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ARN largo no codificante

Diferentes tipos de ARN largos no codificantes. [1]

Los ARN largos no codificantes ( long ncRNA , lncRNA ) son un tipo de ARN , generalmente definido como transcritos de más de 200 nucleótidos que no se traducen en proteína. [2] Este límite arbitrario distingue los ncRNA largos de los pequeños ARN no codificantes , como los microARN (miARN), los pequeños ARN de interferencia (siARN), los ARN que interactúan con Piwi (piARN), los pequeños ARN nucleolares (snoARN) y otros ARN cortos. [3] Dado que se ha informado que algunos lncRNA tienen el potencial de codificar pequeñas proteínas o micropéptidos, la última definición de lncRNA es una clase de moléculas de ARN de más de 200 nucleótidos que tienen una capacidad de codificación limitada o nula. [4] Los ARN no codificantes intergénicos o de intervención larga (lincRNA) son secuencias de lncRNA que no se superponen a genes codificadores de proteínas. [5]

Los ARN largos no codificantes incluyen lincRNA intergénicos, ncRNA intrónicos y lncRNA sentido y antisentido; cada tipo muestra diferentes posiciones genómicas en relación con genes y exones . [1] [3]

Abundancia

En muchas especies se encuentran transcripciones largas no codificantes. Proyectos de secuenciación de ADN complementario (ADNc) a gran escala como FANTOM revelan la complejidad de estas transcripciones en humanos. [6] El proyecto FANTOM3 identificó ~35.000 transcripciones no codificantes que llevan muchas firmas de ARN mensajeros , incluida la protección 5' , el empalme y la poliadenilación , pero tienen poco o ningún marco de lectura abierto (ORF). [6] Este número representa una estimación conservadora más baja, ya que omitió muchas transcripciones únicas y transcripciones no poliadeniladas (los datos de la matriz de mosaicos muestran que más del 40% de las transcripciones no están poliadeniladas). [7] La ​​identificación de ncRNA dentro de estas bibliotecas de cDNA es un desafío ya que puede ser difícil distinguir las transcripciones que codifican proteínas de las no codificantes. Se ha sugerido a través de múltiples estudios que los testículos , [8] y los tejidos neurales expresan la mayor cantidad de ARN largos no codificantes de cualquier tipo de tejido . [9] Usando FANTOM5, se han identificado 27,919 ncRNA largos en diversas fuentes humanas. [10]

Cuantitativamente, los lncRNA demuestran una abundancia ~10 veces menor que los mRNA , [11] [12] , lo que se explica por una mayor variación entre células de los niveles de expresión de los genes lncRNA en las células individuales, en comparación con los genes que codifican proteínas. [13] En general, la mayoría (~78%) de los lncRNA se caracterizan como específicos de tejido , a diferencia de solo ~19 % de los mRNA. [11] Solo el 3,6% de los genes de lncRNA humanos se expresan en diversos contextos biológicos y el 34% de los genes de lncRNA se expresan en un nivel alto (el 25% superior tanto de lncRNA como de mRNA) en al menos un contexto biológico. [14] Además de una mayor especificidad tisular, los lncRNA se caracterizan por una mayor especificidad en la etapa de desarrollo , [15] y especificidad de subtipo celular en tejidos como la neocorteza humana [16] y otras partes del cerebro, regulando el correcto desarrollo y función del cerebro. [17] En 2022, una integración integral de lncRNA de bases de datos existentes reveló que hay 95,243 genes de lncRNA y 323,950 transcripciones en humanos. [18]

En comparación con los mamíferos, relativamente pocos estudios se han centrado en la prevalencia de lncRNA en plantas . Sin embargo, un estudio extenso que consideró 37 especies de plantas superiores y seis algas identificó ~200.000 transcripciones no codificantes utilizando un enfoque in-silico , [19] que también estableció la base de datos verde no codificante ( GreeNC ) asociada, un depósito de lncRNA de plantas.

organización genómica

En 2005, el paisaje del genoma de los mamíferos se describió como numerosos "focos" de transcripción separados por largos tramos de espacio intergénico . [6] Si bien algunos ncRNA largos se encuentran dentro de los tramos intergénicos, la mayoría son transcripciones sentido y antisentido superpuestas que a menudo incluyen genes codificadores de proteínas, [20] dando lugar a una jerarquía compleja de isoformas superpuestas. [21] Las secuencias genómicas dentro de estos focos transcripcionales a menudo se comparten dentro de una serie de transcripciones codificantes y no codificantes en las direcciones sentido y antisentido [22] Por ejemplo, 3012 de 8961 ADNc previamente anotados como secuencias codificantes truncadas dentro de FANTOM2 fueron posteriormente designados como variantes genuinas de ncRNA de ADNc que codifican proteínas. [6] Si bien la abundancia y conservación de estos arreglos sugieren que tienen relevancia biológica, la complejidad de estos focos frustra una evaluación fácil.

El consorcio GENCODE ha recopilado y analizado un conjunto completo de anotaciones de lncRNA humano y su organización genómica , modificaciones, ubicaciones celulares y perfiles de expresión tisular. [9] Su análisis indica que los lncRNA humanos muestran un sesgo hacia las transcripciones de dos exones . [9]

software de identificación

Traducción

Ha habido un debate considerable sobre si los lncRNA han sido mal anotados y de hecho codifican proteínas . De hecho, se ha descubierto que varios lncRNA codifican péptidos con una función biológicamente significativa. [32] [33] [34] Los estudios de perfiles de ribosomas han sugerido que entre el 40 % y el 90 % de los lncRNA anotados están traducidos , [ 35] [36] aunque existe desacuerdo sobre el método correcto para analizar los datos de perfiles de ribosomas. [37] Además, se cree que muchos de los péptidos producidos por los lncRNA pueden ser muy inestables y carecer de función biológica. [36]

Conservación

Los estudios iniciales sobre la conservación del lncRNA observaron que, como clase, estaban enriquecidos en elementos de secuencia conservados , [38] agotados en las tasas de sustitución e inserción/deleción [39] y agotados en variantes de frecuencia raras, [40] indicativo de una selección purificadora que mantiene la función del lncRNA. . Sin embargo, investigaciones adicionales sobre los lncRNA de vertebrados revelaron que, si bien los lncRNA se conservan en secuencia, no se conservan en la transcripción . [41] [42] [8] En otras palabras, incluso cuando la secuencia de un lncRNA humano se conserva en otra especie de vertebrados, a menudo no hay transcripción de un lncRNA en la región genómica ortóloga . Algunos argumentan que estas observaciones sugieren la falta de funcionalidad de la mayoría de los lncRNA, [43] [44] [45] , mientras que otros argumentan que pueden ser indicativos de una rápida selección adaptativa específica de cada especie . [46]

Si bien el volumen de negocios de la transcripción de lncRNA es mucho mayor de lo esperado inicialmente, es importante señalar que aún se conservan cientos de lncRNA a nivel de secuencia. Ha habido varios intentos de delinear las diferentes categorías de firmas de selección observadas entre los lncRNA, incluidos: lncRNA con una fuerte conservación de secuencia en toda la longitud del gen , lncRNA en los que solo una parte de la transcripción (por ejemplo , extremo 5' , sitios de empalme ) es conservados y lncRNA que se transcriben a partir de regiones sinténicas del genoma pero que no tienen una similitud de secuencia reconocible. [47] [48] [49] Además, ha habido intentos de identificar estructuras secundarias conservadas en lncRNA, aunque estos estudios actualmente han dado lugar a resultados contradictorios. [50] [51]

Funciones

A pesar de las afirmaciones de que la mayoría de los ARN largos no codificantes en los mamíferos probablemente sean funcionales, [52] [53] parece probable que la mayoría de ellos sean ruido transcripcional y solo se ha demostrado que una proporción relativamente pequeña es biológicamente relevante. [45] [54]

Algunos lncRNA se han anotado funcionalmente en LncRNAdb (una base de datos de la literatura que describe lncRNA), [55] [56] y la mayoría de ellos se describen en humanos . Más de 2600 lncRNA humanos con evidencias experimentales han sido seleccionados por la comunidad en LncRNAWiki (una plataforma de contenido abierto, editable públicamente y basada en wiki para la curación comunitaria de lncRNA humanos). [57] De acuerdo con la curación de los mecanismos funcionales de los lncRNA basada en la literatura, se informa ampliamente que los lncRNA están involucrados en la regulación del ceRNA , la regulación transcripcional y la regulación epigenética. [57] Otro estudio de secuenciación a gran escala proporciona evidencia de que muchas transcripciones que se cree que son lncRNA pueden, de hecho, traducirse en proteínas . [58]

En la regulación de la transcripción genética.

En la transcripción genética específica

En los eucariotas , la transcripción del ARN es un proceso estrechamente regulado. Los ARN no codificantes actúan sobre diferentes aspectos de este proceso, dirigiéndose a los moduladores transcripcionales, la ARN polimerasa (RNAP) II e incluso el dúplex de ADN para regular la expresión génica. [59]

Los NcRNA modulan la transcripción mediante varios mecanismos, incluido el funcionamiento de ellos mismos como correguladores, la modificación de la actividad del factor de transcripción o la regulación de la asociación y actividad de los correguladores. Por ejemplo, el ARN no codificante Evf-2 funciona como coactivador del factor de transcripción homeobox Dlx2 , que desempeña funciones importantes en el desarrollo del prosencéfalo y la neurogénesis . [60] [61] Sonic hedgehog induce la transcripción de Evf-2 a partir de un elemento ultraconservado ubicado entre los genes Dlx5 y Dlx6 durante el desarrollo del prosencéfalo. [60] Evf-2 luego recluta el factor de transcripción Dlx2 en el mismo elemento ultraconservado mediante el cual Dlx2 posteriormente induce la expresión de Dlx5. La existencia de otros elementos similares ultra o altamente conservados dentro del genoma de los mamíferos que se transcriben y cumplen funciones potenciadoras sugiere que Evf-2 puede ser ilustrativo de un mecanismo generalizado que regula genes del desarrollo con patrones de expresión complejos durante el crecimiento de los vertebrados. [62] [63] De hecho, se demostró que la transcripción y expresión de elementos ultraconservados no codificantes similares son anormales en la leucemia humana y contribuyen a la apoptosis en células de cáncer de colon , lo que sugiere su participación en la tumorigénesis de manera similar al ARN codificante de proteínas. . [64] [65] [66]

Los ncRNA locales también pueden reclutar programas transcripcionales para regular la expresión de genes codificadores de proteínas adyacentes . Por ejemplo, los lncRNA divergentes que se transcriben en dirección opuesta a los genes codificadores de proteínas cercanos (~20% del total de lncRNA en genomas de mamíferos) posiblemente regulan la transcripción de genes reguladores del desarrollo esenciales adyacentes cercanos en células pluripotentes . [67] [68]

La proteína de unión a ARN TLS se une e inhibe la proteína de unión a CREB y las actividades de la histona acetiltransferasa p300 en un gen diana reprimido, la ciclina D1 . El reclutamiento de TLS en el promotor de la ciclina D1 está dirigido por ncRNA largos expresados ​​en niveles bajos y unidos a regiones reguladoras 5' en respuesta a señales de daño en el ADN. [69] Además, estos ncRNA locales actúan cooperativamente como ligandos para modular las actividades de TLS. En sentido amplio, este mecanismo permite a la célula aprovechar las proteínas de unión a ARN , que constituyen una de las clases más grandes dentro del proteoma de los mamíferos , e integrar su función en los programas transcripcionales. Se ha demostrado que los ncRNA largos nacientes aumentan la actividad de la proteína de unión CREB, lo que a su vez aumenta la transcripción de ese ncRNA. [70] Un estudio encontró que un lncRNA en la dirección antisentido de la apolipoproteína A1 (APOA1) regula la transcripción de APOA1 a través de modificaciones epigenéticas . [71]

Evidencia reciente ha planteado la posibilidad de que la transcripción de genes que escapan de la inactivación de X pueda estar mediada por la expresión de ARN largo no codificante dentro de los dominios cromosómicos que escapan . [72]

Regulación de la maquinaria de transcripción basal.

Los NcRNA también se dirigen a factores de transcripción generales necesarios para la transcripción RNAP II de todos los genes. [59] Estos factores generales incluyen componentes del complejo de iniciación que se ensamblan en promotores o participan en el alargamiento de la transcripción. Un ncRNA transcrito a partir de un promotor menor aguas arriba del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) forma un triplete de ARN-ADN estable dentro del promotor principal de DHFR para evitar la unión del cofactor transcripcional TFIIB . [73] Este nuevo mecanismo de regulación de la expresión genética puede representar un método generalizado para controlar el uso del promotor, ya que existen miles de tripletes de ARN-ADN en los cromosomas eucariotas . [74] El ncRNA U1 puede inducir la transcripción uniéndose y estimulando TFIIH para fosforilar el dominio C-terminal de RNAP II. [75] En contraste, el ncRNA 7SK es capaz de reprimir el alargamiento de la transcripción, en combinación con HEXIM1 / 2 , formando un complejo inactivo que evita que PTEFb fosforile el dominio C-terminal de RNAP II, [75] [76] [77] reprimir el alargamiento global bajo condiciones estresantes. Estos ejemplos, que pasan por alto modos específicos de regulación en promotores individuales, proporcionan un medio para afectar rápidamente los cambios globales en la expresión genética .

La capacidad de mediar rápidamente en cambios globales también es evidente en la rápida expresión de secuencias repetitivas no codificantes . Los elementos Alu nucleares cortos intercalados ( SINE ) en humanos y los elementos B1 y B2 análogos en ratones han logrado convertirse en los elementos móviles más abundantes dentro de los genomas, comprendiendo ~10% del genoma humano y ~6% del genoma de ratón , respectivamente. [78] [79] Estos elementos se transcriben como ncRNA por RNAP III en respuesta a tensiones ambientales como el choque térmico , [80] donde luego se unen a RNAP II con alta afinidad y previenen la formación de complejos activos de preiniciación. [81] [82] [83] [84] Esto permite la represión amplia y rápida de la expresión genética en respuesta al estrés. [81] [84]

Una disección de las secuencias funcionales dentro de las transcripciones de ARN de Alu ha elaborado una estructura modular análoga a la organización de dominios en los factores de transcripción de proteínas. [85] El ARN Alu contiene dos 'brazos', cada uno de los cuales puede unirse a una molécula de RNAP II, así como dos dominios reguladores que son responsables de la represión transcripcional de RNAP II in vitro. [84] Estos dos dominios poco estructurados pueden incluso concatenarse con otros ncRNA, como los elementos B1, para impartir su función represiva. [84] La abundancia y distribución de elementos Alu y elementos repetitivos similares en todo el genoma de los mamíferos puede deberse en parte a que estos dominios funcionales fueron cooptados en otros ncRNA largos durante la evolución, siendo la presencia de dominios de secuencias repetidas funcionales una característica común de varios ncRNA largos conocidos, incluidos Kcnq1ot1 , Xlsirt y Xist . [86] [87] [88] [89]

Además del choque térmico , la expresión de los elementos SINE (incluidos los ARN Alu, B1 y B2) aumenta durante el estrés celular, como la infección viral [90] en algunas células cancerosas [91] , donde de manera similar pueden regular los cambios globales en la expresión genética. La capacidad de Alu y B2 RNA para unirse directamente a RNAP II proporciona un amplio mecanismo para reprimir la transcripción. [82] [84] Sin embargo, existen excepciones específicas a esta respuesta global donde los ARN Alu o B2 no se encuentran en los promotores activados de genes sometidos a inducción, como los genes de choque térmico . [84] Esta jerarquía adicional de regulación que exime a los genes individuales de la represión generalizada también implica un ncRNA largo, el ARN-1 de choque térmico (HSR-1). Se argumentó que HSR-1 está presente en células de mamíferos en estado inactivo, pero que ante el estrés se activa para inducir la expresión de genes de choque térmico . [92] Esta activación implica una alteración conformacional de HSR-1 en respuesta al aumento de temperaturas, lo que permite su interacción con el activador transcripcional HSF-1, que trimeriza e induce la expresión de genes de choque térmico. [92] En el sentido amplio, estos ejemplos ilustran un circuito regulador anidado dentro de los ncRNA mediante el cual los ncRNA Alu o B2 reprimen la expresión genética general , mientras que otros ncRNA activan la expresión de genes específicos .

Transcrito por la ARN polimerasa III

Muchos de los ncRNA que interactúan con factores de transcripción generales o con la propia RNAP II (incluidos los RNA 7SK , Alu y B1 y B2) se transcriben mediante RNAP III , [93] desacoplando su expresión de la RNAP II, que regulan. RNAP III también transcribe otros ncRNA, como BC2, BC200 y algunos microRNA y snoRNA, además de genes de ncRNA de mantenimiento como tRNA , 5S rRNA y snRNA . [93] La existencia de un transcriptoma de ncRNA dependiente de RNAP III que regula su contraparte dependiente de RNAP II está respaldada por el hallazgo de un conjunto de ncRNA transcritos por RNAP III con homología de secuencia con genes codificadores de proteínas. Esto llevó a los autores a postular una red reguladora funcional 'cogen/gen', [94] mostrando que uno de estos ncRNA, 21A, regula la expresión de su gen asociado antisentido, CENP-F en trans.

En la regulación postranscripcional

Además de regular la transcripción, los ncRNA también controlan varios aspectos del procesamiento postranscripcional del mRNA . De manera similar a los pequeños ARN reguladores, como los microARN y los snoARN , estas funciones a menudo implican un emparejamiento de bases complementarias con el ARNm objetivo. La formación de dúplex de ARN entre el ncRNA y el mRNA complementarios puede enmascarar elementos clave dentro del mRNA necesarios para unirse a los factores de acción trans, lo que podría afectar cualquier paso en la expresión génica postranscripcional, incluido el procesamiento y empalme , el transporte, la traducción y la degradación del pre-mRNA. [95]

en empalme

El empalme de ARNm puede inducir su traducción y diversificar funcionalmente el repertorio de proteínas que codifica. El ARNm de Zeb2 requiere la retención de un intrón 5'UTR que contiene un sitio de entrada al ribosoma interno para una traducción eficiente. [96] La retención del intrón depende de la expresión de un transcrito antisentido que complementa el sitio de empalme 5' intrónico . [96] Por lo tanto, la expresión ectópica de la transcripción antisentido reprime el empalme e induce la traducción del ARNm de Zeb2 durante el desarrollo mesenquimatoso . Asimismo, la expresión de una transcripción antisentido de Rev-ErbAa2 superpuesta controla el corte y empalme alternativo del ARNm de ErbAa2 del receptor de hormona tiroidea para formar dos isoformas antagonistas. [97]

En traducción

El NcRNA también puede aplicar presiones reguladoras adicionales durante la traducción , una propiedad particularmente explotada en neuronas donde la traducción dendrítica o axonal del mRNA en respuesta a la actividad sináptica contribuye a cambios en la plasticidad sináptica y la remodelación de las redes neuronales. Los ncRNA BC1 y BC200 transcritos por RNAP III, que anteriormente derivaban de tRNA , se expresan en el sistema nervioso central de ratón y humano , respectivamente. [98] [99] La expresión de BC1 se induce en respuesta a la actividad sináptica y la sinaptogénesis y está dirigida específicamente a las dendritas de las neuronas. [100] La complementariedad de secuencia entre BC1 y regiones de varios ARNm específicos de neuronas también sugiere un papel para BC1 en la represión traduccional dirigida. [101] De hecho, recientemente se demostró que BC1 está asociado con la represión traslacional en las dendritas para controlar la eficiencia de la transmisión mediada por el receptor de dopamina D2 en el cuerpo estriado [102] y los ratones con ARN BC1 eliminado exhiben cambios de comportamiento con exploración reducida y mayor ansiedad. . [103]

En la regulación genética dirigida por ARNip

Además de enmascarar elementos clave dentro del ARN monocatenario , la formación de dúplex de ARN bicatenario también puede proporcionar un sustrato para la generación de ARNip endógenos (endo-ARNip) en Drosophila y ovocitos de ratón . [104] La hibridación de secuencias complementarias, como regiones antisentido o repetitivas entre transcripciones , forma un dúplex de ARN que Dicer-2 puede procesar en endo-ARNip. Además, los ncRNA largos que forman horquillas intramoleculares extendidas pueden procesarse en siRNA, como lo ilustran de manera convincente las transcripciones esi-1 y esi-2. [105] Los endo-ARNip generados a partir de estas transcripciones parecen particularmente útiles para suprimir la propagación de elementos de transposones móviles dentro del genoma en la línea germinal. Sin embargo, la generación de endo-ARNip a partir de transcripciones antisentido o pseudogenes también puede silenciar la expresión de sus homólogos funcionales a través de complejos efectores RISC , actuando como un nodo importante que integra varios modos de regulación de ARN largo y corto, como lo ejemplifican Xist y Tsix . (véase más arriba). [106]

En la regulación epigenética

Las modificaciones epigenéticas, incluida la metilación de histonas y ADN , la acetilación y sumoilación de histonas , afectan muchos aspectos de la biología cromosómica, incluida principalmente la regulación de una gran cantidad de genes mediante la remodelación de amplios dominios de cromatina . [107] [108] Si bien se sabe desde hace algún tiempo que el ARN es un componente integral de la cromatina, [109] [110] solo recientemente estamos comenzando a apreciar los medios por los cuales el ARN participa en las vías de la cromatina. modificación. [111] [112] [113] Por ejemplo, Oplr16 induce epigenéticamente la activación de factores centrales de células madre coordinando el bucle intracromosómico y el reclutamiento de la ADN desmetilasa TET2 . [114]

En Drosophila , los ncRNA largos inducen la expresión del gen homeótico Ubx , reclutando y dirigiendo las funciones modificadoras de la cromatina de la proteína del tritórax Ash1 a los elementos reguladores de Hox . [113] Se han propuesto modelos similares en mamíferos, donde se cree que fuertes mecanismos epigenéticos subyacen a los perfiles de expresión embrionaria de los genes Hox que persisten durante todo el desarrollo humano. [115] [112] De hecho, los genes Hox humanos están asociados con cientos de ncRNA que se expresan secuencialmente a lo largo de los ejes espacial y temporal del desarrollo humano y definen dominios de cromatina de metilación diferencial de histonas y accesibilidad de la ARN polimerasa . [112] Un ncRNA, denominado HOTAIR , que se origina en el locus HOXC, reprime la transcripción en 40 kb del locus HOXD alterando el estado de trimetilación de la cromatina. Se cree que HOTAIR logra esto dirigiendo la acción de los complejos de remodelación de la cromatina de Polycomb en trans para gobernar el estado epigenético de las células y la posterior expresión genética . Los componentes del complejo Polycomb, incluidos Suz12 , EZH2 y EED, contienen dominios de unión a ARN que potencialmente pueden unirse a HOTAIR y probablemente a otros ncRNA similares. [116] [117] [118] Este ejemplo ilustra muy bien un tema más amplio mediante el cual los ncRNA reclutan la función de un conjunto genérico de proteínas modificadoras de la cromatina en loci genómicos específicos , lo que subraya la complejidad de los mapas genómicos publicados recientemente. [108] De hecho, la prevalencia de ncRNA largos asociados con genes que codifican proteínas puede contribuir a patrones localizados de modificaciones de la cromatina que regulan la expresión genética durante el desarrollo. Por ejemplo, la mayoría de los genes codificadores de proteínas tienen parejas antisentido, incluidos muchos genes supresores de tumores que con frecuencia son silenciados por mecanismos epigenéticos en el cáncer. [119] Un estudio reciente observó un perfil de expresión inversa del gen p15 y un ncRNA antisentido en la leucemia. [119] Un análisis detallado mostró que el ncRNA antisentido de p15 ( CDKN2BAS ) fue capaz de inducir cambios en la heterocromatina y el estado de metilación del ADN de p15 mediante un mecanismo desconocido, regulando así la expresión de p15. [119] Por lo tanto, la expresión errónea de los ncRNA antisentido asociados puede posteriormente silenciar el gen supresor de tumores que contribuye al cáncer .

Impresión

Muchos temas emergentes de la modificación de la cromatina dirigida por ncRNA fueron evidentes por primera vez dentro del fenómeno de la impronta , mediante el cual solo se expresa un alelo de un gen en el cromosoma materno o paterno . En general, los genes impresos están agrupados en los cromosomas, lo que sugiere que el mecanismo de impresión actúa sobre dominios cromosómicos locales en lugar de genes individuales. Estos grupos también suelen estar asociados con ncRNA largos cuya expresión se correlaciona con la represión del gen codificador de proteínas vinculado en el mismo alelo. [120] De hecho, un análisis detallado ha revelado un papel crucial para los ncRNA Kcnqot1 e Igf2r /Air en la dirección de la impresión. [121]

Casi todos los genes en los loci Kcnq1 se heredan por vía materna, excepto el ncRNA antisentido Kcnqot1 expresado por el padre. [122] Los ratones transgénicos con Kcnq1ot truncado no logran silenciar los genes adyacentes, lo que sugiere que Kcnqot1 es crucial para la impresión de genes en el cromosoma paterno. [123] Parece que Kcnqot1 es capaz de dirigir la trimetilación de la lisina 9 ( H3K9me3 ) y 27 de la histona 3 ( H3K27me3 ) a un centro de impresión que se superpone al promotor Kcnqot1 y en realidad reside dentro de un exón sentido Kcnq1. [124] De manera similar a HOTAIR (ver arriba), los complejos Eed-Ezh2 Polycomb se reclutan en el cromosoma paterno de loci Kcnq1, posiblemente por Kcnqot1, donde pueden mediar el silenciamiento de genes a través de la metilación represiva de histonas . [124] Un centro de impresión metilado diferencialmente también se superpone al promotor de un ncRNA Air antisentido largo que es responsable del silenciamiento de genes vecinos en el locus Igf2r en el cromosoma paterno. [125] [126] La presencia de metilación de histonas específica de alelo en el locus Igf2r sugiere que el aire también media el silenciamiento mediante la modificación de la cromatina. [127]

Inactivación de los cromosomas Xist y X.

La inactivación de un cromosoma X en las hembras de los mamíferos placentarios está dirigida por uno de los ncRNA largos más tempranos y mejor caracterizados, Xist . [128] La expresión de Xist del futuro cromosoma X inactivo y su posterior recubrimiento del cromosoma X inactivo se produce durante la diferenciación temprana de células madre embrionarias . La expresión de Xist es seguida por capas irreversibles de modificaciones de la cromatina que incluyen la pérdida de la acetilación de la histona (H3K9) y la metilación de H3K4 que están asociadas con la cromatina activa, y la inducción de modificaciones represivas de la cromatina que incluyen la hipoacetilación de H4, la trimetilación de H3K27 y la hipermetilación de H3K9 . y monometilación de H4K20 , así como monoubiquitilación de H2AK119. Estas modificaciones coinciden con el silenciamiento transcripcional de los genes ligados al cromosoma X. [129] Xist RNA también localiza la variante de histona macroH2A en el cromosoma X inactivo. [130] Hay ncRNA adicionales que también están presentes en los loci Xist, incluido un transcrito antisentido Tsix , que se expresa a partir del futuro cromosoma activo y es capaz de reprimir la expresión de Xist mediante la generación de siRNA endógeno. [106] Juntos, estos ncRNA garantizan que solo un cromosoma X esté activo en las hembras de los mamíferos .

ARN teloméricos no codificantes

Los telómeros forman la región terminal de los cromosomas de los mamíferos y son esenciales para la estabilidad y el envejecimiento y desempeñan funciones centrales en enfermedades como el cáncer . [131] Los telómeros se han considerado durante mucho tiempo complejos transcripcionalmente inertes de ADN-proteína hasta que a finales de la década de 2000 se demostró que las repeticiones teloméricas pueden transcribirse como ARN teloméricos (TelRNA) [132] o ARN que contienen repeticiones teloméricas . [133] Estos ncRNA tienen una longitud heterogénea, se transcriben desde varios loci subteloméricos y se localizan físicamente en los telómeros. Su asociación con la cromatina, que sugiere una participación en la regulación de las modificaciones de la heterocromatina específicas de los telómeros, está reprimida por proteínas SMG que protegen los extremos de los cromosomas de la pérdida de los telómeros. [133] Además, los TelRNA bloquean la actividad de la telomerasa in vitro y, por lo tanto, pueden regular la actividad de la telomerasa. [132] Aunque son tempranos, estos estudios sugieren una participación de los ncRNA teloméricos en varios aspectos de la biología de los telómeros.

En la regulación del tiempo de replicación del ADN y la estabilidad cromosómica.

Los ARN autosómicos de replicación asincrónica (ASAR) son ARN no codificantes muy largos (~200 kb) que no están empalmados ni poliadenilados y son necesarios para el tiempo normal de replicación del ADN y la estabilidad cromosómica. [134] [135] [136] La eliminación de cualquiera de los loci genéticos que contienen ASAR6, ASAR15 o ASAR6-141 da como resultado el mismo fenotipo de tiempo de replicación retrasado y condensación mitótica retrasada (DRT/DMC) de todo el cromosoma. DRT/DMC produce errores de segregación cromosómica que conducen a una mayor frecuencia de reordenamientos secundarios y a un cromosoma inestable. Al igual que Xist , los ASAR muestran expresión monoalélica aleatoria y existen en dominios de replicación de ADN asincrónicos. Aunque el mecanismo de la función ASAR aún está bajo investigación, se plantea la hipótesis de que funcionan a través de mecanismos similares a los del lncRNA Xist, pero en dominios autosómicos más pequeños que dan como resultado cambios alelos específicos en la expresión génica.

La reparación incorrecta de las roturas de doble cadena del ADN (DSB), que conducen a reordenamientos cromosómicos, es una de las principales causas de la oncogénesis. Varios lncRNA son cruciales en las diferentes etapas de las principales vías de reparación de DSB en células eucariotas : unión de extremos no homólogos ( NHEJ ) y reparación dirigida por homología ( HDR ). Las mutaciones genéticas o la variación en los niveles de expresión de dichos ARN pueden provocar defectos locales en la reparación del ADN, aumentando la frecuencia de aberración cromosómica. Además, se demostró que algunos ARN podrían estimular reordenamientos cromosómicos de largo alcance. [137]

En el envejecimiento y la enfermedad

El descubrimiento de que los ncRNA largos funcionan en diversos aspectos de la biología celular ha llevado a investigar su papel en las enfermedades . Decenas de miles de lncRNA están potencialmente asociados con enfermedades según la evidencia multiómica . [138] Un puñado de estudios han implicado a los ncRNA largos en una variedad de estados patológicos y respaldan una participación y cooperación en enfermedades neurológicas y cáncer .

El primer informe publicado sobre una alteración en la abundancia de lncRNA en el envejecimiento y las enfermedades neurológicas humanas fue proporcionado por Lukiw et al. [139] en un estudio que utilizó tejidos con intervalos post-mortem cortos de pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia no relacionada con Alzheimer (NAD); Este trabajo inicial se basó en la identificación previa de una transcripción citoplasmática específica del cerebro de primate de la familia de repeticiones Alu por Watson y Sutcliffe en 1987, conocida como BC200 (cerebro, citoplasmático, 200 nucleótidos). [140]

Si bien muchos estudios de asociación han identificado una expresión inusual de ncRNA largos en estados patológicos, hay poca comprensión de su papel en la causa de la enfermedad. Los análisis de expresión que comparan células tumorales y células normales han revelado cambios en la expresión de los ncRNA en varias formas de cáncer . Por ejemplo, en los tumores de próstata , PCGEM1 (uno de los dos ncRNA sobreexpresados) se correlaciona con una mayor proliferación y formación de colonias, lo que sugiere una participación en la regulación del crecimiento celular. [141] Se descubrió que PRNCR1 promueve el crecimiento tumoral en varias neoplasias malignas como el cáncer de próstata , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el carcinoma oral de células escamosas y el cáncer colorrectal . [142] MALAT1 (también conocido como NEAT2) se identificó originalmente como un ARNnc abundantemente expresado que se regula positivamente durante la metástasis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana y su sobreexpresión es un marcador de pronóstico temprano para tasas de supervivencia deficientes de los pacientes. [141] Se ha demostrado que los LncRNA como HEAT2 o KCNQ1OT1 están regulados en la sangre de pacientes con enfermedades cardiovasculares como insuficiencia cardíaca o enfermedad de las arterias coronarias y, además, predicen eventos de enfermedades cardiovasculares. [143] [144] Más recientemente, se descubrió que el homólogo de ratón altamente conservado de MALAT1 se expresa altamente en el carcinoma hepatocelular . [145] También se han informado ARNnc antisentido intrónicos con expresión correlacionada con el grado de diferenciación tumoral en muestras de cáncer de próstata. [146] A pesar de que varios ncRNA largos tienen una expresión aberrante en el cáncer, su función y papel potencial en la tumorigénesis es relativamente desconocido. Por ejemplo, los ncRNA HIS-1 y BIC han sido implicados en el desarrollo del cáncer y el control del crecimiento, pero se desconoce su función en las células normales. [147] [148] Además del cáncer, los ncRNA también exhiben una expresión aberrante en otros estados patológicos. La sobreexpresión de PRINS se asocia con la susceptibilidad a la psoriasis , siendo elevada la expresión de PRINS en la epidermis no afectada de pacientes psoriásicos en comparación con las lesiones psoriásicas y la epidermis sana. [149]

El perfilado de todo el genoma reveló que muchas regiones ultraconservadas no codificantes transcritas exhiben perfiles distintos en diversos estados de cáncer humano. [65] Un análisis de la leucemia linfocítica crónica , el carcinoma colorrectal y el carcinoma hepatocelular encontró que los tres cánceres exhibían perfiles de expresión aberrantes para los ncRNA ultraconservados en relación con las células normales. Un análisis más detallado de un ncRNA ultraconservado sugirió que se comportaba como un oncogén al mitigar la apoptosis y posteriormente expandir la cantidad de células malignas en los cánceres colorrectales. [65] Muchos de estos sitios ultraconservados transcritos que exhiben firmas distintas en el cáncer se encuentran en sitios frágiles y regiones genómicas asociadas con el cáncer. Parece probable que la expresión aberrante de estos ncRNA ultraconservados dentro de procesos malignos sea el resultado de funciones importantes que cumplen en el desarrollo humano normal .

Recientemente, varios estudios de asociación que examinan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con estados patológicos se han mapeado en ncRNA largos. Por ejemplo, los SNP que identificaron un locus de susceptibilidad al infarto de miocardio se asignaron a un ncRNA largo, MIAT (transcripción asociada al infarto de miocardio). [150] Asimismo, los estudios de asociación de todo el genoma identificaron una región asociada con la enfermedad de las arterias coronarias [151] que abarcaba un ncRNA largo, ANRIL . [152] ANRIL se expresa en tejidos y tipos de células afectados por la aterosclerosis [153] [154] y su expresión alterada se asocia con un haplotipo de alto riesgo para la enfermedad de las arterias coronarias. [154] [155]

La complejidad del transcriptoma y nuestra comprensión cambiante de su estructura pueden informar una reinterpretación de la base funcional de muchos polimorfismos naturales asociados con estados patológicos. Muchos SNP asociados con ciertas enfermedades se encuentran dentro de regiones no codificantes y las complejas redes de transcripción no codificante dentro de estas regiones hacen que sea particularmente difícil dilucidar los efectos funcionales de los polimorfismos . Por ejemplo, un SNP tanto dentro de la forma truncada de ZFAT como en el promotor de una transcripción antisentido aumenta la expresión de ZFAT no aumentando la estabilidad del ARNm , sino más bien reprimiendo la expresión de la transcripción antisentido. [156]

La capacidad de los ncRNA largos para regular genes codificadores de proteínas asociados puede contribuir a la enfermedad si la expresión errónea de un ncRNA largo desregula un gen codificante de proteínas con importancia clínica. De manera similar, un ncRNA largo antisentido que regula la expresión del gen sentido BACE1 , una enzima crucial en la etiología de la enfermedad de Alzheimer , exhibe una expresión elevada en varias regiones del cerebro en individuos con enfermedad de Alzheimer [157] . La alteración de la expresión de los ncRNA puede También median cambios a nivel epigenético para afectar la expresión genética y contribuir a la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, la inducción de una transcripción antisentido mediante una mutación genética provocó la metilación del ADN y el silenciamiento de los genes sensoriales, lo que provocó β-talasemia en un paciente. [158]

Además de su papel en la mediación de procesos patológicos, los ARN largos no codificantes desempeñan un papel en la respuesta inmune a la vacunación , como se identifica tanto para la vacuna contra la influenza como para la vacuna contra la fiebre amarilla . [159]

Ver también

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