Un antileucotrieno , también conocido como modificador de leucotrienos y antagonista de los receptores de leucotrienos , es un medicamento que funciona como inhibidor de enzimas relacionadas con los leucotrienos ( araquidonato 5-lipoxigenasa ) o antagonista de los receptores de leucotrienos ( receptores de cisteinil leucotrienos ) y, en consecuencia, se opone a la función de estos mediadores inflamatorios; Los leucotrienos son producidos por el sistema inmunológico y sirven para promover la broncoconstricción , la inflamación , la permeabilidad microvascular y la secreción de moco en el asma y la EPOC . [1] Los antagonistas de los receptores de leucotrienos a veces se denominan coloquialmente leukasts .
Los antagonistas de los receptores de leucotrienos, como montelukast , zafirlukast y pranlukast , [2] [3] y los inhibidores de la 5-lipoxigenasa, como zileuton e Hypericum perforatum , [4] [5] [6] [7] se pueden usar para tratar estas enfermedades. . [1] Son menos eficaces que los corticosteroides para tratar el asma, [8] pero más eficaces para tratar ciertos trastornos de los mastocitos . [9]
Existen dos enfoques principales para bloquear las acciones de los leucotrienos. [1]
Los fármacos que inhiben la enzima 5-lipoxigenasa inhibirán la vía sintética del metabolismo de los leucotrienos; [4] [5] medicamentos como MK-886 que bloquean la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) inhiben el funcionamiento de la 5-lipoxigenasa y pueden ayudar en el tratamiento de la aterosclerosis . [10]
Ejemplos de inhibidores de 5-LOX incluyen medicamentos como el meclofenamato de sodio [11] y el zileutón . [11] [4]
También se ha demostrado que algunas sustancias químicas que se encuentran en cantidades mínimas en los alimentos y algunos suplementos dietéticos inhiben la 5-LOX, como la baicaleína , [11] ácido cafeico , [11] curcumina , [11] hiperforina [5] [6] [ 7] y la hierba de San Juan . [5] [6] [7]
Agentes como montelukast y zafirlukast bloquean las acciones de los cisteinil leucotrienos en el receptor CysLT1 en células diana como el músculo liso bronquial a través del antagonismo del receptor .
Se ha demostrado que estos modificadores mejoran los síntomas del asma, reducen las exacerbaciones del asma y limitan los marcadores de inflamación, como el recuento de eosinófilos en la sangre periférica y el líquido de lavado broncoalveolar . Esto demuestra que tienen propiedades antiinflamatorias.
Los antileucotrienos como montelukast pueden usarse en pacientes con asma asociada con rinitis alérgica.
Zileuton es un inhibidor específico de la 5-lipoxigenasa y, por tanto, inhibe la formación de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4). Tanto los enantiómeros R(+) como S(-) son farmacológicamente activos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa en sistemas in vitro. Los leucotrienos son sustancias que inducen numerosos efectos biológicos, incluido el aumento de la migración de neutrófilos y eosinófilos, la agregación de neutrófilos y monocitos, la adhesión de leucocitos, el aumento de la permeabilidad capilar y la contracción del músculo liso. Estos efectos contribuyen a la inflamación, el edema, la secreción de moco y la broncoconstricción en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos. Los leucotrienos sulfidopéptidos (LTC4, LTD4, LTE4, también conocidos como sustancias de liberación lenta de la anafilaxia) y LTB4, un quimioatrayente para neutrófilos y eosinófilos, se pueden medir en varios fluidos biológicos, incluido el líquido de lavado broncoalveolar (BALF, por sus siglas en inglés) de pacientes asmáticos. pacientes.
Estas investigaciones se basan en una investigación del efecto de H. perforatum sobre el factor de inflamación NF-κB, realizada por Bork et al. (1999), en el que la hiperforina proporcionó una potente inhibición de la activación de NF-κB inducida por TNFα [58]. Otra actividad importante de la hiperforina es un inhibidor dual de la ciclooxigenasa-1 y 5-lipoxigenasa [59]. Además, esta especie atenuó la expresión de iNOS en el tejido periodontal, lo que puede contribuir a la atenuación de la formación de nitrotirosina, una indicación de estrés nitrosativo [26]. En este contexto, una combinación de varios componentes activos de las especies de Hypericum es la portadora de su actividad antiinflamatoria.
Los mecanismos antiinflamatorios de la hiperforina se han descrito como la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (pero no de la COX-2) y la 5-lipoxigenasa en concentraciones bajas de 0,3 μmol/L y 1,2 μmol/L, respectivamente [52], y de Producción de PGE2 in vitro [53] e in vivo con eficiencia superior (DE50 = 1 mg/kg) en comparación con la indometacina (5 mg/kg) [54]. La hiperforina resultó ser un nuevo tipo de inhibidor de la 5-lipoxigenasa con alta efectividad in vivo [55] y suprimió los estallidos oxidativos en células polimorfonucleares a 1,8 μmol/L in vitro [56]. La inhibición de la producción de IFN-γ, la fuerte regulación negativa de la expresión de CXCR3 en las células T activadas y la regulación negativa de la expresión de la metaloproteinasa 9 de la matriz provocaron que Cabrelle et al. [57] para probar la eficacia de la hiperforina en un modelo de rata de encefalomielitis alérgica experimental (EAE). La hiperforina atenuó significativamente los síntomas y los autores discutieron la hiperforina como una supuesta molécula terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias autoinmunes sostenidas por células Th1.