El carcinoma pulmonar de células grandes con fenotipo rabdoide (LCLC-RP) es una forma histológica rara de cáncer de pulmón , actualmente clasificada como una variante del carcinoma pulmonar de células grandes (LCLC). Para que un LCLC se subclasifique como la variante de fenotipo rabdoide , al menos el 10% de las células tumorales malignas deben contener estructuras distintivas compuestas de filamentos intermedios enredados que desplazan el núcleo celular hacia afuera en dirección a la membrana celular . [1] [2] Las inclusiones eosinofílicas en espiral en las células LCLC-RP le dan un parecido microscópico con las células malignas que se encuentran en el rabdomiosarcoma (RMS), una neoplasia rara que surge del músculo esquelético transformado . [3] A pesar de sus similitudes microscópicas, el LCLC-RP no está asociado con el rabdomiosarcoma.
Aunque las variantes rabdoides del LCLC a veces se denominan "carcinomas rabdoides", este término en particular debe reservarse para ejemplos de neoplasias rabdoides "puras" (es decir, aquellas que no contienen células que contienen otras variantes histológicas).
En la actualidad, los cánceres de pulmón se consideran una familia grande y extremadamente heterogénea de neoplasias [4] que presentan características genéticas , biológicas y clínicas muy variables. Se reconocen alrededor de 50 variantes diferentes de cáncer de pulmón según la revisión de 2004 del sistema de tipificación histológica de la Organización Mundial de la Salud ("OMS-2004") , el esquema de clasificación del cáncer de pulmón más ampliamente reconocido y utilizado. [2] Estudios recientes han demostrado más allá de toda duda que el antiguo paradigma de clasificación de "carcinoma de células pequeñas frente a carcinoma de células no pequeñas" ahora está obsoleto, y que la "subclasificación" correcta de los casos de cáncer de pulmón es necesaria para asegurar que los pacientes reciban un tratamiento óptimo . [5] [6]
Más del 99% de los cánceres primarios de pulmón son carcinomas , que son tumores compuestos por células que se originan a partir del ectodermo o endodermo embrionario , o que presentan características epiteliales o diferenciación. [7] En la OMS-2004 se reconocen ocho grupos principales de carcinomas de pulmón: [2]
Los LCLC-RP se consideran variantes del carcinoma de células grandes .
La histogénesis de la mayoría de los cánceres de pulmón no se comprende bien. Se cree que los carcinomas de pulmón surgen del crecimiento descontrolado de "células madre cancerosas" mutadas, transformadas y multipotentes con características o linaje epitelial. Cuando se observan con un microscopio óptico, las células cancerosas transformadas en el LCLC no están diferenciadas y carecen de características citológicas y de arquitectura tisular específicas de otros tipos, subtipos y variantes de cáncer de pulmón. [2] Sin embargo, los estudios microscópicos electorales han demostrado que muchos LCLC tienen características ultraestructurales de otros tipos de tumores (es decir, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas), [8] y que los carcinomas rabdoides a menudo muestran características similares. [9]
Algunas evidencias sugieren que las células con fenotipo rabdoide son resultado de mutaciones que ocurren en algunas de las células que descienden del tumor "progenitor", lo que lleva a la "aparición" de poblaciones distintas de células características con fenotipo rabdoide dentro de la neoplasia progenitora, a menudo en la parte periférica del tumor. [10] [11] [9] Las mutaciones sin sentido que ocurren en el gen de la citoqueratina 8 (CK-8) ( RTK 8 ) [12] en codones específicos afectan la forma en que los productos proteicos de este gen asumen sus formas bidimensionales y tridimensionales normales, y bien pueden afectar la forma en que las proteínas mutantes experimentan el ensamblaje en estructuras filamentosas dentro del citoplasma. Los productos "protofilamentosos" defectuosos aparentemente se acumulan de manera aberrante y, por lo tanto, forman las distintivas inclusiones paranucleares en espiral que son características de la célula rabdoide. [13]
Parece probable que las mutaciones y modificaciones postraduccionales que afectan a los protofilamentos de citoqueratina 8, citoqueratina 18 y vimentina estén íntimamente implicadas en la génesis de las inclusiones características y, por tanto, del fenotipo rabdoide. Los detalles de este proceso son poco conocidos, pero dependen en parte del origen del tumor [14] y de fenómenos genómicos estocásticos. [15] [16]
Las células rabdoides a menudo expresan productos proteicos que sugieren células agresivas y desdiferenciadas, incluidos productos relacionados con tumores neuroendocrinos [17] y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). [9] [18] La vimentina , una proteína de filamento intermedio generalmente asociada con tumores no carcinomatosos (es decir, sarcoma ), es ubicua en las células rabdoides. [15] La coexpresión de citoqueratinas y vimentina se asocia con células que experimentan transición epitelial-mesenquimal (EMT). [19] [20]
Si bien el carcinoma de pulmón de células grandes indiferenciado es el tumor pulmonar parental más común a partir del cual evoluciona un fenotipo rabdoide, [21] se sabe que las células malignas con un fenotipo rabdoide se presentan en muchas variantes histológicas diferentes de cáncer de pulmón, incluido el adenocarcinoma, [22] carcinoma sarcomatoide, [23] [22] carcinoma de células escamosas, [24] carcinoma neuroencrino de células grandes combinado, [24] y carcinoma bronquioloalveolar mucinoso [25] y carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado . [24]
El carcinoma pulmonar de células de pulmón de células pequeñas (LCLC-RP) se considera generalmente una neoplasia maligna especialmente agresiva que produce metástasis en forma generalizada en las primeras etapas de su evolución clínica. Al igual que la mayoría de las demás formas de carcinoma pulmonar, el LCLC-RP puede propagarse ("hacer metástasis") de tres formas principales: por extensión local e infiltración en los tejidos circundantes, por propagación linfática a los ganglios linfáticos regionales y a través del torrente sanguíneo (metástasis hematógena) a órganos y tejidos distantes, como el hígado, el cerebro y el esqueleto. [ cita requerida ]
Recientemente se ha informado [26] que el LCLC-RP puede hacer metástasis localmente dentro de las vías respiratorias ("diseminación aerogénica"), un mecanismo de extensión poco común en el que las células tumorales migran a lo largo de las paredes y los septos pulmonares , pero no destruyen los sacos aéreos. Anteriormente, este tipo de comportamiento metastásico no se había observado en este tumor en particular, ya que tradicionalmente se asociaba casi exclusivamente con la forma "neumónica" del carcinoma bronquioloalveolar pulmonar . [ cita requerida ]
Si bien la formación ocasional de células rabdoides dispersas ocurre con considerable frecuencia en los carcinomas de pulmón, esto no se considera de importancia clínica. [21] [17] Según los criterios de clasificación actuales, un tumor solo puede diagnosticarse como LCLC-RP cuando un carcinoma de pulmón de células grandes indiferenciado contiene un componente de células rabdoides que constituye al menos el 10% de la masa tumoral. [27]
Las características microscópicas de las células rabdoides incluyen: [2] [21] [23]
El diagnóstico diferencial de LCLC-RP incluye lesiones metastásicas secundarias, melanoma maligno de pulmón con fenotipo rabdoide , adenocarcinomas mucinosos (particularmente aquellos que presentan células en anillo de sello), rabdomiosarcoma , angiosarcoma epiteloide, mesotelioma pleural y plasmocitoma . [21] [27] [23] [10]
En las imágenes radiológicas, la mayoría de los casos de LCLC-RP son "lesiones en moneda" individuales o masas discretas, pero también se han observado casos que se presentan como nódulos múltiples en todo el pulmón. [28] Se han informado casos con consolidación de apariencia no homogénea en la TC, así como propagación aerógena de tipo lepídico . [26] Se ha observado que algunas LCLC-RP grandes y de ubicación central muestran signos de necrosis macroscópica y cavitación en los estudios de imágenes, [11] además de estar asociadas con la presencia de grandes bullas. [26]
La inmunohistoquímica es un factor importante en el diagnóstico. [29] Los resultados de la tinción inmunohistoquímica (IHC) en los cánceres de pulmón rabdoides tienden a reflejar la naturaleza multifásica de estos tumores. Por lo general, los marcadores expresados en LCLC-RP incluyen los que se observan en los CPCNP "genéricos", como el antígeno de membrana epitelial (EMA, 61 %), varias citoqueratinas (CK, 80 %) y marcadores asociados con el carcinoma pulmonar "parental" subyacente. Sin embargo, se ha observado que la expresión de inmunomarcadores en las células rabdoides es a menudo más débil y más difusa que en las células tumorales más diferenciadas. [21] [23] También expresan con mayor frecuencia marcadores "no carcinomatosos" típicamente asociados con neoplasias "desdiferenciadas". La expresión del factor de transcripción tiroideo-1 (TTF-1) , un marcador comúnmente utilizado para cánceres de pulmón primarios, parece ser menos frecuente en carcinomas rabdoides que en la mayoría de los otros histotipos de cánceres pulmonares. [22]
La vimentina, una proteína de filamento intermedio que se encuentra habitualmente en el sarcoma , se expresa de forma ubicua (casi en un 100 %) de forma difusa en todo el citoplasma de las células rabdoides y, a menudo, se entremezcla con CK en sus inclusiones en espiral. Algunos estudios han informado de que los marcadores relacionados con el sistema neuroendocrino (es decir, la enolasa específica de neuronas (NSE) , la molécula de adhesión celular neuronal (NCAM), la cromogranina A (CgA), la sinaptofisina ) también se expresan con bastante frecuencia en una proporción significativa de células rabdoides. [21] [17] [23]
Debido a que el LCLC-RP es tan poco frecuente, nunca se han realizado ensayos clínicos que aborden específicamente el tratamiento de esta variante del cáncer de pulmón. Debido a que el LCLC-RP se considera una forma de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la mayoría de los médicos se adhieren a las pautas de tratamiento publicadas para el CPCNP en los casos de carcinoma rabdoide. Cuando es posible, la resección quirúrgica radical con intención curativa es el tratamiento primario de elección en los CPCNP en etapa temprana, y se puede administrar con o sin quimioterapia y/o radioterapia adyuvante, neoadyuvante o paliativa, según el estadio de la enfermedad y el estado funcional del paciente individual. [30]
En numerosos ensayos clínicos realizados en CPCNP, se ha demostrado que varios regímenes de quimioterapia basados en platino son más o menos igualmente efectivos. [30] Los CPCNP, como un subtipo de CPCNP, se han incluido tradicionalmente en muchos de estos ensayos clínicos y se han tratado como otros CPCNP. Sin embargo, ensayos más recientes han demostrado que algunos agentes más nuevos pueden tener una eficacia particular para prolongar la supervivencia de los pacientes con CPCNP. [5] [6] El pemetrexed , en particular, ha demostrado una reducción significativa en el cociente de riesgo de muerte cuando se usa en pacientes con CPCNP. [31] Se demostró que la quimioterapia basada en taxanos ( paclitaxel , docetaxel ) induce una respuesta completa y sostenida en una metástasis hepática en un caso de CPCNP-RP. Una metástasis de aparición tardía dentro de los ganglios linfáticos mediastínicos en el mismo caso también mostró una respuesta duradera a un taxano solo. [21]
También ha habido informes de carcinomas rabdoides que expresan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), [11] lo que sugiere que la terapia molecular dirigida con anticuerpos monoclonales bloqueadores del VEGF como bevacizumab puede ser activa en estas variantes. [32] [33] [34] Sin embargo, la evidencia sugiere que se debe tener precaución al tratar un tumor rabdoide cavitado, uno que contiene componentes significativos de diferenciación de células escamosas, o tumores grandes que contienen vasos sanguíneos importantes, debido al alto riesgo potencial de hemorragia pulmonar potencialmente mortal. [32]
En un estudio reciente se informó de un caso en el que se utilizaron dos ciclos de terapia adyuvante con cisplatino y paclitaxel, seguidos de gefitinib oral, después de una resección completa. El paciente no había tenido recurrencia 34 meses después. [18]
Como la LCLC-RP de gran volumen puede mostrar necrosis central y cavitación significativas, la prudencia dicta que los oncólogos tengan mucho cuidado si contemplan el uso terapéutico de bevacizumab , otros compuestos anti-VEGF o agentes antiangiogénicos en general, que se han asociado con un riesgo mucho mayor de hemorragia grave y hemoptisis que puede ser rápidamente fatal en carcinomas de células escamosas pulmonares cavados. También se han observado riesgos elevados similares en tumores ubicados cerca de vasos sanguíneos grandes o que los contienen. [11]
Los LCLC-RP se consideran tumores especialmente agresivos con un pronóstico desalentador. [5] [22] [16] Muchos casos publicados han mostrado tiempos de supervivencia cortos después del diagnóstico. [17] [35] Algunos estudios sugieren que, a medida que aumenta la proporción de células rabdoides en el tumor, el pronóstico tiende a empeorar, [17] aunque esto es más pronunciado cuando la proporción de células rabdoides supera el 5%. [17] Con respecto a las neoplasias "progenitoras" distintas de los LCLC, se ha informado que los adenocarcinomas con características rabdoides tienen peores pronósticos que los adenocarcinomas sin características rabdoides, [36] aunque una variante tumoral de "adenocarcinoma con fenotipo rabdoide" no se ha reconocido específicamente como una entidad distinta según el sistema de clasificación de la OMS-2004. [2]
Existen informes de casos de carcinomas rabdoides que recurren después de períodos inusualmente largos, lo cual es inusual para un tipo de tumor agresivo de rápido crecimiento. Un informe describió a un paciente en una etapa muy temprana cuyo tumor recidivó 6 años después del tratamiento inicial. [11] Aunque los cursos rápidamente progresivos y fulminantes parecen ser la regla en esta entidad, también se ha observado una supervivencia a largo plazo, incluso después de una metástasis en la enfermedad metastásica distante en etapa tardía. [23]
Aunque no existen estadísticas de incidencia fiables y completas, el LCLC-RP es un tumor raro, con solo unos pocos cientos de casos descritos en la literatura científica hasta la fecha. [21] [8] Los LCLC representaron alrededor del 10% de los cánceres de pulmón en la mayoría de las series históricas, [2] [7] [37] [38] lo que equivale aproximadamente a 22.000 casos por año en los EE. UU. [39] De estos casos de LCLC, se estima que aproximadamente el 1% eventualmente desarrollará el fenotipo rabdoide durante la evolución y progresión del tumor. [8] En una gran serie de 902 cánceres de pulmón resecados quirúrgicamente, solo 3 casos (0,3%) fueron diagnosticados como LCLC-RP. En otra serie altamente seleccionada de casos de carcinoma de pulmón de células grandes, solo 4 de 45 tumores (9%) fueron diagnosticados como fenotipo rabdoide utilizando el criterio del 10%, pero otros 10 (22%) tuvieron al menos alguna formación de células rabdoides. [17] Por lo tanto, parece probable que la LCLC-RP comprenda entre el 0,1% y el 1,0% de todas las neoplasias malignas de pulmón.
Al igual que casi todas las variantes del carcinoma de pulmón, el carcinoma de pulmón de células grandes con fenotipo rabdoide parece estar muy relacionado con el tabaquismo. También parece ser significativamente más común en hombres que en mujeres. [22]
Como el fenotipo rabdoide puede estar asociado exclusivamente con ciertas mutaciones sin sentido en el gen CK-8 (o, posiblemente, el gen de la vimentina , véase más arriba), puede resultar posible desarrollar anticuerpos monoclonales específicos contra ciertos péptidos en estos productos genéticos aberrantes que pueden dirigirse únicamente a las células rabdoides con estas mutaciones específicas. Informes recientes sugieren que los anticuerpos pueden ser más fáciles de introducir en el interior de las células de lo que se creía anteriormente. [ cita requerida ]
Aunque Colby y sus colegas fueron los primeros en informar sobre un cáncer de pulmón primario con un fenotipo rabdoide en un artículo publicado en 1995, [40] células con estas características se habían observado previamente en 1978, cuando se observó que aparecían en una forma rara y extremadamente agresiva de cáncer de riñón que aparece casi exclusivamente en niños pequeños llamado " tumor de Wilms ". [3]
Los LCLC-RP se reconocieron por primera vez como una entidad distinta en la tercera revisión (publicada en 1999) del esquema de tipificación histológica de tumores pulmonares de la Organización Mundial de la Salud (OMS). [41] Su ubicación en el esquema de clasificación no se modificó durante la revisión de 2004. [2]