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Factor 1 derivado de células del estroma

El factor 1 derivado de células estromales ( SDF-1 ), también conocido como quimiocina 12 con motivo CXC (CXCL12), es una proteína quimiocina que en los seres humanos está codificada por el gen CXCL12 en el cromosoma 10. [ 5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] Los factores derivados de células estromales 1-alfa y 1-beta son pequeñas citocinas que pertenecen a la familia de las quimiocinas , cuyos miembros activan los leucocitos y a menudo son inducidos por estímulos proinflamatorios como el lipopolisacárido , el TNF o la IL1 . Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de 4 cisteínas conservadas que forman 2 enlaces disulfuro . Se pueden clasificar en 2 subfamilias. En la subfamilia CC , los residuos de cisteína son adyacentes entre sí. En la subfamilia CXC , están separados por un aminoácido intermedio. Las proteínas SDF1 pertenecen al último grupo. [5] La señalización de CXCL12 se ha observado en varios tipos de cáncer. [7] [8] El gen CXCL12 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [9]

Estructura

Gene

El gen CXCL12 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q11.21 y contiene 4 exones. [ 10] Este gen produce 7 isoformas a través del empalme alternativo . [11]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia de las intercrinas alfa ( quimiocinas CXC). [11] La SDF-1 se produce en dos formas, SDF-1α/CXCL12a y SDF-1β/CXCL12b, mediante el empalme alterno del mismo gen. [12] Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de cuatro cisteínas conservadas , que forman dos enlaces disulfuro . Las proteínas CXCL12 pertenecen al grupo de las quimiocinas CXC, cuyo par inicial de cisteínas está separado por un aminoácido intermedio . Además, los primeros 8 residuos del extremo N-terminal de CXCL12 sirven como sitio de unión al receptor , aunque solo Lys-1 y Pro-2 participaron directamente en la activación del receptor. Mientras tanto, el motivo RFFESH (residuos 12-17) en la región del bucle funciona como un sitio de acoplamiento para la unión al receptor CXCL12. [13]

Función

CXCL12 se expresa en muchos tejidos en ratones, incluidos cerebro , timo , corazón , pulmón , hígado , riñón , bazo , plaquetas y médula ósea . [14] [15] CXCL12 es fuertemente quimiotáctico para los linfocitos . [16] [17] [18] [19] Durante la embriogénesis, dirige la migración de células hematopoyéticas del hígado fetal a la médula ósea y la formación de grandes vasos sanguíneos. También se ha demostrado que la señalización de CXCL12 regula la expresión de CD20 en las células B. CXCL12 también es quimiotáctico para las células madre mesenquimales y se expresa en el área de destrucción ósea inflamatoria, donde media su efecto supresor sobre la osteoclastogénesis . [20]

En la edad adulta, CXCL12 desempeña un papel importante en la angiogénesis al reclutar células progenitoras endoteliales (EPC) de la médula ósea a través de un mecanismo dependiente de CXCR4. [21]

CXCR4 , anteriormente llamado LESTR o fusina, es el receptor de CXCL12. [16] Esta interacción CXCL12-CXCR4 solía considerarse exclusiva (a diferencia de otras quimiocinas y sus receptores), pero recientemente, se sugirió que CXCL12 también puede unirse al receptor CXCR7 (ahora llamado ACKR3). [22] [23] [24] Al bloquear CXCR4, un correceptor principal para la entrada del VIH-1, CXCL12 actúa como un inhibidor endógeno de las cepas de VIH-1 con tropismo de CXCR4. [25]

Sistema nervioso central

Durante el desarrollo embrionario, CXCL12 desempeña un papel en la formación del cerebelo a través de la migración de neuronas. [26] Dentro del SNC, CXCL12 contribuye a la proliferación celular, neurogénesis (desarrollo y crecimiento del tejido nervioso), así como a la neuroinflamación. Las células progenitoras neuronales (NPC) son células madre que se diferencian en células gliales y neuronales. CXCL12 promueve su migración a los sitios de lesión dentro del cerebro, específicamente en rangos extensos. Una vez en el sitio del daño, las NPC pueden comenzar la reparación del tejido a partir de células madre en la lesión. [27] El eje CXCL12/CXCR4 proporciona señales de guía para los axones y las neuritas, promoviendo así el crecimiento de las neuritas (neuronas que forman proyecciones) y la neurogénesis. [28] Al igual que otras quimiocinas, CXCL12 está involucrada en la migración celular que contribuye a la inflamación. En lo que respecta al SNC, CXCL12 desempeña un papel en la neuroinflamación al atraer leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [27] Sin embargo, la producción y acumulación excesiva de CXCL12 puede volverse tóxica y la inflamación producida puede tener consecuencias graves. [29]

Importancia clínica

En los seres humanos, el CXCL12 se ha visto implicado en una amplia variedad de enfermedades biomédicas que afectan a varios sistemas orgánicos. [30] Además, la señalización del CXCL12 junto con la señalización del CXCR7 se ha visto implicada en la progresión del cáncer de páncreas. [7] En el sistema del tracto urinario, la metilación del promotor del CXCL12 y la expresión de PD-L1 pueden ser biomarcadores pronósticos potentes para la recurrencia bioquímica en pacientes con carcinoma de próstata después de una prostatectomía radical, y se están realizando más estudios para confirmar si la metilación del CXCL12 puede ayudar en las estrategias de vigilancia activa. [31] En el campo de la oncología, los fibroblastos asociados al melanoma se estimulan mediante la estimulación del receptor de adenosina A2B seguida de la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos y el aumento de la expresión del CXCL12. [8]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CXCL12, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Esclerosis múltiple

Una afección neurológica que resulta de una interacción defectuosa entre los sistemas inmunológico y nervioso en la esclerosis múltiple . La EM se caracteriza por la desmielinización de los nervios debido a que el sistema inmunológico del cuerpo ataca al SNC. Se observan niveles elevados de CXCL12 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM. CXCL12 cruza la barrera hematoencefálica y causa neuroinflamación que contribuye al daño axonal y, por lo tanto, a la progresión de la esclerosis múltiple. [32] [ fuente médica no confiable ]

Enfermedad de Alzheimer

Aunque la CXCL12 puede ser perjudicial para las personas con EM, investigaciones recientes sugieren que esta quimiocina puede ser beneficiosa para disminuir la progresión de los pacientes con Alzheimer. El Alzheimer es otra enfermedad neurológica y la forma más común de demencia en la que la cognición disminuye significativamente. Una característica principal del Alzheimer es la acumulación de una placa cerebral conocida como beta-amiloide. Hay aspectos neuroprotectores de la CXCL12 en ratones con estas placas/Alzheimer. La PAK es una proteína asociada con el mantenimiento de las espinas dendríticas, que son esenciales en las sinapsis para recibir información de los axones. La deslocalización de la PAK ocurre en pacientes con Alzheimer, sin embargo, el pretratamiento de neuronas en ratones con CXCL12 mostró una supresión de esa deslocalización. [33] [ fuente médica no confiable ] Además, este pretratamiento con CXCL disminuyó la prevalencia de apoptosis y daño oxidativo normalmente causado por la presencia de la placa beta-amiloide. [33]

Como objetivo farmacológico

Las quimiocinas y los receptores de quimiocinas, entre los que destaca el CXCR, regulan múltiples procesos como la morfogénesis, la angiogénesis y las respuestas inmunitarias y se consideran objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. Las muestras clínicas indican que un alto nivel de expresión de CXCR4 en los pulmones con fibrosis pulmonar idiopática . La evidencia experimental indica además que CXCR4/CXCR12 está asociado con la patogénesis de la fibrosis pulmonar. [34] En el sistema del tracto gastrointestinal, el eje CXCL12-CXCR4 está bajo investigación como terapia antifibrótica en el tratamiento de la pancreatitis crónica. [35] Por ejemplo, el bloqueo de CXCR4 , el receptor de CXCL12, con Plerixafor (AMD-3100) aumentó la eficacia de la combretastatina en un modelo de ratón de cáncer de mama, presumiblemente al evitar que los macrófagos sean reclutados por los tumores.[15][16] El AMD-3100 también se utiliza ampliamente en combinación con G-CSF para movilizar células madre hematopoyéticas al torrente sanguíneo, lo que permite su recolección para el trasplante de médula ósea . [36]

Referencias

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Lectura adicional