La proteína quinasa quinasa quinasa de proteína activada por mitógeno ( MAPKKK , [1] MKKK , [2] M3K , [3] o MAP3K [4] ) es una proteína quinasa específica de serina/treonina que actúa sobre la quinasa quinasa MAP . Posteriormente, la quinasa quinasa MAP activa la quinasa MAP. Pueden existir varios tipos de MAPKKK, pero se caracterizan principalmente por las quinasas MAP que activan. Las MAPKKK son estimuladas por una amplia gama de estímulos, principalmente estresores ambientales e intracelulares. La MAPKKK es responsable de varias funciones celulares, como la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis . La duración e intensidad de las señales determinan qué vía se produce. Además, el uso de andamiajes proteicos ayuda a colocar la MAPKKK en estrecha proximidad con su sustrato para permitir una reacción. [5] Por último, debido a que MAPKKK está involucrado en una serie de vías, se ha utilizado como un objetivo terapéutico para el cáncer, la amiloidosis y las enfermedades neurodegenerativas. En los seres humanos, existen al menos 19 genes que codifican las quinasas MAP:
Existen varias clases de MAPKKK, y todas ellas se encuentran aguas arriba de las quinasas MAP. Hay tres clases principales de quinasas MAP y están reguladas por sus respectivas quinasas MAPKKK. Estas quinasas MAP incluyen las quinasas reguladas extracelulares (ERK), las quinasas N-terminales c-Jun (JNK) y la quinasa p38 MAP. Las ERK están reguladas por la familia Raf de MAPKKK y son responsables del crecimiento celular, la diferenciación y la meiosis. Quizás las MAP3K mejor caracterizadas son los miembros de la familia oncogénica RAF (RAF1, BRAF, ARAF), que son efectores de la señalización mitogénica ras y que activan la vía ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) , a través de la activación de MEK1(MAP2K1) y MEK2(MAP2K2). Las JNK están reguladas por las MAPKKK MEKK 1/4, MLK 2/3 y ASK 1. La p38 MAPK está regulada por las familias MEKK 1-4 y TAO 1/2 de MAPKK y es responsable de la inflamación, la apoptosis, la diferenciación celular y la regulación del ciclo celular. La determinación de qué cascada se sigue se basa en el tipo de señal, la fuerza de la unión y la duración de la misma. [5] [9]
MEKK1 activa MAPK8/JNK mediante la fosforilación de su activador SEK1 ( MAP2K4 ). [10]
MAP3K3 regula directamente las vías MAPK8/JNK y de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) activando SEK y MEK1/2 respectivamente; no regula la vía p38 . [11]
MAP3K7 (TAK1) participa en la regulación de la transcripción mediante el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-beta ). [12]
Los estímulos más ascendentes que activan MAPKKK son el estrés o los factores de crecimiento. Esto incluye mitógenos, citocinas inflamatorias, estrés del RE, estrés oxidativo, radiación UV y daño del ADN. La mayoría de las MAPKKK se activan a través de GPCR donde la señal de los estímulos se une al GPCR y la actividad GTPasa de la proteína g activa la MAPKKK descendente. Existen otros mecanismos para MAPKKK. Por ejemplo, la MAPKKK ASK-1 es activada por una quinasa de tirosina receptora específica para un factor de necrosis tumoral. Dado que las MAPKKK se activan mediante la adición de un grupo fosfatos en un residuo de serina/treonina, son desactivadas por una fosfatasa. Una fosfatasa común utilizada en la regulación de ASK-1 es PP5. [13] Las MAPKKK contienen un dominio de acoplamiento que es diferente de su sitio activo que les permite contactar con otro sustrato. Además, se utilizan varios andamios en la cascada MAPKKK para garantizar que se utilice una cascada específica. Estos andamios tienen un sitio de unión para MAPKKK, MAPKK y MAPK, lo que garantiza que la señal se produzca rápidamente. [9]
Debido a que las MAPKKK están involucradas en una amplia gama de respuestas celulares que ocurren tanto en el citoplasma como en el núcleo, una mutación en estos genes puede causar varias enfermedades. La sobreexpresión de la MAPKKK aguas arriba de la MAPK ERK 1/2 y un aumento en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden conducir a la formación de tumores, como el cáncer de mama triple negativo. [14] Una mutación en la familia JNK o p38 de MAPK o sus precursores MAPKKK aguas arriba puede resultar en la enfermedad de Alzheimer . Esto también se ve cuando hay demasiado estrés oxidativo en el cerebro, lo que hace que estas MAPK experimenten más apoptosis y destruyan células cerebrales. MLK, un tipo de MAPKKK, está asociado con la enfermedad de Parkinson y se ha demostrado que los inhibidores de las proteínas MLK tratan la enfermedad de Parkinson. Las vías MAPKKK y específicamente la sobreexpresión de cascadas de JNK y p38 también están involucradas en la enfermedad de Crohn y la enfermedad renal poliquística . Los inhibidores de estas vías ayudan a tratar los síntomas de las enfermedades. [15]
