Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La proteína 1 con dedo de zinc del dominio PR , o proteína de maduración inducida por linfocitos B-1 ( BLIMP-1 ), es una proteína en humanos codificada por el gen PRDM1 ubicado en el cromosoma 6q21. [5] BLIMP-1 se considera un "regulador maestro" de las células madre hematopoyéticas y desempeña un papel fundamental en el desarrollo de células B plasmáticas , células T , células dendríticas (DC) , macrófagos y osteoclastos . Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) pueden activar BLIMP-1, tanto como objetivo directo como a través de la activación descendente. [6] [7] [8] BLIMP-1 es un factor de transcripción que desencadena la expresión de muchas cascadas de señalización descendentes. [6] [9] [10] [11] Como un reóstato contextual y afinado del sistema inmunológico, BLIMP-1 regula al alza o a la baja las respuestas inmunes dependiendo de los escenarios precisos. [6] [10] [12] BLIMP-1 se expresa en gran medida en células T agotadas : clones de células T disfuncionales con funciones disminuidas debido a la respuesta inmune crónica contra el cáncer, infecciones virales o trasplante de órganos. [7] [8] [13] [14]
Función
PRDM1/BLIMP-1 es un factor de transcripción maestro que regula las citocinas dependientes del receptor. Es activado por los TLR y el IRF-4, y es crucial en la diferenciación de células T, B y de linaje mieloide.
Como un potente represor del beta-interferón (IFN-β) , BLIMP-1 compite por los sitios de unión de los factores reguladores del interferón (IRF) en el promotor de IFN-β debido a su similitud de secuencia con IRF1 e IRF2. [6] [9] Sin embargo, BLIMP-1 enfría y activa las respuestas inmunes de una manera altamente contextual. BLIMP-1 reprime el represor de la vía NFκB / TNF-R NLRP12 , activando así indirectamente la respuesta inmune. [6] La expresión de BLIMP-1 también se regula positivamente por señales de peligro de ARN bicatenario (específico del virus), lipopolisacáridos (específicos de bacterias gramnegativas ), ADN CpG no metilado (abundante en genomas bacterianos) e inflamación del cáncer a través del receptor tipo Toll (TLR) 3 , TLR-4 , TLR-9 y señalización STAT , respectivamente. [6] [9]
La expresión aumentada de la proteína BLIMP-1 en los linfocitos B , linfocitos T , células NK y otras células del sistema inmunitario conduce a una respuesta inmunitaria a través de la proliferación y diferenciación de células plasmáticas secretoras de anticuerpos . En una línea celular monocítica, la sobreexpresión de BLIMP-1 puede conducir a la diferenciación en macrófagos maduros . BLIMP-1 también desempeña un papel en la osteoclastogénesis , así como en la modulación de las células dendríticas . Otras células del sistema inmunitario, como los monocitos y granulocitos de sangre periférica humana , también expresan BLIMP-1. [6] [10] [11]
Como represor transcripcional , BLIMP-1 tiene un papel crítico en la fundación del linaje de células germinales del ratón , ya que su interrupción causa un bloqueo temprano en el proceso de formación de células germinales primordiales. Los embriones mutantes deficientes en BLIMP-1 forman un grupo compacto de aproximadamente 20 células similares a células germinales primordiales, que no muestran la migración, proliferación y represión constante características de los genes homeobox que normalmente acompañan la especificación de las células germinales primordiales. BLIMP-1 se expresa ampliamente en células madre de embriones en desarrollo. [6] Los experimentos de rastreo de linaje genético indican que las células BLIMP-1-positivas que se originan de las células del epiblasto posterior proximal son de hecho los precursores de células germinales primordiales restringidos al linaje. [15]
Desarrollo de células B
BLIMP-1 es un importante regulador de la diferenciación de células plasmáticas. Durante el desarrollo de células B, una célula B puede diferenciarse en una célula plasmática de vida corta o en una célula B del centro germinal después de recibir la activación y coestimulación adecuadas. [6] [10] BLIMP-1 actúa como un gen maestro que regula la red transcripcional que regula la diferenciación terminal de células B. A excepción de las células B ingenuas y de memoria , todas las células secretoras de anticuerpos expresan BLIMP-1 independientemente de su ubicación e historial de diferenciación. [5] BLIMP-1 inicia directamente la respuesta de proteína desplegada (UPR) activando Ire1, Xbp1 y Arf6 , lo que permite que las células B plasmáticas produzcan grandes cantidades de anticuerpos. [6] [12] La expresión de BLIMP-1 se controla cuidadosamente: la expresión de BLIMP-1 es baja o indetectable en células B primarias, y solo se regula positivamente en plasmablastos y células plasmáticas. [16] BLIMP-1 es un objetivo transcripcional directo de IRF-4, que también es necesario para la diferenciación de células B. [6] La expresión prematura de BLIMP-1 en células B primarias resulta en la muerte celular, por lo que solo las células que están listas para iniciar la transcripción impulsada por BLIMP-1 pueden sobrevivir y diferenciarse. [5] [13] Sin embargo, sin BLIMP-1, las células B proliferantes no pueden diferenciarse en células plasmáticas, lo que resulta en una reducción grave en la producción de todos los isotipos de inmunoglobulina. [5]
Desarrollo de células T
BLIMP-1 promueve que las células T vírgenes se diferencien en el linaje T-helper (Th) 2, mientras que reprime la diferenciación en Th1, Th17 y Th folicular. [9] BLIMP-1 también es necesario para la diferenciación de células T citotóxicas . [13] Específicamente, la expresión de granzima B (una fuente de citotoxicidad) en Tc depende de la presencia de BLIMP-1 y la citocina interleucina-2 ( IL-2 ). [6] [9]
BLIMP-1 es un guardián de la activación de las células T y desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis normal de las células T. La deficiencia de BLIMP-1 conduce a un alto número de células T auxiliares activadas y enfermedades autoinmunes graves en ratones de laboratorio. [13] BLIMP-1 es importante para amortiguar la autoinmunidad, así como las respuestas antivirales y antitumorales. [13] BLIMP-1 regula la activación de las células T a través de un ciclo de retroalimentación negativa: la activación de las células T conduce a la producción de IL-2, IL-2 conduce a la transcripción de PRDM1 y BLIMP-1 retroalimenta para reprimir la transcripción del gen IL-2. [5]
Agotamiento de las células T
Múltiples estudios han informado de una alta expresión de BLIMP-1 en células T agotadas . [13] [14] El agotamiento de las células T suele ser el resultado de activaciones inmunitarias crónicas, comúnmente causadas por una infección viral (p. ej., VIH), cáncer o trasplante de órganos. [7] [13] [14] La alta expresión de BLIMP-1 en células Tc y Th está asociada con la transcripción de receptores que inhiben las respuestas inmunitarias, aunque no está claro si la relación entre la expresión de BLIMP-1 y el agotamiento de las células T es causal o simplemente asociativa. [8]
BLIMP-1 ayuda a la producción de células T efectoras de corta duración y células T agotadas por clonación. También ayuda a la migración de células T fuera del bazo y los ganglios linfáticos hacia los tejidos periféricos. Sin embargo, BLIMP-1 no promueve la producción de células de memoria efectoras de larga duración. BLIMP-1 permite la producción de algunas células de memoria efectoras de mayor duración, pero su ausencia permite la generación de células de memoria central de largo plazo, que se cree que tienen un mayor potencial de proliferación en caso de desafío secundario. [17]
Desarrollo de células dendríticas y macrófagos
Se ha demostrado in vitro que BLIMP-1 es un determinante del linaje celular en monocitos , induciendo su diferenciación en células dendríticas y macrófagos . Se especula que tiene efectos similares in vivo. [6] [9] Además, BLIMP-1 también suprimió la diferenciación de las células mieloides en granulocitos , que incluyen eosinófilos, basófilos y neutrófilos. [6] [9] El papel de BLIMP-1 en el desarrollo de células dendríticas y macrófagos es un tema de interés porque el análisis ha sugerido que las células dendríticas, en lugar de las células B, son la forma en que los individuos con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) cerca de BLIMP-1 (específicamente, rs548234 en chinos Han y rs6568431 en europeos) están predispuestos al lupus eritematoso sistémico (LES). [6] [9]
Desarrollo de osteoclastos
Los osteoclastos son células multinucleadas que descomponen y reabsorben los tejidos óseos. [6] [18] Junto con los osteoblastos , que forman huesos nuevos, los osteoclastos ayudan a mantener y reparar los huesos en los vertebrados. [18] BLIMP-1 reprime directa e indirectamente los genes anti-osteoclastogénesis como Bcl6 , IRF8 y MafB , lo que ayuda a los monocitos a diferenciarse en osteoclastos. [6] En ratones, la expresión insuficiente de BLIMP-1 en los progenitores de osteoclastos conduciría a un desarrollo anormal del esqueleto. [6]
Otro GWAS ha identificado dos variaciones genéticas cerca del gen PRDM1 que predicen una mayor probabilidad de desarrollar un segundo cáncer después del tratamiento de radiación para el linfoma de Hodgkin . [19]
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