Coeficiente de partición

Relación de concentraciones en una mezcla en equilibrio.

En las ciencias físicas , un coeficiente de partición ( P ) o coeficiente de distribución ( D ) es la relación de concentraciones de un compuesto en una mezcla de dos solventes inmiscibles en equilibrio . Por tanto, esta relación es una comparación de las solubilidades del soluto en estos dos líquidos. El coeficiente de partición generalmente se refiere a la relación de concentración de especies de compuestos no ionizados , mientras que el coeficiente de distribución se refiere a la relación de concentración de todas las especies del compuesto (ionizadas más no ionizadas). ^[1]

En las ciencias químicas y farmacéuticas , ambas fases suelen ser disolventes . ^[2] Lo más común es que uno de los disolventes sea agua, mientras que el segundo es hidrofóbico , como el 1-octanol . ^[3] Por lo tanto, el coeficiente de partición mide cuán hidrófila ("amante del agua") o hidrofóbica ("temerosa del agua") es una sustancia química. Los coeficientes de partición son útiles para estimar la distribución de drogas en el cuerpo. Los fármacos hidrofóbicos con altos coeficientes de partición octanol-agua se distribuyen principalmente en áreas hidrofóbicas, como las bicapas lipídicas de las células. Por el contrario, los fármacos hidrófilos (bajos coeficientes de partición octanol/agua) se encuentran principalmente en regiones acuosas como el suero sanguíneo . ^[4]

Si uno de los disolventes es un gas y el otro un líquido, se puede determinar un coeficiente de partición gas/líquido. Por ejemplo, el coeficiente de partición sangre/gas de un anestésico general mide la facilidad con la que el anestésico pasa del gas a la sangre. ^[5] Los coeficientes de partición también se pueden definir cuando una de las fases es sólida , por ejemplo, cuando una fase es un metal fundido y la segunda es un metal sólido, ^[6] o cuando ambas fases son sólidas. ^[7] La ​​división de una sustancia en un sólido da como resultado una solución sólida .

Los coeficientes de partición se pueden medir experimentalmente de varias maneras (mediante matraz agitado, HPLC , etc.) o estimarse mediante cálculos basados ​​en una variedad de métodos (basados ​​en fragmentos, basados ​​en átomos, etc.).

Si una sustancia está presente como varias especies químicas en el sistema de partición debido a asociación o disociación , a cada especie se le asigna su propio valor K _ow . Un valor relacionado, D, no distingue entre diferentes especies, solo indica la relación de concentración de la sustancia entre las dos fases. ^{[ cita necesaria ]}

Nomenclatura

A pesar de la recomendación formal en contrario, el término coeficiente de partición sigue siendo el término predominantemente utilizado en la literatura científica. ^{[8] [ se necesitan citas adicionales ]}

Por el contrario, la IUPAC recomienda que el término del título ya no se utilice, sino que se reemplace con términos más específicos. ^[9] Por ejemplo, constante de partición , definida como

donde K _D es la constante de equilibrio del proceso , [A] representa la concentración del soluto A que se está probando y "org" y "aq" se refieren a las fases orgánica y acuosa respectivamente. La IUPAC recomienda además una "relación de partición" para los casos en los que se pueden determinar los coeficientes de actividad de transferencia , y una "relación de distribución" para la relación de concentraciones analíticas totales de un soluto entre fases, independientemente de su forma química. ^[9]

Coeficiente de partición y log P

Un equilibrio de sustancia disuelta distribuida entre una fase hidrófoba y una fase hidrófila se establece en un material de vidrio especial como este embudo de decantación que permite agitar y tomar muestras, a partir del cual se determina el log P. En este caso, la sustancia verde tiene una mayor solubilidad en la capa inferior que en la capa superior.

El coeficiente de partición , abreviado P , se define como una relación particular de las concentraciones de un soluto entre los dos disolventes (una bifase de fases líquidas), específicamente para solutos no ionizados , y el logaritmo de la relación es, por tanto , log P. ^{[10] : 275ff} Cuando uno de los solventes es agua y el otro es un solvente no polar , entonces el valor log P es una medida de lipofilicidad o hidrofobicidad . ^{[10] : 275ff  [11] : 6} El precedente definido es que los tipos de fase lipófila e hidrofílica estén siempre en el numerador y denominador respectivamente; por ejemplo, en un sistema bifásico de n - octanol (en adelante simplemente "octanol") y agua:

${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}\right).}$

En una primera aproximación, la fase no polar en tales experimentos suele estar dominada por la forma no ionizada del soluto, que es eléctricamente neutra, aunque esto puede no ser cierto para la fase acuosa. Para medir el coeficiente de partición de solutos ionizables , el pH de la fase acuosa se ajusta de manera que la forma predominante del compuesto en solución sea la no ionizada, o su medición a otro pH de interés requiere la consideración de todas las especies, no ionizadas. e ionizado (ver a continuación).

Se deriva un coeficiente de partición correspondiente para compuestos ionizables, abreviado log PI , para los casos en los que hay formas ionizadas dominantes de la molécula, de modo que se debe considerar la partición de todas ^las formas, ionizadas y no ionizadas, entre las dos fases (así como como la interacción de los dos equilibrios, partición e ionización). ^{[11] : 57ff, 69f  [12]} M se utiliza para indicar el número de formas ionizadas; para la I -ésima forma ( I = 1, 2, ..., M ), el logaritmo del coeficiente de partición correspondiente, se define de la misma manera que para la forma no ionizada. Por ejemplo, para una partición octanol-agua, es ${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

${\displaystyle \log \ P_{\text{oct/wat}}^{\mathrm {I} }=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{I}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{I}}}\right).}$

Para distinguir entre este y el coeficiente de partición estándar, no ionizado, al no ionizado a menudo se le asigna el símbolo log P ⁰ , de modo que la expresión indexada para solutos ionizados se convierte simplemente en una extensión de esto, en el rango de valores I > 0 . ^{[ cita necesaria ]} ${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

Coeficiente de distribución y log D

El coeficiente de distribución , log D , es la relación de la suma de las concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizado más no ionizado) en cada una de las dos fases, una esencialmente siempre acuosa; como tal, depende del pH de la fase acuosa y log D = log P para compuestos no ionizables a cualquier pH. ^{[13] [14]} Para mediciones de coeficientes de distribución, el pH de la fase acuosa se amortigua a un valor específico de manera que el pH no se altere significativamente por la introducción del compuesto. El valor de cada log D se determina entonces como el logaritmo de una relación entre la suma de las concentraciones medidas experimentalmente de las diversas formas del soluto en un disolvente y la suma de dichas concentraciones de sus formas en el otro disolvente; se puede expresar como ^{[10] : 275–8}

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}\right).}$

En la fórmula anterior, los superíndices "ionizado" indican cada uno la suma de las concentraciones de todas las especies ionizadas en sus respectivas fases. Además, dado que el log D depende del pH, se debe especificar el pH al que se midió el log D. En áreas como el descubrimiento de fármacos (áreas que involucran fenómenos de partición en sistemas biológicos como el cuerpo humano) el log D al pH fisiológico = 7,4 es de particular interés. ^{[ cita necesaria ]}

A menudo es conveniente expresar el log D en términos de P ^I , definido anteriormente (que incluye P ⁰ como estado I = 0 ), abarcando así tanto especies ionizadas como no ionizadas. ^[12] Por ejemplo, en octanol-agua:

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left(\sum _{I=0}^{M}f^{I}P_{\text{oct/wat}}^{I}\right),}$

que suma los coeficientes de partición individuales (no sus logaritmos), y donde indica la fracción molar dependiente del pH de la I -ésima forma (del soluto) en la fase acuosa, y otras variables se definen como anteriormente. ^{[12] [ se necesita verificación ]} ${\displaystyle f^{I}}$

Ejemplo de datos de coeficiente de partición

Los valores para el sistema octanol-agua que aparecen en la siguiente tabla proceden del banco de datos de Dortmund . ^{[15] [ se necesita mejor fuente ]} Están ordenados por el coeficiente de partición, de menor a mayor (la acetamida es hidrófila y el 2,2',4,4',5-pentaclorobifenilo lipófilo) y se presentan con la temperatura a la que fueron medidos (lo que impacta los valores). ^{[ cita necesaria ]}

Los valores de otros compuestos se pueden encontrar en una variedad de revisiones y monografías disponibles. ^{[2] : 551ff  [21] [ página necesaria ] [22] : 1121ff  [23] [ página necesaria ] [24]} Las discusiones críticas sobre los desafíos de la medición de log  P y el cálculo relacionado de sus valores estimados (ver más abajo) aparecen en varias revisiones. ^{[11] [24]}

Aplicaciones

Farmacología

El coeficiente de distribución de un fármaco afecta en gran medida la facilidad con la que el fármaco puede alcanzar su objetivo previsto en el cuerpo, la fuerza del efecto que tendrá una vez que alcance su objetivo y el tiempo que permanecerá en el cuerpo en forma activa. ^[25] Por lo tanto, el log P de una molécula es un criterio utilizado en la toma de decisiones por los químicos médicos en el descubrimiento preclínico de fármacos, por ejemplo, en la evaluación de la semejanza de los fármacos candidatos. ^[26] Asimismo, se utiliza para calcular la eficiencia lipófila en la evaluación de la calidad de los compuestos de investigación, donde la eficiencia de un compuesto se define como su potencia , a través de valores medidos de pIC ₅₀ o pEC ₅₀ , menos su valor de log P. ^[27]

Permeabilidad del fármaco en los capilares cerebrales ( eje y ) en función del coeficiente de partición ( eje x ) ^[28]

Farmacocinética

En el contexto de la farmacocinética (cómo el cuerpo absorbe, metaboliza y excreta un fármaco), el coeficiente de distribución tiene una fuerte influencia en las propiedades ADME del fármaco. Por lo tanto, la hidrofobicidad de un compuesto (medida por su coeficiente de distribución) es un determinante importante de su parecido a un fármaco . Más específicamente, para que un fármaco se absorba por vía oral, normalmente primero debe atravesar las bicapas lipídicas del epitelio intestinal (un proceso conocido como transporte transcelular ). Para un transporte eficiente, el fármaco debe ser lo suficientemente hidrófobo como para dividirse en la bicapa lipídica, pero no tan hidrófobo como para que una vez que esté en la bicapa no se vuelva a dividir. ^{[29] [30]} Asimismo, la hidrofobicidad desempeña un papel importante a la hora de determinar dónde se distribuyen los fármacos dentro del cuerpo después de su absorción y, como consecuencia, en la rapidez con la que se metabolizan y excretan.

Farmacodinamia

En el contexto de la farmacodinámica (cómo el fármaco afecta al cuerpo), el efecto hidrofóbico es la principal fuerza impulsora para la unión de los fármacos a sus receptores objetivos. ^{[31] [32]} Por otro lado, los fármacos hidrofóbicos tienden a ser más tóxicos porque, en general, se retienen por más tiempo, tienen una distribución más amplia dentro del cuerpo (p. ej., intracelular ) y son algo menos selectivos en su unión a proteínas. y, finalmente, a menudo se metabolizan extensamente. En algunos casos, los metabolitos pueden ser químicamente reactivos. Por lo tanto, es aconsejable hacer que el fármaco sea lo más hidrófilo posible mientras aún conserve una afinidad de unión adecuada a la proteína diana terapéutica. ^[33] Para los casos en los que un fármaco alcanza sus ubicaciones objetivo a través de mecanismos pasivos (es decir, difusión a través de membranas), el coeficiente de distribución ideal para el fármaco suele tener un valor intermedio (ni demasiado lipófilo ni demasiado hidrófilo); en los casos en que las moléculas alcanzan sus objetivos de otra manera, no se aplica tal generalización. ^{[ cita necesaria ]}

Ciencia medioambiental

La hidrofobicidad de un compuesto puede dar a los científicos una indicación de la facilidad con la que un compuesto podría ser absorbido por las aguas subterráneas para contaminar las vías fluviales, y de su toxicidad para los animales y la vida acuática. ^[34] El coeficiente de partición también se puede utilizar para predecir la movilidad de los radionucleidos en las aguas subterráneas. ^[35] En el campo de la hidrogeología , el coeficiente de partición octanol-agua K _ow se utiliza para predecir y modelar la migración de compuestos orgánicos hidrófobos disueltos en el suelo y el agua subterránea.

Investigación agroquímica

Los insecticidas y herbicidas hidrofóbicos tienden a ser más activos. Los agroquímicos hidrofóbicos en general tienen vidas medias más largas y, por lo tanto, presentan un mayor riesgo de impacto ambiental adverso. ^[36]

Metalurgia

En metalurgia , el coeficiente de partición es un factor importante para determinar cómo se distribuyen las diferentes impurezas entre el metal fundido y solidificado. Es un parámetro crítico para la purificación mediante fusión por zonas y determina la eficacia con la que se puede eliminar una impureza mediante la solidificación direccional , descrita por la ecuación de Scheil . ^[6]

Desarrollo de productos de consumo

Muchas otras industrias tienen en cuenta los coeficientes de distribución, por ejemplo en la formulación de maquillaje, ungüentos tópicos, tintes, tintes para el cabello y muchos otros productos de consumo. ^[37]

Medición

Se han desarrollado varios métodos para medir los coeficientes de distribución, incluido el matraz agitador, el método del embudo de separación, la HPLC de fase inversa y las técnicas pHmétricas. ^{[10] : 280}

Método del embudo de separación

En este método, las partículas sólidas presentes en los dos líquidos inmiscibles se pueden separar fácilmente suspendiendo esas partículas sólidas directamente en estos líquidos inmiscibles o algo miscibles.

Agitar tipo matraz

El método clásico y más fiable de determinación del log P es el método del matraz agitado , que consiste en disolver una parte del soluto en cuestión en un volumen de octanol y agua, midiendo luego la concentración del soluto en cada disolvente. ^{[38] [39]} El método más común para medir la distribución del soluto es mediante espectroscopia UV/VIS . ^[38]

basado en HPLC

Un método más rápido de determinación de log P utiliza la cromatografía líquida de alta resolución . El log P de un soluto se puede determinar correlacionando su tiempo de retención con compuestos similares con valores de log P conocidos . ^[40]

Una ventaja de este método es que es rápido (5 a 20 minutos por muestra). Sin embargo, dado que el valor de log P se determina mediante regresión lineal , varios compuestos con estructuras similares deben tener valores de log P conocidos , y la extrapolación de una clase química a otra (aplicando una ecuación de regresión derivada de una clase química a una segunda) puede no ser confiable, ya que cada clase química tendrá sus parámetros de regresión característicos . ^{[ cita necesaria ]}

pH-métrico

El conjunto de técnicas de pH-metría determina los perfiles de pH de lipofilicidad directamente a partir de una única titulación ácido-base en un sistema bifásico de agua, disolvente orgánico. ^{[10] : 280-4} Por lo tanto, se puede utilizar un solo experimento para medir los logaritmos del coeficiente de partición (log P ) que dan la distribución de moléculas que tienen carga principalmente neutra, así como el coeficiente de distribución (log D ) de todas las formas de la molécula en un rango de pH, por ejemplo, entre 2 y 12. Sin embargo, el método requiere la determinación separada del valor pKa _de la sustancia.

electroquímico

Se han utilizado interfaces líquidas polarizadas para examinar la termodinámica y la cinética de la transferencia de especies cargadas de una fase a otra. Existen dos métodos principales. El primero es ITIES , "interfaces entre dos soluciones de electrolitos inmiscibles". ^[41] El segundo son los experimentos con gotas. ^[42] Aquí se ha utilizado una reacción en una interfaz triple entre un sólido conductor, gotas de una fase líquida activa redox y una solución electrolítica para determinar la energía necesaria para transferir una especie cargada a través de la interfaz. ^[43]

Enfoque unicelular

Hay intentos de proporcionar coeficientes de partición para fármacos a nivel unicelular. ^{[44] [45]} Esta estrategia requiere métodos para la determinación de concentraciones en células individuales, es decir, con espectroscopia de correlación de fluorescencia o análisis de imágenes cuantitativas . El coeficiente de partición a nivel unicelular proporciona información sobre el mecanismo de absorción celular. ^[45]

Predicción

Hay muchas situaciones en las que resulta útil la predicción de los coeficientes de partición antes de la medición experimental. Por ejemplo, decenas de miles de productos químicos fabricados industrialmente son de uso común, pero sólo una pequeña fracción ha sido sometida a una evaluación toxicológica rigurosa . Por lo tanto, es necesario priorizar el resto para realizar pruebas. Las ecuaciones QSAR , que a su vez se basan en coeficientes de partición calculados, pueden utilizarse para proporcionar estimaciones de toxicidad. ^{[46] [47]} Los coeficientes de partición calculados también se utilizan ampliamente en el descubrimiento de fármacos para optimizar las bibliotecas de detección ^{[48] [49]} y para predecir la semejanza de los fármacos candidatos diseñados antes de que se sinteticen. ^[50] Como se analiza con más detalle a continuación, las estimaciones de los coeficientes de partición se pueden realizar utilizando una variedad de métodos, incluidos los basados ​​en fragmentos, los basados ​​en átomos y los basados ​​en conocimientos que se basan únicamente en el conocimiento de la estructura de la sustancia química. Otros métodos de predicción se basan en otras mediciones experimentales, como la solubilidad. Los métodos también difieren en precisión y en si pueden aplicarse a todas las moléculas o sólo a aquellas similares a las moléculas ya estudiadas.

Basado en átomos

Los enfoques estándar de este tipo, que utilizan contribuciones atómicas, han sido nombrados por quienes los formularon con una letra de prefijo: AlogP, ^[51] XlogP, ^[52] MlogP, ^[53] etc. Un método convencional para predecir log P a través de este tipo de El método consiste en parametrizar las contribuciones del coeficiente de distribución de varios átomos al coeficiente de partición molecular general, lo que produce un modelo paramétrico . Este modelo paramétrico se puede estimar mediante una estimación de mínimos cuadrados restringidos , utilizando un conjunto de entrenamiento de compuestos con coeficientes de partición medidos experimentalmente. ^{[51] [53] [54]} Para obtener correlaciones razonables, los elementos más comunes contenidos en los medicamentos (hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre, nitrógeno y halógenos) se dividen en varios tipos de átomos diferentes dependiendo del entorno del átomo dentro de la molécula. Si bien este método es generalmente el menos preciso, la ventaja es que es el más general y puede proporcionar al menos una estimación aproximada para una amplia variedad de moléculas. ^[53]

Basado en fragmentos

El más común de ellos utiliza un método de contribución grupal y se denomina cLogP. Se ha demostrado que el log P de un compuesto puede determinarse mediante la suma de sus fragmentos moleculares no superpuestos (definidos como uno o más átomos unidos covalentemente entre sí dentro de la molécula). Los valores fragmentarios de log P se han determinado mediante un método estadístico análogo a los métodos atómicos (ajuste de mínimos cuadrados a un conjunto de entrenamiento). Además, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los efectos electrónicos y estéricos . Este método en general da mejores resultados que los métodos atómicos, pero no se puede utilizar para predecir coeficientes de partición para moléculas que contienen grupos funcionales inusuales para las cuales el método aún no ha sido parametrizado (muy probablemente debido a la falta de datos experimentales para moléculas que contienen tales grupos funcionales). ^{[21] : 125 y siguientes  [23] : 1–193}

Basado en el conocimiento

Una predicción típica basada en minería de datos utiliza máquinas de vectores de soporte , ^[55] árboles de decisión o redes neuronales . ^[56] Este método suele ser muy exitoso para calcular valores de log P cuando se usa con compuestos que tienen estructuras químicas similares y valores de log P conocidos . Los enfoques de minería de moléculas aplican una predicción basada en matrices de similitud o un esquema de fragmentación automática en subestructuras moleculares. Además, también existen enfoques que utilizan búsquedas de subgrafos máximos comunes o núcleos de moléculas .

Log D a partir de log P y p K a

Para casos en los que la molécula no está ionizada: ^{[13] [14]}

${\displaystyle \log D\cong \log P.}$

Para otros casos, la estimación de log D a un pH dado, a partir de log P y la fracción molar conocida de la forma no ionizada, en el caso en que se pueda despreciar la partición de las formas ionizadas en una fase no polar, se puede formular como ^{[13] [14]} ${\displaystyle f^{0}}$

${\displaystyle \log D\cong \log P+\log \left(f^{0}\right).}$

Las siguientes expresiones aproximadas son válidas sólo para ácidos y bases monopróticos : ^{[13] [14]}

${\displaystyle {\begin{aligned}\log D_{\text{acids}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} H-\mathrm {p} K_{a}}}}\right],\\\log D_{\text{bases}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }}}\right].\end{aligned}}}$

Otras aproximaciones para cuando el compuesto está ampliamente ionizado: ^{[13] [14]}

• para ácidos con , , ${\displaystyle \mathrm {pH} -\mathrm {p} K_{a}>1}$ ${\displaystyle \log D_{\text{acids}}\cong \log P+\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }$
• para bases con , . ${\displaystyle \mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} >1}$ ${\displaystyle \log D_{\text{bases}}\cong \log P-\mathrm {p} K_{a}+\mathrm {pH} }$

Para la predicción de p K _a , que a su vez puede usarse para estimar log  D , con frecuencia se han aplicado ecuaciones tipo Hammett . ^{[57] [58]}

Registro P a partir de registro S

Si se conoce o se predice  la solubilidad, S , de un compuesto orgánico tanto en agua como en 1-octanol, entonces log P puede estimarse como ^{[46] [59]}

${\displaystyle \log P=\log S_{\text{o}}-\log S_{\text{w}}.}$

Hay una variedad de enfoques para predecir las solubilidades y, por lo tanto, log S. ^{[60] [61]}

Coeficiente de partición octanol-agua

El coeficiente de partición entre n -octanol y agua se conoce como coeficiente de partición n -octanol-agua , o K _ow . ^[62] También se le conoce frecuentemente con el símbolo P, especialmente en la literatura inglesa. También se conoce como relación de partición n -octanol-agua . ^{[63] [64] [65]}

K _ow , al ser un tipo de coeficiente de partición, sirve como medida de la relación entre la lipofilicidad (solubilidad en grasas) y la hidrofilicidad (solubilidad en agua) de una sustancia. El valor es mayor que uno si una sustancia es más soluble en disolventes grasos como el n-octanol, y menor que uno si es más soluble en agua. ^{[ cita necesaria ]}

Valores de ejemplo

Los valores de log K _ow suelen oscilar entre -3 (muy hidrófilo) y +10 (extremadamente lipófilo/hidrófobo). ^[66]

Los valores enumerados aquí ^[67] están ordenados por el coeficiente de partición. La acetamida es hidrófila y el 2,2′,4,4′,5-pentaclorobifenilo es lipófilo.

Ver también

• Coeficiente de partición sangre-gas  : medida de solubilidad de los anestésicos generales en sangre.
• Quimioinformática  - Ciencia interdisciplinaria
  • Regla de cinco de Lipinski  : regla general para predecir si es probable que un compuesto químico sea un fármaco activo por vía oral
  • Eficiencia lipofílica  : parámetro utilizado en el diseño de fármacos.
• Ley de distribución  : generalización que describe la distribución de un soluto entre dos disolventes no miscibles.
• ITYES  : interfaz electroquímica que es polarizable o polarizada.
• Diagrama de partición iónica

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enlaces externos

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