Las células plasmáticas de larga vida ( LLPC ) son un subconjunto distinto de células plasmáticas que desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la memoria humoral y la inmunidad a largo plazo. [1] Producen y secretan continuamente anticuerpos de alta afinidad en el torrente sanguíneo, a diferencia de las células B de memoria , que son inactivas y responden rápidamente a los antígenos al recordarlos. [2]
Inicialmente, se creía que las células B de memoria reponían las LLPC. [1] Sin embargo, la producción de inmunoglobulina E (IgE) específica de alérgenos a través del trasplante de médula ósea en individuos no alérgicos sugiere que las LLPC pueden tener una vida larga porque las alergias se desarrollaron sin reestimulación antigénica. [2] Eso llevó a la comprensión de que las LLPC son células de larga vida que contribuyen a la producción sostenida de anticuerpos específicos [3]
El nicho de las células plasmáticas de larga vida es un tema de investigación en curso y, si bien se comprenden algunos aspectos, quedan muchas preguntas. Las LLPC no son inherentemente de larga vida y su supervivencia depende del acceso a nichos específicos de pro-supervivencia en la médula ósea, los órganos linfoides secundarios , los tejidos mucosos y los sitios de inflamación . La médula ósea se ha considerado tradicionalmente la residencia principal de las LLPC, ofreciendo un microambiente dinámico que apoya la formación de nichos complejos. Sin embargo, estudios recientes han revelado que las LLPC también pueden residir en otras ubicaciones, como el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), donde producen principalmente anticuerpos IgA . [2]
Aún no se han identificado por completo los marcadores claros que distinguen a las LLPC. Sin embargo, las LLPC muestran una firma de expresión genética caracterizada por una regulación negativa de la presentación de antígenos y de los genes relacionados con la función del receptor de células B (BCR). Por el contrario, solo una pequeña cantidad de genes están regulados positivamente en las LLPC, incluidos los genes antiapoptóticos como MCL1 y ZNF667, los genes asociados al estrés del RE como ERO1LB y MANF, y la retención de TFBS y SRF en la médula ósea. [2]
Además, los niveles de expresión de marcadores de superficie, como CD38 y CD19 , varían entre las células plasmáticas y están asociados con diferencias funcionales. Estas diferencias incluyen que las células plasmáticas produzcan anticuerpos de alta o baja afinidad. [4]
Los factores intrínsecos y extrínsecos contribuyen a la supervivencia de las LLPC a través de diversos mecanismos. Las LLPC dependen de señales intrínsecas para su supervivencia y funcionamiento a largo plazo. Las vías metabólicas únicas, que incluyen la autofagia y la respuesta de proteína desplegada (UPR), son esenciales para que las LLPC puedan hacer frente a la alta carga proteica y al estrés del RE de la producción continua de anticuerpos. [2]
El nicho LLPC consta de varios factores extrínsecos que apoyan su supervivencia y función.
Morfológicamente, las LLPC presentan alteraciones distintivas, como una expansión del retículo endoplasmático rugoso , lo que refleja su papel especializado en la producción de anticuerpos. [5] La mayor parte del ARNm sintetizado por las LLPC se dedica a las inmunoglobulinas, lo que indica su función principal y la pérdida de otras capacidades celulares. [6]
Las siguientes dos tablas muestran las propiedades significativas entre las células B ingenuas y las células plasmáticas.
Tras una respuesta inmunitaria, las células B experimentan una maduración por afinidad , que mejora la fuerza de unión de sus anticuerpos a un antígeno específico. Las células B, con anticuerpos de mayor afinidad, son seleccionadas para la supervivencia y experimentan nuevas divisiones y rondas de maduración por afinidad en estructuras especializadas llamadas centros germinales . Este proceso implica hipermutación somática , lo que da lugar a cambios genéticos que mejoran la afinidad del anticuerpo. Las células B con anticuerpos de mayor afinidad pueden tomar dos caminos:
En general, las células plasmáticas proporcionan una producción continua de anticuerpos, mientras que las células B de memoria ofrecen un reservorio de células B preexistentes que pueden generar una respuesta inmune rápida y efectiva tras la reexposición al antígeno. [8]
El sistema inmunológico tiene dos líneas principales de defensa para proporcionar protección duradera contra la reinfección de un patógeno : las LLPC y las células B de memoria. Las LLPC producen anticuerpos protectores y las células B de memoria pueden responder a la reinfección por patógenos y sus variantes. La primera pared está formada por las LLPC en la médula ósea. Estas células plasmáticas secretan anticuerpos particulares que han sido cuidadosamente seleccionados para atacar los antígenos del patógeno encontrado previamente. Estos anticuerpos forman una barrera contra la reinfección con patógenos homólogos. Sin embargo, los patógenos variantes pueden encontrar agujeros en esta pared. Esos patógenos luego encuentran la segunda pared, es decir, las células B de memoria, que fueron menos seleccionadas y mantienen un rango más amplio de afinidades y especificidades antigénicas. Las células B de memoria se activan a través del patógeno variante para diferenciarse en LLPC o para volver a ingresar a los centros germinales para reponer el grupo de células B de memoria. [9]