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Fuerza Aérea ARAF

La serina/treonina-proteína quinasa A-Raf o simplemente A-Raf es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ARAF . [5] A-Raf es un miembro de la familia de las quinasas Raf de proteínas quinasas específicas de serina/treonina . [6]

En comparación con los demás miembros de esta familia (Raf-1 y B-Raf), se sabe muy poco sobre A-Raf. Parece compartir muchas de las propiedades de las otras isoformas, pero sus funciones biológicas no se han investigado tan a fondo. Las tres proteínas Raf participan en la vía de señalización MAPK.

Existen varias formas en las que A-Raf se diferencia de las demás quinasas Raf. A-Raf es la única isoforma de Raf regulada por hormonas esteroides. [7] Además, la proteína A-Raf tiene sustituciones de aminoácidos en una región con carga negativa aguas arriba del dominio de la quinasa (región N). Esto podría ser responsable de su baja actividad basal. [8]

Al igual que Raf-1 y B-Raf, A-Raf activa las proteínas MEK, lo que provoca la activación de ERK y, en última instancia, conduce a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Las tres proteínas Raf se encuentran en el citosol en su estado inactivo cuando se unen a 14-3-3. En presencia de Ras activo, se translocan a la membrana plasmática. [9] Entre la familia de quinasas Ras, A-Raf tiene la actividad quinasa más baja hacia las proteínas MEK en la familia de quinasas Raf. [10] Por lo tanto, es posible que A-Raf tenga otras funciones fuera de la vía MAPK o que ayude a las otras quinasas Raf a activar la vía MAPK. Además de fosforilar MEK, A-Raf también inhibe MST2, una quinasa supresora de tumores y proapoptótica que no se encuentra en la vía MAPK. Al inhibir MST2, A-Raf puede prevenir que se produzca la apoptosis. Sin embargo, esta inhibición solo es posible cuando el factor de empalme hnRNP H (ribonucleoproteína nuclear heterogénea H) mantiene la expresión de una proteína A-Raf de longitud completa. Las células tumorales a menudo sobreexpresan hnRNP H. Cuando hnRNP H se regula a la baja, el gen A-RAF se empalma alternativamente. Esto evita la expresión de la proteína A-Raf de longitud completa. [11] Por lo tanto, la sobreexpresión de hnRNP H en células tumorales conduce a la expresión de longitud completa de A-Raf que luego inhibe la apoptosis, lo que permite que las células cancerosas que deberían ser destruidas sigan vivas.

A-Raf también se une a la piruvato quinasa M2 (PKM2), nuevamente fuera de la vía MAPK. PKM2 es una isoenzima de la piruvato quinasa que es responsable del efecto Warburg en las células cancerosas. [12] A-Raf regula positivamente la actividad de PKM2 al promover un cambio conformacional en PKM2. Esto hace que PKM2 pase de su forma dimérica de baja actividad a una forma tetramérica altamente activa. En las células cancerosas, la relación entre las formas dimérica y tetramérica de PKM2 determina lo que sucede con los carbonos de glucosa. Si PKM2 está en forma dimérica, la glucosa se canaliza hacia procesos sintéticos como la síntesis de ácidos nucleicos, aminoácidos o fosfolípidos. Si A-Raf está presente, es más probable que PKM2 esté en forma tetramérica. Esto hace que más carbonos de glucosa se conviertan en piruvato y lactato, produciendo energía para la célula. Por lo tanto, A-Raf puede vincularse a la regulación del metabolismo energético y a la transformación celular, ambos muy importantes en la tumorigénesis. [13]

Además, los investigadores han propuesto un modelo de cómo el A-Raf está vinculado a la endocitosis. Corriente arriba del A-Raf, se activan las tirosinas quinasas del receptor (RTK), lo que lleva a la activación mediada por RAS de las quinasas Raf, incluida la A-Raf. Una vez activada, la A-Raf se une a las membranas ricas en fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns (4,5)P 2 y envía señales a los endosomas. Esto lleva a la activación de ARF6, un regulador central del tráfico endocítico. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que ARAF interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000078061 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001127 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: homólogo del oncogén viral ARAF V-raf sarcoma murino 3611".
  6. ^ Mark GE, Seeley TW, Shows TB, Mountz JD (septiembre de 1986). "Pks, una secuencia relacionada con raf en humanos". Proc. Natl. Sci. USA . 83 (17): 6312–6. doi : 10.1073/pnas.83.17.6312 . PMC 386493 . PMID  3529082. 
  7. ^ Lee, JE; Beck, TW; Wojnowski, L.; Rapp, UR (18 de abril de 1996). "Regulación de la expresión de A-raf". Oncogene . 12 (8): 1669–1677. ISSN  0950-9232. PMID  8622887.
  8. ^ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes CA; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. (7 de septiembre de 2007). "La región N única determina una actividad basal baja y una inducibilidad limitada de la quinasa A-RAF: el papel de la región N en la divergencia evolutiva de la función de la quinasa RAF en vertebrados". The Journal of Biological Chemistry . 282 (36): 26575–26590. doi : 10.1074/jbc.M702429200 . ISSN  0021-9258. PMID  17613527.
  9. ^ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catrin (25 de abril de 2005). "A-Raf y Raf-1 trabajan juntos para influir en la fosforilación transitoria de ERK y la progresión del ciclo celular Gl/S". Oncogene . 24 (33): 5207–5217. doi : 10.1038/sj.onc.1208707 . ISSN  0950-9232. PMID  15856007.
  10. ^ Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter (1 de marzo de 2011). "Los perros viejos con quinasas de la familia Raf han aprendido nuevos trucos". Genes y cáncer . 2 (3): 232–260. doi :10.1177/1947601911407323. ISSN  1947-6019. PMC 3128629 . PMID  21779496. 
  11. ^ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier (15 de febrero de 2010). "La ribonucleoproteína nuclear heterogénea H bloquea la apoptosis mediada por MST2 en células cancerosas mediante la regulación de la transcripción de a-raf". Investigación sobre el cáncer . 70 (4): 1679–1688. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-2740. ISSN  0008-5472. PMC 2880479. PMID 20145135  . 
  12. ^ Christofk, Heather R.; Vander Heiden, Matthew G.; Harris, Marian H.; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E.; Wei, Ru; Fleming, Mark D.; Schreiber, Stuart L.; Cantley, Lewis C. (13 de marzo de 2008). "La isoforma de empalme M2 de la piruvato quinasa es importante para el metabolismo del cáncer y el crecimiento tumoral". Nature . 452 (7184): 230–233. doi :10.1038/nature06734. ISSN  0028-0836. PMID  18337823. S2CID  16111842.
  13. ^ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes CA; Troppmair, Jakob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. (1 de noviembre de 2007). "Regulación de la piruvato quinasa tipo M2 por A-Raf: un posible mecanismo glucolítico de parada o de marcha". Anticancer Research . 27 (6B): 3963–3971. ISSN  0250-7005. PMID  18225557.
  14. ^ Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. (27 de febrero de 2009). "Funciones de la quinasa A-RAF en el tráfico de membrana endocítico regulado por ARF6". PLOS ONE . ​​4 (2): e4647. doi : 10.1371/journal.pone.0004647 . ISSN  1932-6203. PMC 2645234 . PMID  19247477. 
  15. ^ abcde Yuryev A, Wennogle LP (febrero de 2003). "Nuevas interacciones proteína-proteína de la quinasa raf descubiertas mediante un exhaustivo análisis de dos híbridos en levadura". Genomics . 81 (2): 112–25. doi :10.1016/S0888-7543(02)00008-3. PMID  12620389.
  16. ^ Yin XL, Chen S, Yan J, Hu Y, Gu JX (febrero de 2002). "Identificación de la interacción entre MEK2 y A-Raf-1". Biochim. Biophys. Acta . 1589 (1): 71–6. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . PMID  11909642.
  17. ^ abc Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (julio de 2000). "Localización específica de isoformas de A-RAF en mitocondrias". Mol. Cell. Biol . 20 (13): 4870–8. doi :10.1128 / MCB.20.13.4870-4878.2000. PMC 85938. PMID  10848612. 
  18. ^ Yin XL, Chen S, Gu JX (febrero de 2002). "Identificación de TH1 como un socio de interacción de la quinasa A-Raf". Mol. Cell. Biochem . 231 (1–2): 69–74. doi :10.1023/A:1014437024129. PMID  11952167. S2CID  19362635.

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