótopo cinético primario debe reflejar la escisión/formación de enlaces con el isótopo en el paso limitante de la velocidad se repite con frecuencia en los libros de texto y en la literatura primaria: consulte la sección sobre experimentos a continuación ) .
Para las reacciones de sustitución nucleofílica mencionadas anteriormente, se han investigado los efectos de los isótopos cinéticos primarios tanto para los grupos salientes, los nucleófilos, como para el carbono α en el que se produce la sustitución. La interpretación de los efectos cinéticos de los isótopos del grupo saliente había sido difícil al principio debido a contribuciones significativas de factores independientes de la temperatura. Los efectos isotópicos cinéticos en el carbono α se pueden utilizar para comprender mejor la simetría del estado de transición en las reacciones S N 2, aunque este efecto isotópico cinético es menos sensible de lo que sería ideal, también debido a la contribución de elementos no vibratorios. factores. [1]
Se observa un efecto isotópico cinético secundario cuando no se rompe ni se forma ningún enlace con el átomo marcado isotópicamente en el reactivo. [3] [4] : 427 Los efectos de los isótopos cinéticos secundarios tienden a ser mucho más pequeños que los efectos de los isótopos cinéticos primarios; sin embargo, los efectos de los isótopos secundarios de deuterio pueden ser tan grandes como 1,4 por átomo de deuterio, y se han desarrollado técnicas para medir los efectos de los isótopos de elementos pesados con muy alta precisión, por lo que los efectos de los isótopos cinéticos secundarios siguen siendo muy útiles para dilucidar los mecanismos de reacción.
Para las reacciones de sustitución nucleofílica mencionadas anteriormente, los efectos isotópicos cinéticos del hidrógeno secundario en el carbono α proporcionan un medio directo para distinguir entre reacciones S N 1 y S N 2. Se ha descubierto que las reacciones S N 1 normalmente conducen a grandes efectos de isótopos cinéticos secundarios, acercándose a su máximo teórico en aproximadamente 1,22, mientras que las reacciones S N 2 típicamente producen efectos de isótopos cinéticos secundarios que están muy cerca o menos que la unidad. Los efectos isotópicos cinéticos mayores que 1 se denominan efectos isotópicos cinéticos normales , mientras que los efectos isotópicos cinéticos menores que uno se denominan efectos isotópicos cinéticos inversos . En general, se espera que constantes de fuerza más pequeñas en el estado de transición produzcan un efecto isotópico cinético normal, y se espera que constantes de fuerza más grandes en el estado de transición produzcan un efecto isotópico cinético inverso cuando las contribuciones vibratorias de estiramiento dominan el efecto isotópico cinético. [1]
Las magnitudes de tales efectos isotópicos secundarios en el átomo de carbono α están determinadas en gran medida por las vibraciones C α -H(D). Para una reacción S N 1, dado que el átomo de carbono se convierte en un ion carbenio hibridado sp 2 durante el estado de transición para el paso determinante de la velocidad con un aumento en el orden de enlace C α -H(D), se produciría un efecto isotópico cinético inverso. Sería de esperar si sólo las vibraciones de estiramiento fueran importantes. Se ha descubierto que los grandes efectos isotópicos cinéticos normales observados son causados por importantes contribuciones vibratorias de flexión fuera del plano al pasar de los reactivos al estado de transición de formación del ion carbenio. Para las reacciones S N 2, las vibraciones de flexión todavía juegan un papel importante para el efecto isotópico cinético, pero las contribuciones vibratorias de estiramiento son de magnitud más comparable, y el efecto isotópico cinético resultante puede ser normal o inverso dependiendo de las contribuciones específicas de las vibraciones respectivas. [1] [6] [7]
El tratamiento teórico de los efectos isotópicos se basa en gran medida en la teoría del estado de transición , que supone una única superficie de energía potencial para la reacción y una barrera entre los reactivos y los productos en esta superficie, encima de la cual reside el estado de transición. [8] [9] El efecto isotópico cinético surge en gran medida de los cambios en los estados fundamentales vibratorios producidos por la perturbación isotópica a lo largo de la ruta de energía mínima de la superficie de energía potencial, que solo puede explicarse con tratamientos mecánicos cuánticos del sistema. Dependiendo de la masa del átomo que se mueve a lo largo de la coordenada de reacción y la naturaleza (ancho y alto) de la barrera de energía, el efecto túnel de la mecánica cuántica también puede hacer una gran contribución al efecto isotópico cinético observado y es posible que deba considerarse por separado, además. al modelo "semiclásico" de la teoría del estado de transición. [8]
El efecto isotópico cinético del deuterio ( 2 H KIE) es, con diferencia, el tipo de efecto isotópico cinético más común, útil y mejor comprendido. La predicción precisa del valor numérico del efecto de un isótopo cinético de deuterio utilizando cálculos de la teoría del funcional de densidad es ahora relativamente rutinaria. Además, varios modelos cualitativos y semicuantitativos permiten realizar estimaciones aproximadas de los efectos de los isótopos de deuterio sin cálculos, proporcionando a menudo información suficiente para racionalizar los datos experimentales o incluso respaldar o refutar diferentes posibilidades mecanísticas. Los materiales de partida que contienen deuterio suelen estar disponibles comercialmente, lo que hace que la síntesis de materiales de partida enriquecidos isotópicamente sea relativamente sencilla. Además, debido a la gran diferencia relativa en la masa del deuterio y el protio y las diferencias consiguientes en las frecuencias vibratorias, la magnitud del efecto isotópico es mayor que la de cualquier otro par de isótopos excepto el protio y el tritio, [10] permitiendo que tanto el primario como el secundario. los efectos isotópicos se puedan medir e interpretar fácilmente. Por el contrario, los efectos secundarios son generalmente muy pequeños para elementos más pesados y cercanos en magnitud a la incertidumbre experimental, lo que complica su interpretación y limita su utilidad. En el contexto de los efectos isotópicos, el hidrógeno se utiliza con frecuencia para referirse específicamente al isótopo ligero, protio ( 1 H). En el resto de este artículo, la referencia al hidrógeno y al deuterio en construcciones gramaticales paralelas o comparaciones directas entre ellos deben interpretarse como una referencia al protio y al deuterio. [11]
La teoría de los efectos cinéticos de los isótopos fue formulada por primera vez por Jacob Bigeleisen en 1949. [12] [4] : 427 A continuación se proporciona la fórmula general de Bigeleisen para los efectos cinéticos de los isótopos del deuterio (que también es aplicable a elementos más pesados). Emplea la teoría del estado de transición y un tratamiento mecánico estadístico de los niveles de traslación, rotación y vibración para el cálculo de las constantes de velocidad k H y k D. Sin embargo, esta fórmula es "semiclásica" porque ignora la contribución del túnel cuántico, que a menudo se introduce como un factor de corrección independiente. La fórmula de Bigeleisen tampoco aborda las diferencias en las interacciones repulsivas no enlazadas causadas por el enlace C – D ligeramente más corto en comparación con un enlace C – H. En la ecuación, las cantidades con los subíndices H o D se refieren a las especies sustituidas con hidrógeno o deuterio, respectivamente, mientras que las cantidades con o sin la doble daga, ‡, se refieren al estado de transición o al estado fundamental del reactivo, respectivamente. [7] [13] (Estrictamente hablando, también debería incluirse un término resultante de una diferencia isotópica en los coeficientes de transmisión. [14] )
donde definimos
Aquí, h es la constante de Planck , k B es la constante de Boltzmann , es la frecuencia de la vibración, expresada en números de onda , c es la velocidad de la luz , N A es la constante de Avogadro y R es la constante universal de los gases . Los σ X (X = H o D) son los números de simetría de los reactivos y los estados de transición. Los M X son las masas moleculares de las especies correspondientes, y los términos I q X ( q = x , y o z ) son los momentos de inercia alrededor de los tres ejes principales. Los u i X son directamente proporcionales a las frecuencias vibratorias correspondientes, ν i , y a la energía vibratoria del punto cero (ver más abajo). Los números enteros N y N ‡ son el número de átomos en los reactivos y los estados de transición, respectivamente. [7] La complicada expresión dada anteriormente se puede representar como el producto de cuatro factores separados: [7]
Para el caso especial de los efectos isotópicos del deuterio, argumentaremos que los primeros tres términos pueden considerarse iguales o bien aproximados a la unidad. El primer factor S (que contiene σ X ) es la relación de los números de simetría de las distintas especies. Este será un número racional (una proporción de números enteros) que depende del número de rotaciones moleculares y de enlaces que conducen a la permutación de átomos o grupos idénticos en los reactivos y el estado de transición. [13] Para sistemas de baja simetría, todo σ X (reactivo y estado de transición) será la unidad; por tanto, S a menudo puede despreciarse. El factor MMI (que contiene M X e I q X ) se refiere a la relación entre las masas moleculares y los momentos de inercia. Dado que el hidrógeno y el deuterio tienden a ser mucho más ligeros en comparación con la mayoría de los reactivos y estados de transición, hay poca diferencia en las masas moleculares y los momentos de inercia entre las moléculas que contienen H y D, por lo que el factor MMI generalmente también se aproxima a la unidad. El factor EXC (que contiene el producto de las funciones de partición vibratoria ) corrige el efecto isotópico cinético causado por las reacciones de moléculas excitadas por vibración. La fracción de moléculas con suficiente energía para tener vibraciones de enlace A-H/D en estado excitado es generalmente pequeña para reacciones a temperatura ambiente o cerca de ella (los enlaces al hidrógeno generalmente vibran a 1000 cm −1 o más, por lo que exp(- u i ) = exp(- hν i / k B T ) < 0,01 a 298 K, lo que da como resultado contribuciones insignificantes de los factores 1–exp(- u i )). Por lo tanto, para los efectos isotópicos cinéticos de hidrógeno/deuterio, los valores observados suelen estar dominados por el último factor, ZPE (una función exponencial de las diferencias de energía vibracional del punto cero), que consiste en contribuciones de las diferencias de energía del punto cero para cada uno de los efectos vibracionales. modos de los reactivos y estado de transición, que se pueden representar de la siguiente manera: [7]
donde definimos
Las sumas en el exponente de la segunda expresión se pueden interpretar como que abarcan todos los modos vibratorios del estado fundamental del reactivo y del estado de transición. Alternativamente, se pueden interpretar como que se ejecutan sobre aquellos modos exclusivos del reactivo o del estado de transición o cuyas frecuencias vibratorias cambian sustancialmente al avanzar a lo largo de la coordenada de reacción. Los pares restantes de modos vibratorios de reactivo y estado de transición tienen y muy similares y las cancelaciones ocurren cuando se calculan las sumas en el exponente. Por lo tanto, en la práctica, los KIE de deuterio suelen depender en gran medida de un puñado de modos vibratorios clave debido a esta cancelación, lo que hace posibles los análisis cualitativos de k H / k D. [13]
Como se mencionó, especialmente para la sustitución de hidrógeno/deuterio, la mayoría de los efectos isotópicos cinéticos surgen de la diferencia en la energía de punto cero (ZPE) entre los reactivos y el estado de transición de los isotopólogos en cuestión, y esta diferencia se puede entender cualitativamente con la siguiente descripción. : dentro de la aproximación de Born-Oppenheimer , la superficie de energía potencial es la misma para ambas especies isotópicas. Sin embargo, un tratamiento mecánico-cuántico de la energía introduce niveles de vibración discretos en esta curva, y el estado de energía más bajo posible de una molécula corresponde al nivel de energía de vibración más bajo, que es ligeramente mayor en energía que el mínimo de la curva de energía potencial. Esta diferencia, denominada energía de punto cero, es una manifestación del principio de incertidumbre de Heisenberg que requiere una incertidumbre en la longitud del enlace CH o CD. Dado que la especie más pesada (en este caso la deuterada) se comporta de manera más "clásica", sus niveles de energía vibratoria están más cerca de la curva de energía potencial clásica y tiene una energía de punto cero más baja. Las diferencias de energía de punto cero entre las dos especies isotópicas, al menos en la mayoría de los casos, disminuyen en el estado de transición, ya que la constante de fuerza de enlace disminuye durante la ruptura del enlace. Por lo tanto, la energía de punto cero más baja de la especie deuterada se traduce en una energía de activación mayor para su reacción, como se muestra en la siguiente figura, lo que conduce a un efecto isotópico cinético normal. [15] Este efecto debería, en principio, tenerse en cuenta los 3 N − 6 modos de vibración para el material de partida y los 3 N ‡ − 7 modos de vibración en el estado de transición (un modo, el correspondiente a la coordenada de reacción, es falta en el estado de transición, ya que se rompe un vínculo y no hay fuerza restauradora contra el movimiento). El oscilador armónico es una buena aproximación a un enlace vibratorio, al menos para estados vibratorios de baja energía. La mecánica cuántica da la energía vibratoria del punto cero como . Por lo tanto, podemos interpretar fácilmente el factor de ½ y las sumas de términos sobre los modos vibratorios del estado fundamental y del estado de transición en el exponente de la fórmula simplificada anterior. Para un oscilador armónico, la frecuencia de vibración es inversamente proporcional a la raíz cuadrada de la masa reducida del sistema vibratorio:
donde k f es la constante de fuerza . Además, la masa reducida se aproxima a la masa del átomo ligero del sistema, X = H o D. Debido a que m D es aproximadamente 2 m H ,
En el caso de una disociación homolítica de un enlace C-H/D, el término del estado de transición desaparece y, al descuidar otros modos vibracionales, k H / k D = exp(½Δ u i ). Por lo tanto, se observa un efecto isotópico mayor para un enlace C-H/D más rígido ("más fuerte"). Para la mayoría de las reacciones de interés, un átomo de hidrógeno se transfiere entre dos átomos, con un estado de transición [A···H···B] ‡ y es necesario tener en cuenta los modos de vibración en el estado de transición. Sin embargo, sigue siendo cierto en general que la escisión de un enlace con una frecuencia vibratoria más alta dará un efecto isotópico mayor.
Para calcular el valor máximo posible para un KIE de deuterio sin túnel, consideramos el caso en el que la diferencia de energía de punto cero entre las vibraciones de estiramiento de un enlace carbono-hidrógeno típico (3000 cm −1 ) y un enlace carbono-deuterio (2200 cm −1 ) desaparece en el estado de transición (una diferencia de energía de (1/2)(3000 – 2200 cm −1 ) = 400 cm −1 , o aproximadamente 1,15 kcal/mol), sin ninguna compensación de una energía de punto cero diferencia en el estado de transición (por ejemplo, del tramo simétrico A···H···B, que es exclusivo del estado de transición). La fórmula simplificada proporcionada anteriormente predice un máximo para k H / k D de 6,9. Si también se incluye la desaparición completa de dos vibraciones de flexión, se pueden predecir valores de k H / k D tan grandes como 15-20. Sin embargo, es muy poco probable que las frecuencias de flexión desaparezcan en el estado de transición, y sólo hay unos pocos casos en los que los valores de k H / k D superan 7-8 cerca de la temperatura ambiente. Además, a menudo se descubre que la construcción de túneles es un factor importante cuando superan dichos valores. Se cree que un valor de k H / k D ~ 10 es máximo para un efecto isotópico cinético primario semiclásico (sin efecto túnel) para reacciones que tienen lugar alrededor de 298 K. (La fórmula para k H / k D depende de la temperatura, por lo que son posibles efectos isotópicos mayores a temperaturas más bajas). [16] Dependiendo de la naturaleza del estado de transición de la transferencia de H (simétrico versus "temprano" o "tardío" y lineal versus doblado), varía el grado en que el efecto del isótopo primario de deuterio se aproxima a este máximo. Un modelo desarrollado por Westheimer predijo que los estados de transición lineales simétricos (termoneutrales, según el Postulado de Hammond ) tienen los mayores efectos isotópicos, mientras que los estados de transición que son "tempranos" o "tardíos" (para reacciones exotérmicas o endotérmicas, respectivamente), o no lineales. (por ejemplo, cíclicos) exhiben efectos más pequeños. Desde entonces, estas predicciones han recibido un amplio apoyo experimental. [17]
Para los efectos isotópicos secundarios del deuterio, Streitwieser propuso que el debilitamiento (o fortalecimiento, en el caso de un efecto isotópico inverso) de los modos de flexión desde el estado fundamental del reactivo al estado de transición son en gran medida responsables de los efectos isotópicos observados. Estos cambios se atribuyen a un cambio en el ambiente estérico cuando el carbono unido al H/D sufre rehibridación de sp 3 a sp 2 o viceversa (un efecto de isótopo cinético secundario α), o al debilitamiento del enlace debido a la hiperconjugación en los casos en que un carbocatión se genera a un átomo de carbono de distancia (un efecto de isótopo cinético secundario β). Estos efectos isotópicos tienen un máximo teórico de k H / k D = 2 0,5 ≈ 1,4. Para un efecto isotópico cinético secundario en la posición α, la rehibridación de sp 3 a sp 2 produce un efecto isotópico normal, mientras que la rehibridación de sp 2 a sp 3 da como resultado un efecto isotópico inverso con un mínimo teórico de k H / k D = 2 -0,5 ≈ 0,7. En la práctica, k H / k D ~ 1,1-1,2 y k H /k D ~ 0,8-0,9 son típicos del efecto de isótopo cinético secundario α, mientras que k H / k D ~ 1,15-1,3 son típicos del efecto de isótopo cinético secundario β. Para reactivos que contienen varios átomos de hidrógeno β isotópicamente sustituidos, el efecto isotópico observado es a menudo el resultado de varios H/D en la posición β actuando en concierto. En estos casos, el efecto de cada átomo marcado isotópicamente es multiplicativo, y los casos en los que k H / k D > 2 no son infrecuentes. [18]
Las siguientes expresiones simples que relacionan los efectos cinéticos de los isótopos de deuterio y tritio, que también se conocen como ecuación de Swain (o ecuaciones de Swain-Schaad-Stivers), pueden derivarse de la expresión general dada anteriormente usando algunas simplificaciones: [8] [19]
es decir,
Para derivar estas expresiones, se utilizó la aproximación razonable de que las masas reducidas son aproximadamente iguales a las masas del hidrógeno, el deuterio o el tritio. Además, se supuso que el movimiento vibratorio se aproximaba mediante un oscilador armónico, de modo que (X = H, D o T). El subíndice " s " se refiere a estos efectos isotópicos cinéticos "semiclásicos", que ignoran el efecto túnel cuántico. Las contribuciones a la construcción de túneles deben tratarse por separado como factor de corrección.
Para los efectos isotópicos que involucran elementos distintos del hidrógeno, muchas de estas simplificaciones no son válidas y la magnitud del efecto isotópico puede depender en gran medida de algunos o todos los factores despreciados. Por tanto, los efectos cinéticos de los isótopos de elementos distintos del hidrógeno suelen ser mucho más difíciles de racionalizar o interpretar. En muchos casos, y especialmente en las reacciones de transferencia de hidrógeno, las contribuciones a los efectos isotópicos cinéticos de la tunelización son significativas (ver más abajo).
En algunos casos, se observa una mejora adicional de la velocidad para el isótopo más ligero, posiblemente debido a la tunelización de la mecánica cuántica . Por lo general, esto solo se observa en reacciones que involucran enlaces con átomos de hidrógeno. La formación de túneles se produce cuando una molécula atraviesa una barrera de energía potencial en lugar de atravesarla. [20] [21] Aunque no lo permiten las leyes de la mecánica clásica , las partículas pueden pasar a través de regiones del espacio clásicamente prohibidas en la mecánica cuántica basada en la dualidad onda-partícula . [22]
El análisis de la tunelización se puede realizar utilizando la modificación de Bell de la ecuación de Arrhenius , que incluye la adición de un factor de tunelización, Q:
donde A es el parámetro de Arrhenius, E es la altura de la barrera y
dónde y
El examen del término β muestra una dependencia exponencial de la masa de la partícula. Como resultado, es mucho más probable que se formen túneles en el caso de una partícula más ligera como el hidrógeno. Simplemente duplicar la masa de un protón túnel reemplazándolo con su isótopo de deuterio reduce drásticamente la velocidad de tales reacciones. Como resultado, se observan efectos isotópicos cinéticos muy grandes que no pueden explicarse por diferencias en las energías del punto cero.
Además, el término β depende linealmente del ancho de la barrera, 2a. Al igual que con la masa, la formación de túneles es mayor para anchos de barrera pequeños. La distancia óptima de tunelización de protones entre el átomo donante y el aceptor es de 0,4 Å. [24]
La formación de túneles es un efecto de la mecánica cuántica ligado a las leyes de la mecánica ondulatoria, no a la cinética . Por lo tanto, la construcción de túneles tiende a volverse más importante a bajas temperaturas, donde incluso las barreras de energía cinética más pequeñas no pueden superarse, pero sí pueden atravesarse. [20]
Peter S. Zuev et al. informaron que las constantes de velocidad para la expansión del anillo de 1-metilciclobutilfluorocarbeno son 4,0 x 10 −6 /s en nitrógeno y 4,0 x 10 −5 /s en argón a 8 kelvin. Calcularon que a 8 kelvin, la reacción procedería a través de un único estado cuántico del reactivo, de modo que la constante de velocidad informada es independiente de la temperatura y la contribución del túnel a la velocidad fue 152 órdenes de magnitud mayor que la contribución del paso sobre el estado de transición. barrera de energía. [25]
Así, a pesar de que las reacciones químicas convencionales tienden a ralentizarse drásticamente a medida que desciende la temperatura, las reacciones de túnel rara vez cambian. Las partículas que atraviesan una barrera de activación son el resultado directo del hecho de que la función de onda de una especie, reactivo o producto intermedio no está confinada al pozo de energía de un canal particular a lo largo de la superficie de energía de una reacción, sino que puede "fugarse". al siguiente mínimo de energía. En vista de esto, la construcción de túneles debería ser independiente de la temperatura. [20] [3]
Para la extracción de hidrógeno de n-alcanos y cicloalcanos gaseosos por átomos de hidrógeno en el rango de temperatura de 363 a 463 K, los datos del efecto isotópico cinético H/D se caracterizaron por relaciones de factores preexponenciales pequeñas A H / A D que oscilaban entre 0,43 y 0,54 y grandes diferencias de energía de activación de 9,0 a 9,7 kJ/mol. Basando sus argumentos en la teoría del estado de transición , las pequeñas proporciones del factor A asociadas con las grandes diferencias de energía de activación (generalmente alrededor de 4,5 kJ/mol para los enlaces C-H(D)) proporcionaron pruebas sólidas de la formación de túneles. A los efectos de esta discusión, es importante que la relación del factor A para las diversas parafinas que utilizaron fuera aproximadamente constante en todo el rango de temperaturas. [26]
La observación de que la formación de túneles no es totalmente independiente de la temperatura puede explicarse por el hecho de que no todas las moléculas de una determinada especie ocupan su estado fundamental vibratorio a diferentes temperaturas. Agregar energía térmica a un pozo de energía potencial podría provocar que se pueblan niveles vibratorios más altos distintos del estado fundamental. Para una reacción convencional impulsada cinéticamente, esta excitación sólo tendría una pequeña influencia en la velocidad. Sin embargo, para una reacción de túnel, la diferencia entre la energía del punto cero y el primer nivel de energía vibratoria podría ser enorme. El término de corrección de túnel Q depende linealmente del ancho de la barrera y este ancho disminuye significativamente a medida que aumenta el número de modos de vibración en el potencial Morse . La disminución del ancho de la barrera puede tener un impacto tan grande en la tasa de tunelización que incluso una pequeña población de estados vibratorios excitados dominaría este proceso. [20] [3]Para determinar si la tunelización está involucrada en KIE de una reacción con H o D, se consideran algunos criterios:
También para reacciones donde los isótopos incluyen H, D y T, un criterio de tunelización son las relaciones de Swain-Schaad que comparan las constantes de velocidad ( k ) de las reacciones donde se intercambian H, D o T:
En reacciones orgánicas, este efecto túnel de protones se ha observado en reacciones como la desprotonación y yodación de nitropropano con base de piridina impedida [27] con un KIE informado de 25 a 25 °C:
y en un desplazamiento de hidrógeno 1,5-sigmatrópico [28] aunque se observa que es difícil extrapolar los valores experimentales obtenidos a temperaturas elevadas a temperaturas más bajas: [29] [30]
Durante mucho tiempo se ha especulado que la alta eficiencia de la catálisis enzimática en reacciones de transferencia de protones o iones hidruro podría deberse en parte al efecto túnel de la mecánica cuántica. El entorno en el sitio activo de una enzima posiciona al átomo donante y aceptor cerca de la distancia de túnel óptima, donde las cadenas laterales de aminoácidos pueden "forzar" que el átomo donante y aceptor se acerquen mediante interacciones electrostáticas y no covalentes. También es posible que la enzima y su entorno hidrofóbico inusual dentro de un sitio de reacción proporcionen una vibración que promueva la formación de túneles. [31] Los estudios sobre la cetoesteroide isomerasa han proporcionado evidencia experimental de que la enzima en realidad mejora el movimiento acoplado/tunelización de hidrógeno al comparar los efectos de los isótopos cinéticos primarios y secundarios de la reacción en condiciones catalizadas por enzimas y no catalizadas por enzimas. [32]
Existen muchos ejemplos de túneles de protones en reacciones catalizadas por enzimas que fueron descubiertas por KIE. Un ejemplo bien estudiado es la metilamina deshidrogenasa, donde se han observado grandes KIE primarios de 5 a 55 para el paso de transferencia de protones. [33]
Otro ejemplo de contribución de túnel a la transferencia de protones en reacciones enzimáticas es la reacción llevada a cabo por la alcohol deshidrogenasa . Los KIE competitivos para el paso de transferencia de hidrógeno a 25 °C dieron como resultado 3,6 y 10,2 para los KIE primarios y secundarios, respectivamente. [34]
El efecto isotópico expresado con las ecuaciones dadas anteriormente solo se refiere a reacciones que pueden describirse con cinética de primer orden . En todos los casos en que esto no sea posible, se deben tener en cuenta los efectos isotópicos cinéticos transitorios utilizando las ecuaciones GEBIK y GEBIF. [35]
Simmons y Hartwig se refieren a los tres casos siguientes como los principales tipos de experimentos de efectos isotópicos cinéticos que implican la funcionalización de enlaces CH: [5]
En este experimento, las constantes de velocidad para el sustrato normal y su análogo isotópicamente marcado se determinan de forma independiente y el KIE se obtiene como una proporción de los dos. La precisión del KIE medido está severamente limitada por la precisión con la que se puede medir cada una de estas constantes de velocidad. Además, reproducir las condiciones exactas en las dos reacciones paralelas puede resultar muy complicado. Sin embargo, una medición del efecto de un isótopo cinético grande mediante la comparación directa de constantes de velocidad es indicativa de que la escisión del enlace CH ocurre en el paso que determina la velocidad. (Un valor menor podría indicar un efecto isotópico debido a un preequilibrio, de modo que la escisión del enlace CH ocurre en algún lugar antes del paso que determina la velocidad).
En este tipo de experimento, se emplean los mismos sustratos que se usan en el Experimento A, pero se les permite reaccionar en el mismo recipiente, en lugar de dos recipientes separados. El efecto isotópico cinético de este experimento está determinado por la cantidad relativa de productos formados a partir de la funcionalización de CH versus CD (o puede inferirse de las cantidades relativas de materiales de partida sin reaccionar). Es necesario apagar la reacción antes de que se complete para observar el efecto isotópico cinético (consulte la sección Evaluación a continuación). Generalmente, la reacción se detiene con una conversión baja (~5 a 10% de conversión) o se usa un gran exceso (>5 equivalentes) de la mezcla isotópica. Este tipo de experimento garantiza que las funcionalizaciones de los enlaces CH y CD se produzcan exactamente en las mismas condiciones, y que la proporción de productos de las funcionalizaciones de los enlaces CH y CD se pueda medir con mucha mayor precisión que las constantes de velocidad del Experimento A. Además, sólo una única medición Se requiere una medición de las concentraciones del producto de una sola muestra. Sin embargo, un efecto isotópico cinético observado en este experimento es más difícil de interpretar, ya que puede significar que la escisión del enlace CH ocurre durante el paso determinante de la velocidad o en un paso determinante del producto que sigue al paso determinante de la velocidad. La ausencia de un efecto isotópico cinético, al menos según Simmons y Hartwig, es indicativa de que la escisión del enlace CH no ocurre durante el paso determinante de la velocidad.
Este tipo de experimento es análogo al Experimento B, excepto que esta vez hay una competencia intramolecular por la funcionalización del enlace CH o CD. En la mayoría de los casos, el sustrato posee un grupo director (DG) entre los enlaces CH y CD. El cálculo del efecto isotópico cinético de este experimento y su interpretación siguen las mismas consideraciones que las del Experimento B. Sin embargo, los resultados de los Experimentos B y C diferirán si la unión irreversible del sustrato que contiene isótopos tiene lugar en el Experimento B antes de la ruptura del enlace CH o CD. En tal escenario, se puede observar un efecto isotópico en el Experimento C (donde la elección del isótopo puede tener lugar incluso después de la unión del sustrato), pero no en el Experimento B (dado que la elección de si el enlace CH o CD se escinde ya se realiza tan pronto como el sustrato se une irreversiblemente). A diferencia del Experimento B, no es necesario detener la reacción con un consumo bajo de material de partida isotópico para obtener una k H / k D precisa , ya que la relación de H y D en el material de partida es 1:1, independientemente de la alcance de la conversión.
Un ejemplo de activación sin CH de diferentes efectos isotópicos que se observan en el caso de la competencia intermolecular (Experimento B) e intramolecular (Experimento C) es la fotólisis del difenildiazometano en presencia de t -butilamina. Para explicar este resultado, se propuso la formación de difenilcarbeno, seguida de un ataque nucleofílico irreversible por parte de la t -butilamina. Debido a que hay poca diferencia isotópica en la tasa de ataque nucleofílico, el experimento intermolecular dio como resultado un KIE cercano a 1. Sin embargo, en el caso intramolecular, la proporción del producto está determinada por la transferencia de protones que ocurre después del ataque nucleofílico, un proceso para donde hay un KIE sustancial de 2,6. [36]
Por lo tanto, los experimentos A, B y C darán resultados con diferentes niveles de precisión y requerirán diferentes configuraciones experimentales y formas de analizar los datos. Como resultado, la viabilidad de cada tipo de experimento dependerá del perfil cinético y estequiométrico de la reacción, así como de las características físicas de la mezcla de reacción (p. ej., homogénea versus heterogénea). Además, como se señaló en el párrafo anterior, los experimentos proporcionan datos del efecto isotópico cinético para diferentes pasos de una reacción de múltiples pasos, dependiendo de las ubicaciones relativas del paso limitante de la velocidad, los pasos determinantes del producto y/o la escisión de CH/D. paso.
Los ejemplos hipotéticos a continuación ilustran escenarios comunes. Considere el siguiente diagrama de coordenadas de reacción. Para una reacción con este perfil, los tres experimentos (A, B y C) producirán un efecto isotópico cinético primario significativo:
Por otro lado, si una reacción sigue el siguiente perfil de energía, en el que la escisión del enlace CH o CD es irreversible pero ocurre después del paso determinante de la velocidad (RDS), no se observará ningún efecto isotópico cinético significativo con el Experimento A, ya que el La tasa general no se ve afectada por la sustitución isotópica. Sin embargo, el paso irreversible de escisión del enlace CH dará un efecto isotópico cinético primario con los otros dos experimentos, ya que el segundo paso aún afectaría la distribución del producto. Por lo tanto, con los Experimentos B y C, es posible observar el efecto isotópico cinético incluso si la escisión del enlace CH o CD no ocurre en el paso determinante de la velocidad, sino en el paso determinante del producto.
Una gran parte del efecto isotópico cinético surge de diferencias de energía vibratoria de punto cero entre el estado fundamental del reactivo y el estado de transición que varían entre el reactivo y su análogo isotópicamente sustituido. Si bien es posible realizar cálculos complicados de los efectos isotópicos cinéticos utilizando química computacional, gran parte del trabajo realizado es de orden más simple e implica la investigación de si sustituciones isotópicas particulares producen un efecto isotópico cinético detectable o no. Los cambios vibratorios debidos a la sustitución isotópica en átomos alejados del sitio donde ocurre la reacción tienden a cancelarse entre el reactivo y el estado de transición. Por lo tanto, la presencia de un efecto isotópico cinético indica que el átomo marcado isotópicamente está en el sitio de reacción o muy cerca de él.
La ausencia de un efecto isotópico es más difícil de interpretar: puede significar que el átomo isotópicamente marcado está lejos del sitio de reacción, pero también puede significar que existen ciertos efectos compensadores que conducen a la falta de un efecto isotópico cinético observable. Por ejemplo, las diferencias entre el reactivo y las energías de punto cero del estado de transición pueden ser idénticas entre el reactivo normal y su versión marcada isotópicamente. Alternativamente, puede significar que la sustitución isotópica está en el sitio de reacción, pero los cambios vibratorios asociados con los enlaces a este átomo ocurren después del paso que determina la velocidad. Un caso así se ilustra en el siguiente ejemplo, en el que ABCD representa el esqueleto atómico de una molécula.
Suponiendo condiciones de estado estacionario para el intermedio ABC, la velocidad general de reacción es la siguiente:
Si el primer paso es determinar la tasa, esta ecuación se reduce a:
O si el segundo paso es determinar la tasa, la ecuación se reduce a:
En la mayoría de los casos, la sustitución isotópica en A, especialmente si es un átomo pesado, no alterará k 1 o k 2 , pero lo más probable es que altere k 3 . Por lo tanto, si el primer paso determina la velocidad, no habrá un efecto isotópico cinético observable en la reacción general con marcaje isotópico de A, pero sí lo habrá si el segundo paso determina la velocidad. Para casos intermedios donde ambos pasos tienen velocidades comparables, la magnitud del efecto isotópico cinético dependerá de la relación entre k 3 y k 2 .
La sustitución isotópica de D alterará k 1 y k 2 sin afectar a k 3 . El efecto isotópico cinético siempre será observable con esta sustitución ya que k 1 aparece en la expresión de velocidad simplificada independientemente de qué paso determina la velocidad, pero será menos pronunciado si el segundo paso determina la velocidad debido a alguna cancelación entre los isótopos. efectos sobre k 1 y k 2 . Este resultado está relacionado con el hecho de que los efectos isotópicos en equilibrio suelen ser menores que los efectos isotópicos cinéticos.
La sustitución isotópica de B alterará claramente k 3 , pero también puede alterar k 1 en menor medida si las vibraciones del enlace BC se ven afectadas en el estado de transición del primer paso. Por tanto, puede haber un pequeño efecto isotópico incluso si el primer paso es determinar la velocidad.
Esta consideración hipotética revela cómo la observación de los efectos de los isótopos cinéticos puede utilizarse para investigar los mecanismos de reacción. La existencia de un efecto isotópico cinético es indicativo de un cambio en la constante de fuerza vibratoria de un enlace asociado con el átomo isotópicamente marcado en o antes del paso de control de velocidad. Se pueden utilizar cálculos complejos para conocer una gran cantidad de detalles sobre el estado de transición a partir de los efectos isotópicos cinéticos observados. Sin embargo, lo más habitual es que el mero conocimiento cualitativo de que un enlace asociado con el átomo isotópicamente marcado esté alterado de cierta manera puede resultar muy útil. [37]En las reacciones de competencia, el efecto isotópico cinético se calcula a partir del producto isotópico o de las proporciones de reactivos restantes después de la reacción, pero estas proporciones dependen en gran medida del grado de finalización de la reacción. Lo más común es que el sustrato isotópico consista en moléculas marcadas en una posición específica y sus contrapartes ordinarias no marcadas. [8] También es posible en el caso de efectos de isótopos cinéticos de 13 C, así como en casos similares, confiar simplemente en la abundancia natural del carbono isotópico para los experimentos de efectos de isótopos cinéticos, eliminando la necesidad de etiquetado isotópico. [38] Los dos sustratos isotópicos reaccionarán mediante el mismo mecanismo, pero a diferentes velocidades. La relación entre las cantidades de las dos especies en los reactivos y los productos cambiará gradualmente a lo largo de la reacción, y este cambio gradual se puede tratar de la siguiente manera: [8] Supongamos que dos moléculas isotópicas, A 1 y A 2 , sufren reacciones de competencia irreversibles de la siguiente manera:
Se encuentra que el efecto isotópico cinético para este escenario es:
Donde F 1 y F 2 se refieren a la fracción de conversiones para las especies isotópicas A 1 y A 2 , respectivamente.
En este tratamiento, se supone que todos los demás reactivos no son isotópicos. Suponiendo además que la reacción es de primer orden con respecto al sustrato isotópico A, se puede escribir la siguiente expresión de velocidad general para ambas reacciones:
Dado que f([B],[C],…) no depende de la composición isotópica de A, se puede resolver en ambas expresiones de velocidad con A 1 y A 2 , y las dos se pueden equiparar para derivar las siguientes relaciones :
Donde [A 1 ] 0 y [A 2 ] 0 son las concentraciones iniciales de A 1 y A 2 , respectivamente. Esto conduce a la siguiente expresión del efecto isotópico cinético:
Lo cual también se puede expresar en términos de cantidades fraccionarias de conversión de las dos reacciones, F 1 y F 2 , donde 1-F n =[A n ]/[A n ] 0 para n = 1 o 2, de la siguiente manera:
En cuanto a la obtención de los efectos isotópicos cinéticos, las mezclas de sustratos que contienen isótopos estables se pueden analizar utilizando un espectrómetro de masas, que arroja las proporciones de las moléculas isotópicas en el sustrato inicial (definido aquí como [A 2 ] 0 / [ A 1 ] 0 = R 0 ), en el sustrato después de cierta conversión ([A 2 ]/[A 1 ]=R), o en el producto ([P 2 ]/[P 1 ]= RP ). Cuando una de las especies, por ejemplo 2, es un isótopo radiactivo, su mezcla con las otras especies también se puede analizar por su radiactividad, que se mide en actividades molares que son proporcionales a [A 2 ] 0 / ([A 1 ] 0 +[A 2 ] 0 ) ≈ [A 2 ] 0 /[A 1 ] 0 = R 0 en el sustrato inicial, [A 2 ] / ([A 1 ]+[A 2 ]) ≈ [A 2 ]/[ A 1 ] = R en el sustrato después de alguna conversión, y [R 2 ] / ([R 1 ]+[R 2 ]) ≈ [R 2 ]/[R 1 ] = R P , de modo que se mantengan las mismas proporciones que en el otro caso se puede medir siempre que el isótopo radiactivo esté presente en cantidades trazadoras. Tales relaciones también pueden determinarse usando espectroscopía de RMN. [39]
Cuando se sigue la composición del sustrato, se puede derivar la siguiente expresión del efecto isotópico cinético en términos de R 0 y R:
Tomando la relación entre R y R 0 usando la expresión derivada previamente para F 2 , se obtiene:
El enriquecimiento isotópico del material de partida se puede calcular a partir de la dependencia de R/R 0 de F 1 para diversos efectos cinéticos de isótopos, lo que produce la siguiente figura. Debido a la dependencia exponencial, incluso los efectos isotópicos cinéticos muy bajos conducen a grandes cambios en la composición isotópica del material de partida en altas conversiones.
Cuando se siguen los productos, el efecto isotópico cinético se puede calcular utilizando la relación de productos R P junto con R 0 de la siguiente manera:
La medición del efecto isotópico cinético en abundancia natural es un método general simple para medir los efectos isotópicos cinéticos (KIE) para reacciones químicas realizadas con materiales de abundancia natural . Esta técnica para medir KIE supera muchas limitaciones de los métodos de medición de KIE anteriores. Las mediciones de KIE a partir de materiales marcados isotópicamente requieren una nueva síntesis para cada material marcado isotópicamente (un proceso a menudo prohibitivamente difícil), una reacción competitiva y un análisis. [5] La medición KIE en abundancia natural evita estos problemas aprovechando técnicas cuantitativas de alta precisión ( espectroscopia de resonancia magnética nuclear , espectrometría de masas de relación isotópica ) para medir selectivamente el fraccionamiento cinético de isótopos , ya sea en producto o material de partida para un determinado reacción química .
La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) cuantitativa de pulso único es un método adecuado para medir el fraccionamiento cinético de isótopos para mediciones KIE de abundancia natural. Pascal y cols. se inspiraron en estudios que demostraban variaciones dramáticas del deuterio dentro de compuestos idénticos de diferentes fuentes y plantearon la hipótesis de que la RMN podría usarse para medir los efectos cinéticos de los isótopos del deuterio en abundancia natural. [40] [41] Pascal y sus compañeros de trabajo probaron su hipótesis estudiando la reacción de inserción del diazomalonato de dimetilo en ciclohexano . Pascal y cols. midió un KIE de 2,2 utilizando2
h
RMN para materiales de abundancia natural. [41]
Singleton y compañeros de trabajo demostraron la capacidad de13
C
"Medidas KIE de abundancia natural basadas en RMN para estudiar el mecanismo de la cicloadición [4 + 2] de isopreno con anhídrido maleico ". [38] Estudios anteriores realizados por Gajewski sobre materiales isotópicamente enriquecidos observaron resultados de KIE que sugerían un estado de transición asincrónico, pero siempre fueron consistentes, dentro del error, para un mecanismo de reacción perfectamente sincrónico . [42]
Este trabajo de Singleton et al. estableció la medición de múltiples13
C
KIE está dentro del diseño de un solo experimento. Estos2
h
y13
C
Las mediciones de KIE determinadas en abundancia natural encontraron que los hidrógenos "internos" del dieno experimentan una disminución más pronunciada.2
h
KIE que los hidrógenos "externos" y el C1 y C4 experimentan un KIE significativo. Estas observaciones clave sugieren un mecanismo de reacción asincrónica para la cicloadición de isopreno con anhídrido maleico .
Las limitaciones para determinar la abundancia natural de KIE mediante RMN son que el material recuperado debe tener una cantidad y pureza adecuadas para el análisis de RMN (la señal de interés debe ser distinta de otras señales), la reacción de interés debe ser irreversible y el mecanismo de reacción no debe cambiar mientras dure la reacción química .
Detalles experimentales para usar RMN cuantitativa de pulso único para medir el efecto isotópico cinético en abundancia natural de la siguiente manera: el experimento debe realizarse en condiciones cuantitativas que incluyan un tiempo de relajación de 5 T 1, un ángulo de giro de 90° medido, una resolución digital de al menos 5 puntos a través de un pico y una señal: ruido mayor que 250. El FID sin procesar se completa con ceros hasta al menos 256 000 puntos antes de la transformada de Fourier. Los espectros de RMN se escalonan y luego se tratan con una corrección de línea base de orden cero sin ninguna corrección de inclinación. Las integraciones de señales se determinan numéricamente con una tolerancia mínima para cada señal integrada. [38] [ se necesita aclaración ]
Coletto et al. desarrolló una arilación regioselectiva de benzo[b]tiofenos a temperatura ambiente con yoduros de arilo como compañeros de acoplamiento y buscó comprender el mecanismo de esta reacción realizando mediciones del efecto isotópico cinético de abundancia natural mediante RMN de pulso único. [43]
La observación de un efecto isotópico primario de 13 C en C3, un efecto isotópico inverso de 2 H, un efecto isotópico secundario de 13 C en C2 y la falta de un efecto isotópico 2 H en C2 llevaron a Colletto et al. sugerir un mecanismo de reacción de tipo Heck para la arilación regioselectiva de benzo[b]tiofenos a temperatura ambiente con yoduros de arilo como compañeros de acoplamiento. [43]
Escarcha y col. buscó comprender los efectos de los aditivos de ácido de Lewis en el mecanismo de activación enantioselectiva del enlace CN catalizada por paladio utilizando mediciones del efecto de isótopo cinético de abundancia natural mediante RMN de pulso único. [44]
El efecto cinético primario del isótopo 13 C observado en ausencia de BPh 3 sugiere un mecanismo de reacción con velocidad de oxidación cis limitante en el enlace C-CN de la cianoformamida. La adición de BPh 3 provoca una disminución relativa en el efecto cinético del isótopo 13 C observado, lo que llevó a Frost et al. sugerir un cambio en el paso limitante de la velocidad de la oxidación cis a la coordinación del paladio a la cianoformamida. [44]
Aunque las mediciones del efecto isotópico cinético en abundancia natural son una herramienta poderosa para comprender los mecanismos de reacción, las cantidades de material requeridas para el análisis pueden hacer que esta técnica sea inaccesible para reacciones que emplean reactivos costosos o materiales de partida inestables. Para mitigar estas limitaciones, Jacobsen y sus compañeros de trabajo desarrollaron la transferencia de polarización de 1 H a 13 C como un medio para reducir el tiempo y el material necesarios para las mediciones del efecto isotópico cinético en abundancia natural. La mejora sin distorsión por transferencia de polarización (DEPT) aprovecha la relación giromagnética mayor de 1 H sobre 13 C para mejorar teóricamente la sensibilidad de la medición en un factor de 4 o disminuir el tiempo del experimento en un factor de 16. Este método para la medición de isótopos cinéticos de abundancia natural es favorable para el análisis de reacciones que contienen materiales de partida inestables y catalizadores o productos que son relativamente costosos. [45]
Jacobsen y sus compañeros de trabajo identificaron la glicosilación de galactosa catalizada por tiourea como una reacción que cumplía con los dos criterios antes mencionados (materiales costosos y sustratos inestables) y era una reacción con un mecanismo poco comprendido. [46] La glicosilación es un caso especial de sustitución nucleofílica que carece de una definición clara entre el carácter mecanicista S N 1 y S N 2. La presencia de oxígeno adyacente al sitio de desplazamiento (es decir, C1) puede estabilizar la carga positiva. Esta estabilización de carga puede hacer que cualquier posible vía concertada se vuelva asincrónica y se acerque a intermediarios con carácter de oxocarbenio del mecanismo S N 1 para la glicosilación.
Jacobsen y sus compañeros de trabajo observaron pequeños KIE normales en C1, C2 y C5, lo que sugiere un carácter de oxocarbenio significativo en el estado de transición y un mecanismo de reacción asincrónica con un alto grado de separación de carga.
La espectrometría de masas de relación isotópica (IRMS) de alta precisión es otro método para medir el fraccionamiento cinético de isótopos para mediciones KIE de abundancia natural. Widlanski y sus compañeros demostraron34
S
KIE en mediciones de abundancia natural para la hidrólisis de monoésteres de sulfato . Su observación de un KIE grande sugiere que la escisión del enlace SO controla la velocidad y probablemente descarta un mecanismo de reacción asociado . [47]
La principal limitación para determinar la abundancia natural de KIE mediante IRMS es la degradación selectiva del sitio requerida sin fraccionamiento isotópico en una molécula pequeña analizable, una tarea no trivial. [38]
Los efectos de los isótopos cinéticos del hidrógeno primario se refieren a casos en los que se forma o rompe un enlace con el hidrógeno marcado isotópicamente en un paso de una reacción que determina la velocidad y/o el producto. [5] Estos son los efectos de los isótopos cinéticos medidos con mayor frecuencia, y gran parte de la teoría tratada anteriormente se refiere a los efectos de los isótopos cinéticos primarios. Cuando hay evidencia adecuada de que la transferencia del hidrógeno marcado ocurre en el paso que determina la velocidad de una reacción, si se observa un efecto isotópico cinético bastante grande, por ejemplo, kH/kD de al menos 5-6 o kH/kT alrededor de 10-13 a temperatura ambiente, es bastante probable que la transferencia de hidrógeno sea lineal y que el hidrógeno esté ubicado de manera bastante simétrica en el estado de transición. Generalmente no es posible hacer comentarios sobre las contribuciones de los túneles al efecto isotópico observado a menos que el efecto sea muy grande. Si el efecto del isótopo cinético primario no es tan grande, generalmente se considera indicativo de una contribución significativa del movimiento de los átomos pesados a la coordenada de reacción, aunque también puede significar que la transferencia de hidrógeno sigue una ruta no lineal. [8]
Los efectos isotópicos secundarios del hidrógeno o efecto isotópico cinético secundario (SKIE) surgen en los casos en que la sustitución isotópica está alejada del enlace que se rompe. Sin embargo, el átomo remoto influye en las vibraciones internas del sistema que, a través de cambios en la energía del punto cero (ZPE), afectan la velocidad de las reacciones químicas. [48] Dichos efectos se expresan como relaciones entre la tasa del isótopo ligero y la del isótopo pesado y pueden ser efectos "normales" (la relación es mayor o igual a 1) o "inversos" (la relación es menor que 1). [49] SKIE se definen como efectos de isótopos secundarios α, β (etc.) donde dichos prefijos se refieren a la posición de la sustitución isotópica en relación con el centro de reacción (ver carbono alfa y beta ). [50] El prefijo α se refiere al isótopo asociado con el centro de reacción, mientras que el prefijo β se refiere al isótopo asociado con un átomo vecino al centro de reacción y así sucesivamente.
En química física orgánica, SKIE se analiza en términos de efectos electrónicos como la inducción, la hibridación de enlaces o la hiperconjugación . [51] Estas propiedades están determinadas por la distribución de electrones y dependen de la longitud y los ángulos del enlace promediados por vibración que no se ven muy afectados por la sustitución isotópica. Por lo tanto, se desaconseja el uso del término "efecto isotópico electrónico", aunque legítimo, ya que puede malinterpretarse y sugerir que el efecto isotópico es de naturaleza electrónica en lugar de vibratoria. [50]
Los SKIE pueden explicarse en términos de cambios en la hibridación orbital. Cuando la hibridación de un átomo de carbono cambia de sp 3 a sp 2 , se ven afectados varios modos de vibración (estiramientos, flexión dentro y fuera del plano). La flexión dentro y fuera del plano en un carbono con hibridación sp 3 es similar en frecuencia debido a la simetría de un carbono con hibridación sp 3 . En un carbono hibridado sp 2 , la curvatura en el plano es mucho más rígida que la curvatura fuera del plano, lo que da como resultado una gran diferencia en la frecuencia, el ZPE y, por tanto, el SKIE (que existe cuando hay una diferencia en el ZPE del reactivo y estado de transición). [20] El cambio máximo teórico causado por la diferencia de frecuencia de flexión se ha calculado como 1,4. [20]
Cuando el carbono sufre una reacción que cambia su hibridación de sp 3 a sp 2 , la constante de fuerza de flexión fuera del plano en el estado de transición es más débil a medida que desarrolla el carácter sp 2 y se observa un SKIE "normal" con valores típicos de 1,1 a 1.2. [20] Por el contrario, cuando la hibridación del carbono cambia de sp 2 a sp 3 , las constantes de fuerza de flexión fuera del plano en el estado de transición aumentan y se observa un SKIE inverso con valores típicos de 0,8 a 0,9. [20]
De manera más general, el SKIE para reacciones reversibles puede ser "normal" en un sentido e "inverso" en el otro si el enlace en el estado de transición tiene una rigidez intermedia entre el sustrato y el producto, o pueden ser "normales" en ambos sentidos si el enlace es más débil en el estado de transición. estado de transición, o "inverso" en ambos sentidos si el enlace es más fuerte en el estado de transición que en cualquiera de los reactivos. [49]
Un ejemplo de un efecto de isótopo cinético secundario α "inverso" se puede ver en el trabajo de Fitzpatrick y Kurtz, quienes utilizaron dicho efecto para distinguir entre dos vías propuestas para la reacción de la d-aminoácido oxidasa con aniones de nitroalcano . [52] La ruta A implica un ataque nucleofílico a la coenzima FAD , mientras que la ruta B implica un intermediario de radical libre. Como la ruta A da como resultado la hibridación que cambia el carbono intermedio de sp 2 a sp 3 , se espera una SKIE "inversa". Si ocurre la ruta B, entonces no se debe observar SKIE ya que el intermediario de radical libre no cambia la hibridación. Se observó un SKIE de 0,84 y se verificó la Ruta A como se muestra en el siguiente esquema.
Otro ejemplo de SKIE es la oxidación de alcoholes bencílicos por dimetildioxirano donde se propusieron tres estados de transición para diferentes mecanismos. Nuevamente, al considerar cómo y si los átomos de hidrógeno estaban involucrados en cada uno, los investigadores predijeron si esperarían o no un efecto de sustitución isotópica de los mismos. Luego, el análisis de los datos experimentales de la reacción les permitió elegir qué vía era más probable en función del efecto isotópico observado. [53]
Los efectos de los isótopos de hidrógeno secundarios de los hidrógenos de metileno también se utilizaron para demostrar que el reordenamiento de Cope en 1,5-hexadieno sigue una ruta de reordenamiento de enlaces concertada, y no una de las rutas de radical alilo o 1,4-diilo propuestas alternativamente, todas las cuales son presentado en el siguiente esquema. [54]
Mecanismos alternativos para el reordenamiento de Cope del 1,5-hexadieno: (de arriba a abajo), vía radical alilo, concertada sincrónica y 1,4-diilo. La vía predominante es la del medio, que tiene seis electrones π deslocalizados correspondientes a un intermedio aromático. [54]
El efecto isotópico estérico es un SKIE que no implica rotura o formación de enlaces. Este efecto se atribuye a las diferentes amplitudes vibratorias de los isotopólogos . [55] Un ejemplo de tal efecto es la racemización del 9,10-dihidro-4,5-dimetilfenantreno. [56] La menor amplitud de vibración del deuterio en comparación con el hidrógeno en los enlaces C – H (carbono-hidrógeno) y C – D (carbono-deuterio) da como resultado un radio de van der Waals o tamaño efectivo más pequeño, además de una diferencia en la ZPE entre ambos. Cuando hay una mayor cantidad efectiva de moléculas que contienen una sobre otra, esto puede manifestarse por un efecto estérico sobre la constante de velocidad. En el ejemplo anterior, el deuterio se racemiza más rápido que el isotopólogo del hidrógeno, lo que produce un efecto isotópico estérico. Bartell desarrolló un modelo para el efecto de los isótopos estéricos. [57] Un efecto de isótopo estérico suele ser pequeño, a menos que las transformaciones pasen por un estado de transición con un grave gravamen estérico, como en el proceso de racemización que se muestra arriba.
Otro ejemplo del efecto isotópico estérico es la reacción de deslizamiento de los rotaxanos. El isótopo de deuterio, debido a su tamaño efectivo más pequeño, permite un paso más fácil de los tapones a través del macrociclo, lo que resulta en tasas de desprendimiento más rápidas para los rotaxanos deuterados . [58]
Se conocen reacciones en las que la especie deuterada reacciona más rápido que el análogo no deuterado, y se dice que estos casos exhiben efectos isotópicos cinéticos inversos (IKIE). Los IKIE se observan a menudo en la eliminación reductora de hidruros de alquilmetales, por ejemplo ( Me 2 NCH 2 CH 2 NMe 2 )PtMe(H). En tales casos, el enlace CD en el estado de transición, una especie agóstica , está altamente estabilizado en relación con el enlace C-H. [59]
También puede ocurrir un efecto inverso en una reacción de varios pasos si la constante de velocidad general depende de un preequilibrio antes del paso determinante de la velocidad que tiene un efecto isotópico de equilibrio inverso . Por ejemplo, las velocidades de reacciones catalizadas por ácido suelen ser 2-3 veces mayores para reacciones en D 2 O catalizadas por D 3 O + que para reacciones análogas en H 2 O catalizadas por H 3 O + [4] : 433 Esto puede explicarse por un mecanismo de catálisis específica de iones de hidrógeno de un reactivo R por H 3 O + (o D 3 O + ).
La velocidad de formación de productos es entonces d[P]/dt = k 2 [RH + ] = k 2 K 1 [H 3 O + ][R] = k obs [H 3 O + ][R]. En el primer paso, el H 3 O + suele ser un ácido más fuerte que el RH + . La deuteración desplaza el equilibrio hacia la especie ácida más fuertemente unida RD + en la que el efecto de la deuteración sobre la energía vibratoria del punto cero es mayor, de modo que la constante de equilibrio deuterada K 1D es mayor que K 1H . Este efecto isotópico de equilibrio en el primer paso generalmente supera el efecto isotópico cinético en el segundo paso, de modo que hay un efecto isotópico inverso aparente y la constante de velocidad general observada k obs = k 2 K 1 disminuye. [4] : 433
Para que los efectos isotópicos del disolvente sean mensurables, una fracción finita del disolvente debe tener una composición isotópica diferente a la del resto. Por lo tanto, deben estar disponibles grandes cantidades de las especies isotópicas menos comunes, lo que limita los efectos observables de los isótopos del disolvente a las sustituciones isotópicas que involucran al hidrógeno. Los efectos isotópicos cinéticos detectables ocurren sólo cuando los solutos intercambian hidrógeno con el solvente o cuando hay una interacción soluto-disolvente específica cerca del sitio de reacción. Ambos fenómenos son comunes en los disolventes próticos, en los que el hidrógeno es intercambiable y pueden formar interacciones dipolo-dipolo o enlaces de hidrógeno con moléculas polares. [8]
La mayoría de las reacciones orgánicas implican la ruptura y formación de enlaces con un carbono; por tanto, es razonable esperar efectos detectables de isótopos de carbono. Sin embargo, cuando se utiliza 13 C como etiqueta, el cambio en la masa del isótopo es sólo ~8%, lo que limita los efectos cinéticos de los isótopos observables a valores mucho más pequeños que los observables con los efectos de los isótopos de hidrógeno.
A menudo, la mayor fuente de error en un estudio que depende de la abundancia natural de carbono es la ligera variación en la propia abundancia natural de 13 C. Tales variaciones surgen porque los materiales de partida utilizados en la reacción son en sí mismos productos de otras reacciones que tienen efectos isotópicos cinéticos y los correspondientes enriquecimientos isotópicos en los productos. Para compensar este error cuando se utiliza la espectroscopia de RMN para determinar el efecto isotópico cinético, se han propuesto las siguientes pautas: [39]
Si se siguen estas y otras precauciones enumeradas por Jankowski, se pueden lograr efectos isotópicos cinéticos con precisiones de tres decimales. [39]
La interpretación de los efectos de los isótopos del carbono suele ser complicada porque se forman y rompen simultáneamente enlaces con el carbono. Incluso las reacciones que implican sólo la ruptura de enlaces del carbono, como las reacciones S N 1, implican el fortalecimiento de los enlaces restantes con el carbono. En muchas de estas reacciones, los efectos de los isótopos de los grupos salientes tienden a ser más fáciles de interpretar. Por ejemplo, las reacciones de sustitución y eliminación en las que el cloro actúa como grupo saliente son convenientes de interpretar, especialmente porque el cloro actúa como una especie monoatómica sin enlaces internos que compliquen las coordenadas de la reacción y tiene dos isótopos estables, 35 Cl y 37 Cl. , ambos con alta abundancia. El principal desafío para la interpretación de tales efectos isotópicos es la solvatación del grupo saliente. [8]
Debido a las incertidumbres experimentales, la medición del efecto isotópico puede entrañar una incertidumbre significativa. A menudo, los efectos isotópicos se determinan mediante estudios complementarios sobre una serie de isotopómeros. En consecuencia, es muy útil combinar los efectos de los isótopos de hidrógeno con los efectos de los isótopos de átomos pesados. Por ejemplo, se utilizó la determinación del efecto de los isótopos de nitrógeno junto con el efecto de los isótopos de hidrógeno para demostrar que la reacción del ion 2-feniletiltrimetilamonio con etóxido en etanol a 40 °C sigue un mecanismo E2, a diferencia de mecanismos alternativos no concertados. Se llegó a esta conclusión al demostrar que esta reacción produce un efecto isotópico de nitrógeno, k 14 / k 15 , de 1,0133 ± 0,0002 junto con un efecto isotópico cinético de hidrógeno de 3,2 en el hidrógeno saliente. [8]
De manera similar, se utilizó la combinación de los efectos de los isótopos de nitrógeno e hidrógeno para demostrar que las eliminaciones sintéticas de sales simples de amonio también siguen un mecanismo concertado, lo que antes era una cuestión de debate. En las dos reacciones siguientes del ion 2-fenilciclopentiltrimetilamonio con etóxido, las cuales producen 1-fenilciclopenteno, ambos isómeros exhibieron un efecto isotópico de nitrógeno k 14 / k 15 a 60 °C. Aunque la reacción del isómero trans, que sigue a la eliminación sin, tiene un efecto isotópico cinético de nitrógeno más pequeño (1,0064) en comparación con el isómero cis que sufre una eliminación anti (1,0108), ambos resultados son lo suficientemente grandes como para ser indicativos de un debilitamiento del enlace CN. en el estado de transición que se produciría en un proceso concertado.
Dado que los efectos cinéticos de los isótopos surgen de diferencias en las masas isotópicas, los mayores efectos cinéticos de los isótopos observables están asociados con sustituciones isotópicas de hidrógeno por deuterio (100% de aumento de masa) o tritio (200% de aumento de masa). Los efectos isotópicos cinéticos de las proporciones de masa isotópica pueden llegar a 36,4 utilizando muones. Han producido el átomo de hidrógeno más ligero, 0,11 H (0,113 uma), en el que un electrón orbita alrededor de un "núcleo" de muón positivo (μ + ) que tiene una masa de 206 electrones. También han preparado el análogo del átomo de hidrógeno más pesado reemplazando un electrón del helio por un muón negativo (μ − ) para formar Heμ con una masa atómica de 4,116 uma. Dado que el muón negativo es mucho más pesado que un electrón, orbita mucho más cerca del núcleo, protegiendo efectivamente a un protón, haciendo que el Heμ se comporte como 4,1 H. Con estas especies exóticas, se investigó la reacción del H con 1 H 2 . Luego se utilizaron las constantes de velocidad de la reacción de los análogos de hidrógeno más ligeros y más pesados con 1 H 2 para calcular el efecto isotópico cinético k 0,11 / k 4,1 , en el que hay una diferencia de 36,4 veces en masas isotópicas. Para esta reacción, la sustitución isotópica produce un efecto isotópico cinético inverso, y los autores informan un efecto isotópico cinético tan bajo como 1,74 x 10 −4 , que es el efecto isotópico cinético más pequeño jamás informado. [60]
El efecto cinético de los isótopos conduce a una distribución específica de los isótopos de deuterio en los productos naturales, dependiendo de la ruta por la que fueron sintetizados en la naturaleza. Por lo tanto, mediante espectroscopia de RMN, es fácil detectar si el alcohol del vino se fermentó a partir de glucosa o de sacarosa añadida ilícitamente .
Otro mecanismo de reacción que se dilucida utilizando el efecto isotópico cinético es la halogenación del tolueno : [61]
En este estudio particular de "KIE intramolecular", un hidrógeno bencílico sufre una sustitución radical por bromo utilizando N -bromosuccinimida como agente bromante. Se descubrió que PhCH 3 broma 4,86 veces más rápido que PhCD 3 . Un KIE grande de 5,56 está asociado con la reacción de cetonas con bromo e hidróxido de sodio . [62]
En esta reacción, el paso limitante de la velocidad es la formación del enolato por desprotonación de la cetona. En este estudio, el KIE se calcula a partir de las constantes de velocidad de reacción de la 2,4-dimetil-3-pentanona regular y su isómero deuterado mediante mediciones de densidad óptica .
En la catálisis asimétrica, hay casos raros en los que un efecto isotópico cinético se manifiesta como una diferencia significativa en la enantioselectividad observada para un sustrato deuterado en comparación con uno no deuterado. Toste y colaboradores informaron un ejemplo en el que un sustrato deuterado produjo una enantioselectividad del 83% ee, en comparación con el 93% ee para el sustrato no deuterado. El efecto se tomó para corroborar datos adicionales de competencia intermolecular e intramolecular KIE que sugerían la escisión del enlace CH/D en el paso enantiodeterminante. [63]
![{\displaystyle {\begin{matrix}\\{\ce {{CN^{-}}+{^{12}CH3-Br}->[k_{12}]{^{12}CH3-CN}+ Br^{-}}}\\{\ce {{CN^{-}}+{^{13}CH3-Br}->[k_{13}]{^{13}CH3-CN}+Br^ {-}}}\\{}\end{matrix}}\qquad {\text{KIE}}={\frac {k_{12}}{k_{13}}}=1.082\pm 0.008}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/438109ea220fd190ccc57f3e2c3726c47c24aae0)
![{\displaystyle {\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}=\left({\frac {\sigma _{{\ce {H}} }\sigma _{{\ce {D}}}^{\ddagger }}{\sigma _{{\ce {D}}}\sigma _{{\ce {H}}}^{\ddagger }} }\right)\left({\frac {M_{{\ce {H}}}^{\ddagger }M_{{\ce {D}}}}{M_{{\ce {D}}}^{ \ddagger }M_{{\ce {H}}}}}\right)^{\frac {3}{2}}\left({\frac {I_{x{\ce {H}}}^{\ ddagger }I_{y{\ce {H}}}^{\ddagger }I_{z{\ce {H}}}^{\ddagger }}{I_{x{\ce {D}}}^{\ ddagger }I_{y{\ce {D}}}^{\ddagger }I_{z{\ce {D}}}^{\ddagger }}}{\frac {I_{x{\ce {D}} }I_{y{\ce {D}}}I_{z{\ce {D}}}}{I_{x{\ce {H}}}I_{y{\ce {H}}}I_{z {\ce {H}}}}}\right)^{\frac {1}{2}}\left({\frac {\prod \limits _{i=1}^{3N^{\ddagger }- 7}{\frac {1-e^{-u_{i{\ce {D}}}^{\ddagger }}}{1-e^{-u_{i{\ce {H}}}^{ \ddagger }}}}}{\prod \limits _{i=1}^{3N-6}{\frac {1-e^{-u_{i{\ce {D}}}}}{1- e^{-u_{i{\ce {H}}}}}}}}\right)e^{-{\frac {1}{2}}\left[\sum \limits _{i=1} ^{3N^{\ddagger }-7}(u_{i{\ce {H}}}^{\ddagger }-u_{i{\ce {D}}}^{\ddagger })-\sum \ límites _{i=1}^{3N-6}(u_{i{\ce {H}}}-u_{i{\ce {D}}})\right]}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/93f26faede9d0fba35d6f675e641c716e7284c0d)
![{\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}&\cong \exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left[\sum \limits _{i=1}^{3N^{\ddagger }-7}(u_{i{\ce {H}}}^{\ddagger }-u_ {i{\ce {D}}}^{\ddagger })-\sum \limits _{i=1}^{3N-6}(u_{i{\ce {H}}}-u_{i{ \ce {D}}})\right]\right\}\\&\cong \exp \left[\sum _{i}^{\mathrm {(react.)} }{\frac {1}{2 }}\Delta u_{i}-\sum _{i}^{\mathrm {(TS)} }{\frac {1}{2}}\Delta u_{i}^{\ddagger }\right]\ fin {alineado}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/20d669d624e10fcb89d116442c5543998ea4fbf8)
![{\displaystyle {\frac {d[A]}{dt}}={\frac {k_{1}k_{3}[ABCD]}{k_{2}[D]+k_{3}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/f71c52221df559ae3b305086cf125e2cfbfa62c4)
![{\displaystyle {\frac {d[A]}{dt}}=k_{1}[ABCD]}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/6cfaea2beb4c13e320a49b4f66ede1c5a85d0fba)
![{\displaystyle {\frac {d[A]}{dt}}={\frac {k_{1}k_{3}[ABCD]}{k_{2}[D]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ea50a8acf1a1307f4d9c2b4605f62578e2f79771)
![{\displaystyle {\begin{alineado}{\ce {{A1}+{B}+{C}+\cdots }}\ &{\ce {->[k_{1}]P1}}\\{\ ce {{A2}+{B}+{C}+\cdots }}\ &{\ce {->[k_{2}]P2}}\end{aligned}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8a3e1c66994bddc0e6b39e89f23e4e0ec7a47b5c)
![{\displaystyle {\text{tasa}}={-d[{\ce {A}}_{n}] \over dt}=k_{n}\times [{\ce {A}}_{n} ]\times f([{\ce {B}}],[{\ce {C}}],\cdots ){\text{ donde }}n=1{\text{ o }}2}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/26ca6ed80abd2295998fb23de5de165477f2848e)
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![{\displaystyle {k_{1} \over k_{2}}={\frac {\ce {\ln([A1]/[A1]^{0})}}{\ce {\ln([A2] /[A2]^{0})}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/a4f8b9f334d8799e9e6fc51d105e53d0148086f1)
![{\displaystyle {\text{KIE}}={\frac {k_{1}}{k_{2}}}={\frac {\ln(1-F_{1})}{\ln[(1- F_{1})R/R_{0}]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/9f819291ca2e6641dfaf1a2d31025c40927bdd7a)
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![{\displaystyle {k_{1} \over k_{2}}={\frac {\ln(1-F_{1})}{\ln[1-(F_{1}R_{P}/R_{0) })]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/37f721659b133bfa69404286f90a8309fea92944)
