Principio de Hardy-Weinberg

Principio en genética.

Proporciones de Hardy-Weinberg para dos alelos : el eje horizontal muestra las dos frecuencias alélicas pyq y el eje vertical muestra las frecuencias genotípicas esperadas . Cada línea muestra uno de los tres genotipos posibles.

En genética de poblaciones , el principio de Hardy-Weinberg , también conocido como equilibrio , modelo , teorema o ley de Hardy-Weinberg , establece que las frecuencias de alelos y genotipos en una población permanecerán constantes de generación en generación en ausencia de otras influencias evolutivas. Estas influencias incluyen la deriva genética , la elección de pareja , el apareamiento selectivo , la selección natural , la selección sexual , la mutación , el flujo genético , el impulso meiótico , el autostop genético , el cuello de botella poblacional , el efecto fundador , la endogamia y la depresión por exogamia .

En el caso más simple de un solo locus con dos alelos denominados A y a con frecuencias f (A) = p y f (a) = q , respectivamente, las frecuencias genotípicas esperadas bajo apareamiento aleatorio son f (AA) = p ² para el Homocigotos AA , f (aa) = q ² para los homocigotos aa, y f (Aa) = 2 pq para los heterocigotos . En ausencia de selección, mutación, deriva genética u otras fuerzas, las frecuencias alélicas pyq son constantes entre generaciones, por lo que se alcanza el equilibrio.

El principio lleva el nombre de GH Hardy y Wilhelm Weinberg , quienes lo demostraron matemáticamente por primera vez. El artículo de Hardy se centró en desacreditar la opinión de que un alelo dominante tendería automáticamente a aumentar en frecuencia (una opinión posiblemente basada en una pregunta mal interpretada en una conferencia ^[1] ). Hoy en día, las pruebas de frecuencias genotípicas de Hardy-Weinberg se utilizan principalmente para evaluar la estratificación de la población y otras formas de apareamiento no aleatorio.

Derivación

Considere una población de diploides monoicos , donde cada organismo produce gametos masculinos y femeninos con la misma frecuencia y tiene dos alelos en cada locus genético. Suponemos que la población es tan grande que puede considerarse infinita. Los organismos se reproducen mediante unión aleatoria de gametos (el modelo de población del "acervo genético"). Un locus en esta población tiene dos alelos, A y a, que ocurren con frecuencias iniciales f ₀ (A) = p y f ₀ (a) = q , respectivamente. ^{[nota 1]} Las frecuencias alélicas en cada generación se obtienen agrupando los alelos de cada genotipo de la misma generación de acuerdo con la contribución esperada de los genotipos homocigoto y heterocigoto, que son 1 y 1/2, respectivamente:

La longitud de p , q corresponde a las frecuencias alélicas (aquí p = 0,6, q = 0,4 ). Entonces el área del rectángulo representa las frecuencias genotípicas (por lo tanto AA: Aa: aa = 0,36: 0,48: 0,16 ).

Las diferentes formas de formar genotipos para la próxima generación se pueden mostrar en un cuadrado de Punnett , donde la proporción de cada genotipo es igual al producto de las frecuencias alélicas de fila y columna de la generación actual.

La suma de las entradas es p ² + 2 pq + q ² = 1 , ya que las frecuencias genotípicas deben sumar uno.

Observe nuevamente que como p + q = 1 , la expansión binomial de ( p + q ) ² = p ² + 2 pq + q ² = 1 da las mismas relaciones.

Sumando los elementos del cuadrado de Punnett o de la expansión binomial, obtenemos las proporciones genotípicas esperadas entre la descendencia después de una sola generación:

Estas frecuencias definen el equilibrio de Hardy-Weinberg. Cabe mencionar que las frecuencias genotípicas después de la primera generación no necesitan ser iguales a las frecuencias genotípicas de la generación inicial, por ejemplo, f ₁ (AA) ≠ f ₀ (AA) . Sin embargo, las frecuencias genotípicas para todos los tiempos futuros serán iguales a las frecuencias de Hardy-Weinberg, por ejemplo, f _t (AA) = f ₁ (AA) para t > 1 . Esto se deduce ya que las frecuencias genotípicas de la siguiente generación dependen únicamente de las frecuencias alélicas de la generación actual que, calculadas mediante las ecuaciones ( 1 ) y ( 2 ), se conservan de la generación inicial:

${\displaystyle {\begin{aligned}f_{1}({\text{A}})&=f_{1}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{1}({\text{Aa}})=p^{2}+pq=p(p+q)=p=f_{0}({\text{A}})\\f_{1}({\text{a}})&=f_{1}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{1}({\text{Aa}})=q^{2}+pq=q(p+q)=q=f_{0}({\text{a}})\end{aligned}}}$

Para el caso más general de diploides dioicos [los organismos son masculinos o femeninos] que se reproducen mediante apareamiento aleatorio de individuos, es necesario calcular las frecuencias genotípicas de los nueve apareamientos posibles entre cada genotipo parental ( AA , Aa y aa ) en de ambos sexos, ponderados por las contribuciones genotípicas esperadas de cada uno de esos apareamientos. ^[2] De manera equivalente, se consideran las seis combinaciones diploide-diploide únicas:

${\displaystyle \left[({\text{AA}},{\text{AA}}),({\text{AA}},{\text{Aa}}),({\text{AA}},{\text{aa}}),({\text{Aa}},{\text{Aa}}),({\text{Aa}},{\text{aa}}),({\text{aa}},{\text{aa}})\right]}$

y construye un cuadrado de Punnett para cada uno, a fin de calcular su contribución a los genotipos de la próxima generación. Estas contribuciones se ponderan según la probabilidad de cada combinación diploide-diploide, que sigue una distribución multinomial con k = 3 . Por ejemplo, la probabilidad de la combinación de apareamiento ₍ AA,aa) _{es 2 ft (AA) ft} ( aa ) y solo puede resultar en el genotipo Aa : [0,1,0] . En general, las frecuencias genotípicas resultantes se calculan como:

${\displaystyle {\begin{aligned}&\left[f_{t+1}({\text{AA}}),f_{t+1}({\text{Aa}}),f_{t+1}({\text{aa}})\right]=\\&\qquad =f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{AA}})\left[1,0,0\right]+2f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{Aa}})\left[{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{2}},0\right]+2f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,1,0\right]\\&\qquad \qquad +f_{t}({\text{Aa}})f_{t}({\text{Aa}})\left[{\tfrac {1}{4}},{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{4}}\right]+2f_{t}({\text{Aa}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{2}}\right]+f_{t}({\text{aa}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,0,1\right]\\&\qquad =\left[\left(f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)^{2},2\left(f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)\left(f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right),\left(f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)^{2}\right]\\&\qquad =\left[f_{t}({\text{A}})^{2},2f_{t}({\text{A}})f_{t}({\text{a}}),f_{t}({\text{a}})^{2}\right]\end{aligned}}}$

Como antes, se puede demostrar que las frecuencias alélicas en el momento t + 1 son iguales a las del momento t y, por tanto, son constantes en el tiempo. De manera similar, las frecuencias genotípicas dependen sólo de las frecuencias alélicas, por lo que, después del tiempo t  = 1, también son constantes en el tiempo.

Si en organismos monoicos o dioicos las proporciones de alelos o genotipos son inicialmente desiguales en ambos sexos, se puede demostrar que se obtienen proporciones constantes después de una generación de apareamiento aleatorio. Si los organismos dioicos son heterogaméticos y el locus del gen está ubicado en el cromosoma X , se puede demostrar que si las frecuencias alélicas son inicialmente desiguales en los dos sexos [ por ejemplo , XX hembras y XY machos, como en los humanos], f ′( a) en el sexo heterogamético 'persigue' f (a) en el sexo homogamético de la generación anterior, hasta alcanzar un equilibrio en la media ponderada de las dos frecuencias iniciales.

Desviaciones del equilibrio de Hardy-Weinberg

Los siete supuestos que subyacen al equilibrio de Hardy-Weinberg son los siguientes: ^[3]

• los organismos son diploides
• Sólo ocurre la reproducción sexual.
• las generaciones no se superponen
• el apareamiento es aleatorio
• el tamaño de la población es infinitamente grande
• Las frecuencias alélicas son iguales en los sexos.
• No hay migración, flujo de genes, mezcla, mutación o selección.

Las violaciones de los supuestos de Hardy-Weinberg pueden provocar desviaciones de las expectativas. La forma en que esto afecte a la población depende de los supuestos que se violen.

• Apareamiento aleatorio . El HWP establece que la población tendrá las frecuencias genotípicas dadas (llamadas proporciones de Hardy-Weinberg) después de una sola generación de apareamiento aleatorio dentro de la población. Cuando se viola el supuesto de apareamiento aleatorio, la población no tendrá proporciones de Hardy-Weinberg. Una causa común de apareamiento no aleatorio es la endogamia , que provoca un aumento de la homocigosidad de todos los genes.

Si una población viola uno de los siguientes cuatro supuestos, la población puede continuar teniendo proporciones de Hardy-Weinberg en cada generación, pero las frecuencias alélicas cambiarán con el tiempo.

• La selección , en general, hace que las frecuencias de los alelos cambien, a menudo con bastante rapidez. Si bien la selección direccional eventualmente conduce a la pérdida de todos los alelos excepto el favorecido (a menos que un alelo sea dominante, en cuyo caso los alelos recesivos pueden sobrevivir a bajas frecuencias), algunas formas de selección, como la selección equilibradora , conducen al equilibrio sin pérdida de alelos.
• La mutación tendrá un efecto muy sutil en las frecuencias de los alelos mediante la introducción de un nuevo alelo en una población. Las tasas de mutación son del orden 10 ⁻⁴ a 10 ⁻⁸ , y el cambio en la frecuencia alélica será, como máximo, del mismo orden. La mutación recurrente mantendrá los alelos en la población, incluso si existe una fuerte selección contra ellos.
• La migración une genéticamente a dos o más poblaciones. En general, las frecuencias alélicas se volverán más homogéneas entre las poblaciones. Algunos modelos de migración incluyen inherentemente apareamientos no aleatorios ( efecto Wahlund , por ejemplo). Para esos modelos, las proporciones de Hardy-Weinberg normalmente no serán válidas.
• Un tamaño de población pequeño puede provocar un cambio aleatorio en las frecuencias de los alelos. Esto se debe a un efecto de muestreo, y se denomina deriva genética . Los efectos del muestreo son más importantes cuando el alelo está presente en una pequeña cantidad de copias.

En los datos de genotipo del mundo real, las desviaciones del equilibrio de Hardy-Weinberg pueden ser un signo de error de genotipado. ^{[4] [5] [6]}

Vinculación sexual

Cuando el gen A está ligado al sexo , el sexo heterogamético ( p. ej. , machos de mamíferos; hembras de aves) tiene sólo una copia del gen (y se denomina hemicigoto), mientras que el sexo homogamético ( p. ej. , hembras humanas ) tiene dos copias. Las frecuencias genotípicas en equilibrio son p y q para el sexo heterogamético pero p ² , 2 pq y q ² para el sexo homogamético.

Por ejemplo, en los seres humanos el daltonismo rojo-verde es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. En los hombres de Europa occidental, el rasgo afecta aproximadamente a 1 de cada 12 ( q  = 0,083), mientras que afecta aproximadamente a 1 de cada 200 mujeres (0,005, en comparación con q ²  = 0,007), muy cerca de las proporciones de Hardy-Weinberg.

Si una población se reúne con hombres y mujeres con una frecuencia alélica diferente en cada subpoblación (machos o mujeres), la frecuencia alélica de la población masculina en la próxima generación seguirá a la de la población femenina porque cada hijo recibe su cromosoma X de su madre. La población converge al equilibrio muy rápidamente.

Generalizaciones

La derivación simple anterior se puede generalizar para más de dos alelos y poliploidía .

Generalización para más de dos alelos.

Cuadro de Punnett para el caso de tres alelos (izquierda) y el caso de cuatro alelos (derecha). Las áreas blancas son homocigotas. Las áreas coloreadas son heterocigotos.

Considere una frecuencia de alelo adicional,  r . El caso de dos alelos es la expansión binomial de ( p  +  q ) ² y, por tanto, el caso de tres alelos es la expansión trinominal de ( p  +  q  +  r ) ² .

${\displaystyle (p+q+r)^{2}=p^{2}+q^{2}+r^{2}+2pq+2pr+2qr\,}$

De manera más general, considere los alelos A ₁ , ..., An _dados por las frecuencias alélicas p ₁ a p _n ;

${\displaystyle (p_{1}+\cdots +p_{n})^{2}\,}$

dando para todos los homocigotos :

${\displaystyle f(A_{i}A_{i})=p_{i}^{2}\,}$

y para todos los heterocigotos :

${\displaystyle f(A_{i}A_{j})=2p_{i}p_{j}\,}$

Generalización para poliploidía.

El principio de Hardy-Weinberg también se puede generalizar a sistemas poliploides , es decir, a organismos que tienen más de dos copias de cada cromosoma. Consideremos nuevamente sólo dos alelos. El caso diploide es la expansión binomial de:

${\displaystyle (p+q)^{2}\,}$

y por tanto el caso poliploide es la expansión binomial de:

${\displaystyle (p+q)^{c}\,}$

donde c es la ploidía , por ejemplo con tetraploide ( c = 4):

Si el organismo es un tetraploide "verdadero" o un anfidiploide determinará cuánto tiempo le tomará a la población alcanzar el equilibrio de Hardy-Weinberg.

Generalización completa

Para alelos distintos en -ploides, las frecuencias genotípicas en el equilibrio de Hardy-Weinberg están dadas por términos individuales en la expansión multinomial de : ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle c}$ ${\displaystyle (p_{1}+\cdots +p_{n})^{c}}$

${\displaystyle (p_{1}+\cdots +p_{n})^{c}=\sum _{k_{1},\ldots ,k_{n}\ \in \mathbb {N} :k_{1}+\cdots +k_{n}=c}{c \choose k_{1},\ldots ,k_{n}}p_{1}^{k_{1}}\cdots p_{n}^{k_{n}}}$

Pruebas de significancia para la desviación.

La prueba de desviación del HWP generalmente se realiza mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson , utilizando las frecuencias genotípicas observadas obtenidas de los datos y las frecuencias genotípicas esperadas obtenidas utilizando el HWP. Para sistemas donde hay una gran cantidad de alelos, esto puede resultar en datos con muchos genotipos posibles vacíos y recuentos bajos de genotipos, porque a menudo no hay suficientes individuos presentes en la muestra para representar adecuadamente todas las clases de genotipos. Si este es el caso, entonces el supuesto asintótico de la distribución chi-cuadrado ya no se cumplirá y puede ser necesario utilizar una forma de prueba exacta de Fisher , que requiere una computadora para resolverla. Más recientemente se han propuesto varios métodos MCMC para comprobar las desviaciones de los HWP (Guo y Thompson, 1992; Wigginton et al. 2005).

Ejemplo de prueba de chi-cuadrado para desviación

Estos datos provienen de EB Ford (1971) sobre la polilla tigre escarlata , para la cual se registraron los fenotipos de una muestra de la población. Se supone que la distinción genotipo-fenotipo es insignificante. La hipótesis nula es que la población está en proporciones de Hardy-Weinberg y la hipótesis alternativa es que la población no está en proporciones de Hardy-Weinberg.

A partir de esto, se pueden calcular las frecuencias alélicas:

${\displaystyle {\begin{aligned}p&={2\times \mathrm {obs} ({\text{AA}})+\mathrm {obs} ({\text{Aa}}) \over 2\times (\mathrm {obs} ({\text{AA}})+\mathrm {obs} ({\text{Aa}})+\mathrm {obs} ({\text{aa}}))}\\\\&={2\times 1469+138 \over 2\times (1469+138+5)}\\\\&={3076 \over 3224}\\\\&=0.954\end{aligned}}}$

y

${\displaystyle {\begin{aligned}q&=1-p\\&=1-0.954\\&=0.046\end{aligned}}}$

Entonces la expectativa de Hardy-Weinberg es:

${\displaystyle {\begin{aligned}\mathrm {Exp} ({\text{AA}})&=p^{2}n=0.954^{2}\times 1612=1467.4\\\mathrm {Exp} ({\text{Aa}})&=2pqn=2\times 0.954\times 0.046\times 1612=141.2\\\mathrm {Exp} ({\text{aa}})&=q^{2}n=0.046^{2}\times 1612=3.4\end{aligned}}}$

La prueba de chi-cuadrado de Pearson establece:

${\displaystyle {\begin{aligned}\chi ^{2}&=\sum {(O-E)^{2} \over E}\\&={(1469-1467.4)^{2} \over 1467.4}+{(138-141.2)^{2} \over 141.2}+{(5-3.4)^{2} \over 3.4}\\&=0.001+0.073+0.756\\&=0.83\end{aligned}}}$

Hay 1 grado de libertad (los grados de libertad para la prueba de proporciones de Hardy-Weinberg son # genotipos − # alelos). El nivel de significancia del 5% para 1 grado de libertad es 3,84 y, dado que el valor de χ ² es menor, no se rechaza la hipótesis nula de que la población está en frecuencias de Hardy-Weinberg .

Prueba exacta de Fisher (prueba de probabilidad)

La prueba exacta de Fisher se puede aplicar a las pruebas de proporciones de Hardy-Weinberg. Dado que la prueba está condicionada a las frecuencias alélicas, p y q , el problema puede verse como una prueba para determinar el número adecuado de heterocigotos. De esta forma, la hipótesis de las proporciones de Hardy-Weinberg se rechaza si el número de heterocigotos es demasiado grande o demasiado pequeño. Las probabilidades condicionales para el heterocigoto, dadas las frecuencias alélicas, se dan en Emigh (1980) como

${\displaystyle \operatorname {prob} [n_{12}\mid n_{1}]={\frac {\binom {n}{n_{11},n_{12},n_{22}}}{\binom {2n}{n_{1},n_{2}}}}2^{n_{12}},}$

donde n ₁₁ , n ₁₂ , n ₂₂ son los números observados de los tres genotipos, AA, Aa y aa, respectivamente, y n ₁ es el número de alelos A, donde . ${\displaystyle n_{1}=2n_{11}+n_{12}}$

Un ejemplo Utilizando uno de los ejemplos de Emigh (1980), ^[7] podemos considerar el caso en el que n  = 100 y p  = 0,34. Los posibles heterocigotos observados y su nivel de significancia exacto se dan en la Tabla 4.

Utilizando esta tabla, se debe buscar el nivel de significancia de la prueba en función del número observado de heterocigotos. Por ejemplo, si se observaron 20 heterocigotos, el nivel de significancia de la prueba es 0,007. Como es típico en la prueba exacta de Fisher para muestras pequeñas, la gradación de los niveles de significancia es bastante burda.

Sin embargo, se debe crear una tabla como esta para cada experimento, ya que las tablas dependen tanto de n como de p .

Pruebas de equivalencia

Las pruebas de equivalencia se desarrollan para establecer una concordancia suficientemente buena entre las frecuencias genotípicas observadas y el equilibrio de Hardy Weinberg. Denotemos la familia de distribuciones de genotipos bajo el supuesto de equilibrio de Hardy Weinberg. La distancia entre una distribución genotípica y el equilibrio de Hardy Weinberg está definida por , donde es cierta distancia. El problema de la prueba de equivalencia viene dado por y , donde es un parámetro de tolerancia. Si se puede rechazar la hipótesis, entonces la población se acerca al equilibrio de Hardy Weinberg con una alta probabilidad. Las pruebas de equivalencia para el caso bialélico se desarrollan, entre otros, en Wellek (2004). ^[8] Las pruebas de equivalencia para el caso de múltiples alelos se proponen en Ostrovski (2020). ^[9] ${\displaystyle {\mathcal {M}}}$ ${\displaystyle p}$ ${\displaystyle d(p,{\mathcal {M}})=\min _{q\in {\mathcal {M}}}d(p,q)}$ ${\displaystyle d}$ ${\displaystyle H_{0}=\{d(p,{\mathcal {M}})\geq \varepsilon \}}$ ${\displaystyle H_{1}=\{d(p,{\mathcal {M}})<\varepsilon \}}$ ${\displaystyle \varepsilon >0}$ ${\displaystyle H_{0}}$

Coeficiente de endogamia

El coeficiente de consanguinidad (ver también estadística F ), es uno menos la frecuencia observada de heterocigotos sobre la esperada del equilibrio de Hardy-Weinberg. ${\displaystyle F}$

${\displaystyle F={\frac {\operatorname {E} {(f({\text{Aa}}))}-\operatorname {O} (f({\text{Aa}}))}{\operatorname {E} (f({\text{Aa}}))}}=1-{\frac {\operatorname {O} (f({\text{Aa}}))}{\operatorname {E} (f({\text{Aa}}))}},}$

donde el valor esperado del equilibrio de Hardy-Weinberg está dado por

${\displaystyle \operatorname {E} (f({\text{Aa}}))=2pq}$

Por ejemplo, para los datos de Ford anteriores:

${\displaystyle F=1-{138 \over 141.2}=0.023.}$

Para dos alelos, la prueba de bondad de ajuste de chi-cuadrado para proporciones de Hardy-Weinberg es equivalente a la prueba de endogamia  . ${\displaystyle F=0}$

El coeficiente de consanguinidad es inestable a medida que el valor esperado se acerca a cero y, por tanto, no es útil para alelos raros y muy comunes. Para: ; es indefinido. ${\displaystyle F{\big |}_{E=0,O=0}=-\infty }$ ${\displaystyle F{\big |}_{E=0,O>0}}$

Historia

La genética mendeliana fue redescubierta en 1900. Sin embargo, siguió siendo algo controvertida durante varios años, ya que entonces no se sabía cómo podía causar características continuas. Udny Yule (1902) se opuso al mendelismo porque pensaba que los alelos dominantes aumentarían en la población. ^[10] El estadounidense William E. Castle (1903) demostró que sin selección , las frecuencias genotípicas permanecerían estables. ^[11] Karl Pearson (1903) encontró una posición de equilibrio con valores de p  =  q  = 0,5. ^[12] Reginald Punnett , incapaz de contrarrestar el punto de Yule, presentó el problema a GH Hardy , un matemático británico , con quien jugaba al cricket . Hardy era un matemático puro y despreciaba las matemáticas aplicadas ; su visión del uso de las matemáticas por parte de los biólogos aparece en su artículo de 1908, donde las describe como "muy simples": ^[13]

Al editor de Science: Soy reacio a inmiscuirme en una discusión sobre temas sobre los cuales no tengo ningún conocimiento experto, y debería haber esperado que el punto tan simple que deseo exponer hubiera sido familiar para los biólogos. Sin embargo, algunas observaciones del Sr. Udny Yule, sobre las que el Sr. RC Punnett ha llamado mi atención, sugieren que todavía puede valer la pena hacer...

Supongamos que Aa es un par de caracteres mendelianos, siendo A dominante, y que en cualquier generación dada el número de dominantes puros (AA), heterocigotos (Aa) y recesivos puros (aa) es p :2 q : r . Finalmente, supongamos que los números son bastante grandes, de modo que el apareamiento puede considerarse aleatorio, que los sexos están distribuidos uniformemente entre las tres variedades y que todas son igualmente fértiles. Un poco de matemática del tipo tabla de multiplicar es suficiente para mostrar que en la próxima generación los números serán como ( p  +  q ) ² :2( p  +  q )( q  +  r ):( q  +  r ) ² , o como p ₁ : 2 q ₁ : r ₁ , digamos.

La pregunta interesante es: ¿en qué circunstancias esta distribución será la misma que la de la generación anterior? Es fácil ver que la condición para esto es q ²  =  pr . Y dado que q ₁ ²  =  p ₁ r ₁ , cualesquiera que sean los valores de p , q y r , la distribución en cualquier caso continuará sin cambios después de la segunda generación .

Así, el principio se conoció como ley de Hardy en el mundo de habla inglesa hasta 1943, cuando Curt Stern señaló que había sido formulado de forma independiente por primera vez en 1908 por el médico alemán Wilhelm Weinberg . ^{[14] [15]} William Castle en 1903 también derivó las proporciones para el caso especial de frecuencias alélicas iguales, y a veces (pero raramente) se le llama Ley de Hardy-Weinberg-Castle.

Derivación de las ecuaciones de Hardy.

La afirmación de Hardy comienza con una relación de recurrencia para las frecuencias p , 2 q y r . Estas relaciones de recurrencia se derivan de conceptos fundamentales en probabilidad, específicamente independencia y probabilidad condicional . Por ejemplo, considere la probabilidad de que un descendiente de la generación sea homocigoto dominante. Los alelos se heredan independientemente de cada padre. Un alelo dominante se puede heredar de un padre dominante homocigoto con probabilidad 1, o de un padre heterocigoto con probabilidad 0,5. Para representar este razonamiento en una ecuación, representemos la herencia de un alelo dominante de un padre. Además, deje y represente genotipos parentales potenciales en la generación anterior. ${\displaystyle \textstyle t}$ ${\displaystyle \textstyle A_{t}}$ ${\displaystyle \textstyle AA_{t-1}}$ ${\displaystyle \textstyle Aa_{t-1}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}p_{t}&=P(A_{t},A_{t})=P(A_{t})^{2}\\&=\left(P(A_{t}\mid AA_{t-1})P(AA_{t-1})+P(A_{t}\mid Aa_{t-1})P(Aa_{t-1})\right)^{2}\\&=\left((1)p_{t-1}+(0.5)2q_{t-1}\right)^{2}\\&=\left(p_{t-1}+q_{t-1}\right)^{2}\end{aligned}}}$

El mismo razonamiento, aplicado a los otros genotipos, produce las dos relaciones de recurrencia restantes. El equilibrio ocurre cuando cada proporción es constante entre las generaciones posteriores. Más formalmente, una población está en equilibrio en la generación cuando ${\displaystyle \textstyle t}$

${\displaystyle \textstyle 0=p_{t}-p_{t-1}}$, , y ${\displaystyle \textstyle 0=q_{t}-q_{t-1}}$ ${\displaystyle \textstyle 0=r_{t}-r_{t-1}}$

Resolviendo estas ecuaciones se pueden determinar las condiciones necesarias y suficientes para que se produzca el equilibrio. Nuevamente, considere la frecuencia de animales dominantes homocigotos. El equilibrio implica

${\displaystyle {\begin{aligned}0&=p_{t}-p_{t-1}\\&=p_{t-1}^{2}+2p_{t-1}q_{t-1}+q_{t-1}^{2}-p_{t-1}\end{aligned}}}$

Primero considere el caso donde , y observe que implica que y . Consideremos ahora el caso restante, donde : ${\displaystyle \textstyle p_{t-1}=0}$ ${\displaystyle \textstyle q_{t-1}=0}$ ${\displaystyle \textstyle r_{t-1}=1}$ ${\displaystyle \textstyle p_{t-1}\neq \textstyle 0}$

${\displaystyle {\begin{aligned}0&=p_{t-1}(p_{t-1}+2q_{t-1}+q_{t-1}^{2}/p_{t-1}-1)\\&=q_{t-1}^{2}/p_{t-1}-r_{t-1}\end{aligned}}}$

donde la igualdad final se cumple porque las proporciones de los alelos deben sumar uno. En ambos casos, . Se puede demostrar que las otras dos condiciones de equilibrio implican la misma ecuación. Juntas, las soluciones de las tres ecuaciones de equilibrio implican la suficiencia de la condición de Hardy para el equilibrio. Dado que la condición siempre se cumple para la segunda generación, todas las generaciones siguientes tienen las mismas proporciones. ${\displaystyle \textstyle q_{t-1}^{2}=p_{t-1}r_{t-1}}$

Ejemplo numérico

Estimación de la distribución del genotipo.

Un ejemplo de cálculo de la distribución del genotipo dado por las ecuaciones originales de Hardy es instructivo. La distribución de fenotipo de la Tabla 3 anterior se utilizará para calcular la distribución del genotipo inicial de Hardy. Tenga en cuenta que los valores p y q utilizados por Hardy no son los mismos que los utilizados anteriormente.

${\displaystyle {\begin{aligned}{\text{sum}}&={\mathrm {obs} ({\text{AA}})+2\times \mathrm {obs} ({\text{Aa}})+\mathrm {obs} ({\text{aa}})}={1469+2\times 138+5}\\[5pt]&=1750\end{aligned}}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}p&={1469 \over 1750}=0.83943\\[5pt]2q&={2\times 138 \over 1750}=0.15771\\[5pt]r&={5 \over 1750}=0.00286\end{aligned}}}$

Para verificar la distribución, calcule

${\displaystyle p+2q+r=0.83943+0.15771+0.00286=1.00000\,}$

y

${\displaystyle E_{0}=q^{2}-pr=0.00382.\,}$

Para la próxima generación, las ecuaciones de Hardy dan

${\displaystyle {\begin{aligned}q&={0.15771 \over 2}=0.07886\\\\p_{1}&=(p+q)^{2}=0.84325\\[5pt]2q_{1}&=2(p+q)(q+r)=0.15007\\[5pt]r_{1}&=(q+r)^{2}=0.00668.\end{aligned}}}$

Nuevamente para verificar la distribución, calcule

${\displaystyle p_{1}+2q_{1}+r_{1}=0.84325+0.15007+0.00668=1.00000\,}$

y

${\displaystyle E_{1}=q_{1}^{2}-p_{1}r_{1}=0.00000\,}$

cuales son los valores esperados. El lector puede demostrar que el uso posterior de los valores de segunda generación para una tercera generación producirá resultados idénticos.

Estimación de la frecuencia portadora.

El principio de Hardy-Weinberg también se puede utilizar para estimar la frecuencia de portadores de una enfermedad autosómica recesiva en una población en función de la frecuencia de padecerla.

Supongamos que una estimación de los bebés nacen con fibrosis quística , se trata de la frecuencia de individuos homocigotos observada en las poblaciones del norte de Europa. Podemos utilizar las ecuaciones de Hardy-Weinberg para estimar la frecuencia portadora, la frecuencia de individuos heterocigotos . ${\displaystyle \textstyle {\frac {1}{2500}}}$ ${\displaystyle \textstyle 2pq}$

${\displaystyle {\begin{aligned}&q^{2}={\frac {1}{2500}}\\[5pt]&q={\frac {1}{50}}\\[5pt]&p=1-q\end{aligned}}}$

Como es pequeño podemos tomar p , , como 1. ${\displaystyle \textstyle {\frac {1}{50}}}$ ${\displaystyle \textstyle 1-{\frac {1}{50}}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}2pq=2\cdot {\frac {1}{50}}\\[5pt]2pq={\frac {1}{25}}\end{aligned}}}$

Por lo tanto, estimamos que la tasa de portadores es , que es aproximadamente la frecuencia observada en las poblaciones del norte de Europa. ${\displaystyle \textstyle {\frac {1}{25}}}$

Esto se puede simplificar a que la frecuencia de la portadora sea aproximadamente el doble de la raíz cuadrada de la frecuencia de nacimiento.

Representación grafica

Un diagrama de De Finetti que representa una distribución de frecuencias genotípicas.

Es posible representar gráficamente la distribución de frecuencias genotípicas para un locus bialélico dentro de una población utilizando un diagrama de Finetti . Utiliza un gráfico triangular (también conocido como gráfico trilineal, triaxial o ternario ) para representar la distribución de las tres frecuencias genotípicas entre sí. Se diferencia de muchos otros gráficos similares en que se ha invertido la dirección de uno de los ejes. ^[16] La línea curva en el diagrama es la parábola de Hardy-Weinberg y representa el estado donde los alelos están en equilibrio de Hardy-Weinberg. Es posible representar los efectos de la selección natural y su efecto sobre la frecuencia de los alelos en dichos gráficos. ^[17] El diagrama de Finetti fue desarrollado y utilizado ampliamente por AWF Edwards en su libro Foundations of Mathematical Genetics . ^[18]

Ver también

• Regresión hacia la media
• Distribución multinomial (Hardy-Weinberg es una distribución trinomial con probabilidades ) ${\displaystyle (\theta ^{2},2\theta (1-\theta ),(1-\theta )^{2})}$
• Desequilibrio aditivo y estadístico z.
• Genética de poblaciones
• Diversidad genetica
• Efecto fundador
• Cuello de botella demográfico
• Deriva genética
• Depresión endogámica
• Seleccion natural
• Aptitud física
• Carga genética

Notas

1. El término frecuencia suele referirse a un número o recuento, pero en este contexto es sinónimo de probabilidad .

Referencias

Citas

1. Edwards, AWF (2008). "GH Hardy (1908) y el equilibrio de Hardy-Weinberg". Genética . 179 (3): 1143-1150. doi :10.1534/genética.104.92940. ISSN  0016-6731. PMC  2475721 . PMID  18645201.
2. Carr, Dr. Steven M. "Hardy-Weinberg en organismos dioicos". www.mun.ca.​
3. Hartl DL, Clarke AG (2007) Principios de genética de poblaciones. Sunderland, MA: Sinauer
4. Hosking, Louise; Lumsden, Sheena; Luis, Karen; Sí, Astrid; McCarthy, Linda; Bansal, Aruna; Riley, Juan; Purvis, Ian; Xu, Chun-Fang (mayo de 2004). "Detección de errores de genotipado mediante pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg". Revista europea de genética humana . 12 (5): 395–399. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201164 . ISSN  1018-4813. PMID  14872201.
5. Pompanón, François; Bonin, Aurélie; Bellemain, Eva; Taberlet, Pierre (noviembre de 2005). "Errores de genotipado: causas, consecuencias y soluciones". Naturaleza Reseñas Genética . 6 (11): 847–859. doi :10.1038/nrg1707. ISSN  1471-0064. PMID  16304600. S2CID  14031116.
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8. Wellek, Stefan (septiembre de 2004). "Pruebas para establecer la compatibilidad de una distribución de genotipo observada con el equilibrio de Hardy-Weinberg en el caso de un locus bialélico". Biometría . 60 (3): 694–703. doi :10.1111/j.0006-341X.2004.00219.x. PMID  15339292. S2CID  12028776.Enlace web oficial (se requiere suscripción)
9. Ostrovski, Vladimir (febrero de 2020). "Nuevas pruebas de equivalencia para el equilibrio de Hardy-Weinberg y alelos múltiples". Estadísticas . 3 : 34–39. doi : 10.3390/estadísticas3010004 .Enlace web oficial
10. Navidad, 1902
11. Castillo, 1903
12. Pearson, 1903
13. Resistente, 1908
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15. Popa, Curt (1962). "Wilhelm Weinberg". Genética . 47 : 1–5.
16. Enlatados, C.; Edwards, AWF (1968). "La selección natural y el diagrama de Finetti". Anales de genética humana . 31 (4): 421–428. doi :10.1111/j.1469-1809.1968.tb00575.x. PMID  5673165. S2CID  8863631.
17. Véase, por ejemplo, Ineichen y Batschelet 1975.
18. Edwards, 1977

Fuentes

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• Crow, Jf (julio de 1999). "Hardy, Weinberg y los impedimentos del lenguaje". Genética . 152 (3): 821–5. doi :10.1093/genética/152.3.821. ISSN  0016-6731. PMC  1460671 . PMID  10388804.
• Edwards, AWF 1977. Fundamentos de la genética matemática. Cambridge University Press, Cambridge (2ª ed., 2000). ISBN 0-521-77544-2 
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• Hardy, GH (julio de 1908). "Proporciones mendelianas en una población mixta" (PDF) . Ciencia . 28 (706): 49–50. Código Bib : 1908 Ciencia....28...49H. doi :10.1126/ciencia.28.706.49. ISSN  0036-8075. PMC  2582692 . PMID  17779291.
• Ineichen, Robert; Batschelet, Eduard (1975). "Selección genética y diagramas de Finetti". Revista de biología matemática . 2 : 33–39. doi :10.1007/BF00276014. S2CID  123415153.
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• Navidad, GU (1902). "Las leyes de Mendel y su probable relación con la herencia intraracial". Nuevo Fitol . 1 (193–207): 222–238. doi : 10.1111/j.1469-8137.1902.tb07336.x .

enlaces externos

• EvolutionSolution (al final de la página)
• Calculadora de equilibrio de Hardy-Weinberg
• genética Simulador de genética de poblaciones ^{[ enlace muerto permanente ]}
• Implementación HARDY C de Guo y Thompson 1992
• Código fuente (C/C++/Fortran/R) para Wigginton et al. 2005
• Generador de diagramas de Finetti en línea y pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg
• Pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg en línea y dibujo de diagramas de Finetti Archivado el 26 de mayo de 2015 en Wayback Machine.
• Calculadora de equilibrio de Hardy-Weinberg