La levobupivacaína ( rINN ) es un fármaco anestésico local indicado para la anestesia quirúrgica menor y mayor y el tratamiento del dolor . Es un anestésico local de tipo amida de acción prolongada que bloquea los impulsos nerviosos inhibiendo la entrada de iones de sodio a las células nerviosas . [1] La levobupivacaína es el enantiómero S de la bupivacaína racémica y, por lo tanto, sus efectos farmacológicos son similares. [2] El fármaco suele empezar a hacer efecto en 15 minutos y puede durar hasta 16 horas, dependiendo de factores como el lugar de administración y la dosis. [1]
La levobupivacaína fue diseñada a finales de los años 70 para ser una alternativa más segura y eficaz a la bupivacaína, que se había asociado con un mayor riesgo de cardiotoxicidad. [1] [2] En comparación con la bupivacaína, la levobupivacaína se asocia con una menor vasodilatación y tiene una duración de acción más prolongada. Es aproximadamente un 13 por ciento menos potente (por molaridad) que la bupivacaína racémica y tiene un tiempo de inicio del bloqueo motor más prolongado . [3] La ropivacaína es, junto con la levobupivacaína, otra alternativa menos cardiotóxica a la bupivacaína. [4]
El clorhidrato de levobupivacaína se comercializa habitualmente por AbbVie bajo el nombre comercial Chirocaine. [5] En Europa, Chirocaine está disponible ( sólo con receta ) en concentraciones que van desde 0,625 mg/ml a 7,5 mg/ml. [6]
La levobupivacaína, el enantiómero S(-) de la bupivacaína, se ha desarrollado como una alternativa a la mezcla racémica, ya que se ha demostrado que tiene una cardiotoxicidad menor que la bupivacaína. Según el asesoramiento de la Unión Europea , se puede aplicar para la anestesia quirúrgica menor y mayor, así como para el tratamiento del dolor (posoperatorio) . [7] En particular, se ha comprobado que es adecuada para múltiples procedimientos, como el bloqueo epidural . Es eficaz para pacientes humanos que reciben cesárea electiva o cirugía de la parte inferior del cuerpo, ya que no difiere drásticamente en términos de duración del bloqueo sensorial y/o motor en comparación con la bupivacaína. [7] Merece la pena tener en cuenta el hecho de que su bloqueo motor mejorado puede ser una desventaja para las pacientes que reciben una inyección epidural durante el parto , ya que aún puede requerirse un cierto nivel de movimiento. [7]
Además del parto, las posibles aplicaciones de la levobupivacaína incluyen la cirugía de miembros superiores e inferiores, así como la cirugía ocular , donde bloquea el músculo extraocular , de manera muy eficiente y conveniente para pacientes sometidos a cirugía del segmento anterior vítreo-retiniano o de cataratas. [8]
La levobupivacaína se puede combinar con otros analgésicos, incluidos los opioides , para el tratamiento del dolor posoperatorio. [9]
El uso de levobupivacaína al 0,75% (7,5 mg/ml), similar a la bupivacaína, está contraindicado en pacientes obstétricas . Su uso en bloqueos paracervicales en obstetricia también está contraindicado. La levobupivacaína está además contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la levobupivacaína u otros anestésicos locales de tipo amida, en pacientes con hipotensión grave (p. ej., shock cardíaco o hipovolémico ) y para su uso en anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier). [9] [10]
Los posibles efectos adversos en el sistema nervioso central causados por el uso de levobupivacaína son mareos , tinnitus , entumecimiento de la lengua y convulsiones , que pueden deberse al bloqueo de los canales de sodio, potasio y calcio en tejidos que no estaban previstos como objetivos. [11] La cardiotoxicidad puede ser el resultado de efectos indirectos del fármaco, como el bloqueo de los nervios simpáticos del miocardio, lo que conduce a un retraso contráctil, o por efectos directos, como el bloqueo de los canales de potasio. [7]
Los efectos de esta naturaleza conducen a una función contráctil reducida y efectos arritmogénicos, que potencialmente pueden causar colapso cardiovascular y muerte. [11] Cabe señalar que el fármaco también tiene actividad vasoconstrictora , aumentando así la duración del bloqueo sensorial con un riesgo relativamente bajo de toxicidad del sistema nervioso central por un lado, y por otro, puede tener el mismo efecto sobre el flujo sanguíneo uteroplacentario, que puede dañar al feto . [7] En última instancia, se ha demostrado que la levobupivacaína tiene un menor riesgo de toxicidad cardiovascular y del sistema nervioso central en comparación con la bupivacaína en estudios con animales , no a expensas de la potencia y la eficacia , y por lo tanto debe considerarse como una alternativa. [7]
La levobupivacaína se ha convertido en una alternativa más favorable para la anestesia regional que la bupivacaína debido a su toxicidad reducida. Una gran cantidad de estudios no humanos han establecido el menor riesgo de efectos adversos cardíacos y neurotóxicos de la levobupivacaína. [2] [12] [13] La mayoría de los estudios en animales muestran que la dosis letal ( DL50 ) de la levobupivacaína es aproximadamente un 50% más alta que la de la bupivacaína. [4] En general, los isómeros levógiros tienden a causar significativamente menos efectos adversos y, por lo tanto, son una alternativa farmacológica más segura. [12] [13] La levobupivacaína tiene una tasa de unión a proteínas del 97% , que es un 2% más alta que la observada en la bupivacaína. [1] La tasa de unión a proteínas más rápida contribuye a su nivel de toxicidad reducido. [14]
En estudios con voluntarios humanos, la levobupivacaína demostró consistentemente tener una ventaja de seguridad sobre la bupivacaína. [15] [16] Los factores de riesgo de toxicidad por anestésicos locales dependen de la administración de levobupivacaína al tejido miocárdico y cerebral , así como de la predisposición de estos tejidos a los efectos negativos de la levobupivacaína. [1]
La edad es un factor relevante en la vulnerabilidad a la toxicidad de la levobupivacaína. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener afecciones preexistentes que afectan los sistemas cardíaco , renal y hepático , lo que contribuye a una tasa de absorción más lenta y concentraciones plasmáticas por debajo del nivel tóxico en comparación con los pacientes más jóvenes. [1] [17] Por otro lado, el desequilibrio homeostático puede exacerbar los efectos tóxicos. [7]
Es importante ajustar la dosis de levobupivacaína en pacientes pediátricos debido a su subdesarrollado metabolismo para evitar alcanzar niveles tóxicos. La dosis de anestésicos locales se calcula en función del peso y el índice de masa corporal del paciente , sin embargo, el poder de asociación es mayor en niños que en adultos. Además, los síntomas de toxicidad sistémica como la parestesia son más difíciles de notar en los niños. [1]
La levobupivacaína es un fármaco que tiene efectos analgésicos , bloqueantes motores y bloqueantes sensoriales en el cuerpo humano, cuyas propiedades están dictadas por sus características químicas, como el pKa , que tiene un valor de 8,1. [8] El pKa de un fármaco puede ser información informativa que indica su ionización en condiciones fisiológicas . Por ejemplo, los fármacos con un pKa alto , como el de la levobupivacaína, tienden a estar en su forma ionizada en estado fisiológico, lo que significa que no atravesarían fácilmente la membrana plasmática hidrófoba de las células. Esto, sin embargo, se contrarresta con la alta solubilidad lipídica de la levobupivacaína, que aumenta la facilidad con la que puede difundirse a través de la bicapa de fosfolípidos . [8] Además, la alta calidad de unión a proteínas (97%) es característica de la levobupivacaína, que fortalece su unión a las proteínas de la superficie celular, alargando así la unión y, por tanto, el tiempo de acción. [8]
El enantiómero S(-) de la levobupivacaína es un anestésico de alta potencia y acción prolongada con un inicio de acción relativamente lento . De hecho, se ha encontrado en ciertos estudios que, como anestésico quirúrgico, tiene una actividad de bloqueo sensorial y motor en más del 90% de los pacientes adultos que recibieron dosis apropiadas para su composición corporal y la duración de la cirugía, con un tiempo de inicio de acción de 15 minutos. [7]
Más específicamente, la levobupivacaína logra sus efectos al actuar sobre los canales de sodio sensibles al voltaje neuronal , donde impide la transmisión de impulsos nerviosos . [18] La función normal de estos canales de sodio se detiene temporalmente, ya que el fármaco interfiere con su apertura, inhibiendo así la conducción de potenciales de acción en los nervios involucrados en la actividad simpática, sensorial y motora. [7] Esta interrupción da como resultado una disminución del control muscular y efectos analgésicos generales que permiten que la levobupivacaína actúe como un anestésico local. [11]
La levobupivacaína tiene efectos ligeramente diferentes según las características de la neurona en cuestión. Por ejemplo, en las neuronas mielinizadas , los nódulos de Ranvier son el objetivo y se bloquean con mayor facilidad que en las neuronas amielínicas, y los nervios pequeños se bloquean con mayor facilidad que los nervios grandes. [7] [18]
En comparación con la mezcla racémica de bupivacaína, se ha demostrado que la levobupivacaína tiene efectos similares. Como anestésico, su potencia de bloqueo nervioso es similar a la de su enantiómero R(+) y la mezcla racémica, aunque sus efectos se ven afectados por la vía de administración y la concentración; sin embargo, en última instancia fueron similares entre los tres. [7] Algunos estudios en animales indican que, entre los tres, la levobupivacaína muestra una mayor duración de la anestesia y/o mayor potencia, y hay evidencia de que en humanos es tan potente como la bupivacaína. [7]
La concentración plasmática de levobupivacaína está influenciada tanto por la dosis como por el método de administración . Además, la absorción depende de la vascularidad del tejido. La concentración plasmática máxima de 1,2 μg/mL se alcanza aproximadamente 30 minutos después de la inyección epidural.
La levobupivacaína sufre biotransformación en el hígado por la enzima citocromo P450 , específicamente las isoformas CYP1A2 y CYP3A como parte de la biotransformación de fase uno, produciendo así metabolitos inactivos. El principal metabolito producido es 3-hidroxi-levobupivacaína y el menor es desbutil-levobupivacaína. Posteriormente, los metabolitos de levobupivacaína se convierten en ácido glucurónico y conjugados de éster sulfato como parte de la fase dos. [7] [16] No se observa inversión metabólica de levobupivacaína. El extenso metabolismo de levobupivacaína por el hígado asegura que ningún fármaco inalterado se excrete a través de la orina . Como resultado, en pacientes con disfunción renal , solo se acumulan los metabolitos inactivos en lugar del fármaco en sí.
Las investigaciones que rastrearon la levobupivacaína radiomarcada mostraron que el 71% se recuperó en la orina y el 24% en las heces [9]. Después de la administración intravenosa de 40 mg de levobupivacaína, la vida media fue de aproximadamente 80 minutos y la tasa de depuración fue de 651 ± 221,5 mL/min. [10] [16]
La levobupivacaína es un anestésico aminoamida de estructura similar a la bupivacaína, concretamente el enantiómero S de la bupivacaína. Un anillo aromático lipofílico está unido a una cadena de hidrocarburos mediante un enlace amida. Los componentes lipofílicos de la levobupivacaína le permiten atravesar las membranas celulares y ejercer su efecto anestésico local al provocar un bloqueo reversible de los canales de sodio neuronales abiertos.
En el Esquema 1 se describe un proceso de cinco pasos para sintetizar levobupivacaína a partir de N α -CBZ (S)-lisina, publicado en 1996 [19] . Los pasos clave de este proceso incluyen la des-animación oxidativa y el cierre estereoespecífico del anillo para formar la estructura central de la pipecolamida. Se afirma que este método es eficiente, pero se demostró que es peligroso para la producción en masa debido al alto riesgo de explosión de los intermediarios de sal de diazonio.
Una patente más reciente de 2008, [20] consiste en un proceso de 3 pasos (ver Esquema 2) para sintetizar clorhidrato de levobupivacaína con una pureza óptica de al menos el 99%. (S)-2,6-pipecocolxiluro (I) se hace reaccionar con 1-bromobutano y una base (a), tal como carbonato de potasio , para obtener una solución de (S)-bupivacaína (II) y sus enantiómeros. La recristalización de esta solución con un disolvente (b), preferiblemente ciclohexano , puede conducir a una pureza óptica de al menos el 98% de levobupivacaína. Por último, es posible la adición de clorhidrato (c).