Las propiedades farmacológicas de este producto no se han investigado completamente. [ cita necesaria ]
Fuentes
Algunas plantas, como Oxytropis ochrocephala , no producen el compuesto tóxico por sí mismas, pero albergan hongos endófitos que producen swainsonina, como Alternaria oxytropis . [4]
Esquema de biosíntesis de swainsonina.
Biosíntesis
La biosíntesis de swainsonina ha sido investigada en el hongo Rhizoctonia leguminicola e implica inicialmente la conversión de lisina en ácido pipecólico . Luego, el anillo de pirrolidina se forma mediante la retención del átomo de carbono del grupo carboxilo del pipecolato , así como el acoplamiento de dos átomos de carbono más de acetato o malonato para formar un pipecolilacetato. La retención del carbono carboxílico es sorprendente, ya que normalmente se pierde en la biosíntesis de la mayoría de los demás alcaloides. [13]
La oxoindolizidina resultante se reduce luego a (1 R ,8a S )-1-hidroxiindolizidina, que posteriormente se hidroxila en el átomo de carbono C2 para producir 1,2-dihidroxiindolizidina. Finalmente, se introduce un grupo 8-hidroxilo mediante epimerización en C-8a para producir swainsonina. Schneider et al. han sugerido que la oxidación ocurre en C-8a para dar un ion iminio . La reducción desde la cara β produciría entonces la configuración R de swainsonina, a diferencia de la configuración S de eslaframina , otro alcaloide de indolizidina cuya biosíntesis es similar a la de swainsonina durante la primera mitad de la vía y que también se muestra arriba junto con la de swainsonina. Aún se está investigando el momento en el que se produce la oxidación y la reducción con respecto a la introducción de los grupos hidroxilo en las posiciones C2 y C8. [13]
La vía biosintética de la swainsonina también se ha investigado en la hierba locoweed Diablo ( Astragalus oxyphysus ). Mediante la detección de (1,8a- trans )-1-hidroxiindolizidina y (1,8a- trans -1,2- cis )-1,2-dihidroxiindolizidina, dos precursores de la swainsonina en la vía del hongo, en los brotes de la planta , Harris et al. propuso que la vía biosintética de la swainsonina en la hierba loca es casi idéntica a la del hongo. [13]
Síntesis
A pesar del pequeño tamaño de la swaisonina, la síntesis de esta molécula y sus análogos es todo un desafío debido a la presencia de cuatro centros quirales. En la mayoría de los casos, la síntesis implica el uso de azúcares, aminoácidos quirales como compuestos de partida o catalizadores quirales para inducir la quiralidad. La síntesis de swainsonina se sistematizó mediante tres precursores comunes: 8-oxi-hexahidroindolizinas, N -protegida-3-oxi-2- piperidinas sustituidas y dioles 2-pirrolidina-3,4-protegidos sustituidos. [14]
Síntesis de swainsonina a partir de precursores comunes [14]
Pérdidas de ganado
Debido a que la intoxicación crónica con swainsonina causa una variedad de trastornos neurológicos en el ganado , [15] estas especies de plantas se conocen colectivamente como locoweeds . Otros efectos de la intoxicación incluyen reducción del apetito y la consiguiente reducción del crecimiento en animales jóvenes y pérdida de peso en adultos, y cese de la reproducción (pérdida de la libido, pérdida de fertilidad y aborto). [dieciséis]
Usos potenciales
La swainsonina tiene potencial para tratar cánceres como el glioma [17] y el carcinoma gástrico . [18] Sin embargo, un ensayo clínico de fase II de GD0039 (una sal clorhidrato de swainsonina) en 17 pacientes con carcinoma renal fue desalentador. [19] La actividad de Swainsonine contra los tumores se atribuye a su estimulación de los macrófagos . [20]
La swainsonina también tiene usos potenciales como adyuvante de medicamentos contra el cáncer y otras terapias en uso. En ratones, la swainsonina reduce la toxicidad de la doxorrubicina , lo que sugiere que la swainsonina podría permitir el uso de dosis más altas de doxorrubicina. [21] [22] La swainsonina puede promover la restauración de la médula ósea dañada por algunos tipos de tratamientos contra el cáncer. [23] [24]
Mecanismo molecular
Se propuso que el efecto inhibidor de la swainsonina sobre la manosidasa II de Golgi (GMII) se debía a su capacidad para unirse en el bolsillo de unión de GMII de manera similar al sustrato natural de GMII en su estado de transición. [25] Más tarde, se demostró que el patrón de unión de la molécula de swainsonina se parece al del complejo de Michaelis de manosa y solo la molécula de swainsonina protonada y con carga positiva se une de manera similar al sustrato en su estado de transición. [26] El estado real en el que la swainsonina se une a la manosidasa permanece indeterminado y probablemente depende del pH al que opera la enzima. [26]
^ "NCATS Inxight: Drogas". drogas.ncats.io . Consultado el 22 de enero de 2020 .
^ Stegelmeier BL, Molyneux RJ, Elbein AD, James LF (mayo de 1995). "Las lesiones de locoweed (Astragalus mollissimus), swainsonina y castanospermina en ratas". Patología Veterinaria . 32 (3): 289–98. doi : 10.1177/030098589503200311 . PMID 7604496. S2CID 45016726.
^ ab Dorling PR, Huxtable CR, Colegate SM (noviembre de 1980). "Inhibición de la alfa-manosidasa lisosomal por swainsonina, un alcaloide de indolizidina aislado de Swainsona canescens". La revista bioquímica . 191 (2): 649–51. doi :10.1042/bj1910649. PMC 1162258 . PMID 6786280.
^ Zhang, L., Wu, R., Mur, LA, Guo, C., Zhao, X., Meng, H., Yan, D., Zhang, X., Guan, H., Han, G. y Guo, B., 2023. El ensamblaje de genomas de alta calidad de la hierba loca Oxytropis ochrocephala y su endófito Alternaria oxytropis proporciona nueva evidencia de su relación simbiótica y la biosíntesis de swainsonina. Recursos de ecología molecular, 23 (1), páginas 253-272.
^ Lu, Hao; Quan, Haiyun; Ren, Zhenhui; Wang, Shuai; Xue, Ruixu; Zhao, Baoyu (2016). "El genoma de Undifilum oxytropis proporciona información sobre la biosíntesis y el locoísmo de Swainsonina". Informes científicos . 6 (1): 30760. Código bibliográfico : 2016NatSR...630760L. doi : 10.1038/srep30760 . ISSN 2045-2322. PMC 4967851 . PMID 27477109.
^ Sim, Kim Lan; Perry, David (1 de septiembre de 1995). "Producción de swainsonina por Metarhizium anisopliae determinada mediante ensayo enzimático". Investigación Micológica . 99 (9): 1078–1082. doi :10.1016/S0953-7562(09)80776-4.
^ Cook D, Gardner DR, Grum D, Pfister JA, Ralphs MH, Welch KD, Green BT (febrero de 2011). "Relaciones de swainsonina y endófitos en Astragalus mollissimus y Astragalus lentiginosus". Diario de la química agrícola y alimentaria . 59 (4): 1281–7. doi :10.1021/jf103551t. PMID 21214242.
^ Gardner, DR; Cocinero, D (2016). "Análisis de swainsonina y N-óxido de swainsonina como derivados de trimetilsililo mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas y su aparición relativa en plantas tóxicas para el ganado". J Química agrícola y alimentaria . 64 (31): 6156–62. doi :10.1021/acs.jafc.6b02390. PMID 27436221.
^ Cook D, Beaulieu WT, Mott IW, Riet-Correa F, Gardner DR, Grum D, Pfister JA, Clay K, Marcolongo-Pereira C (abril de 2013). "Producción del alcaloide swainsonina por un endosimbionte fúngico del orden ascomiceto Chaetothyriales en el huésped Ipomoea carnea". Diario de la química agrícola y alimentaria . 61 (16): 3797–803. doi :10.1021/jf4008423. PMID 23547913.
^ Barbosa, Rossemberg C.; Riet-Correa, Franklin; Lima, Everton F.; Medeiros, Rosane MT; Guedes, Karla MR; Gardner, Dale R.; Molyneux, Russell J.; Melo, Lúcio EH de (2007). "Envenenamiento experimental con swainsonina en cabras que ingieren Ipomoea sericophylla e Ipomoea riedelii (Convolvulaceae)". Pesquisa Veterinária Brasileira . 27 (10): 409–414. doi : 10.1590/S0100-736X2007001000004 . ISSN 0100-736X.
^ Mendonça, Fábio S.; Silva Filho, Givaldo B.; Chaves, Hisadora AS; Aires, Lorena DA; Braga, Thaiza C.; Gardner, Dale R.; Cocinero, Daniel; Buril, María T. (2018). "Detección de swainsonina y calisteginas en especies de Convolvulaceae de la región semiárida de Pernambuco". Pesquisa Veterinária Brasileira . 38 (11): 2044-2051. doi : 10.1590/1678-5150-pvb-5945 . ISSN 1678-5150.
^ Mendonça FS, Albuquerque RF, Evêncio-Neto J, Freitas SH, Dória RG, Boabaid FM, Driemeier D, Gardner DR, Riet-Correa F, Colodel EM (enero de 2012). "Alfa-manosidosis en cabras causada por la planta que contiene swainsonina Ipomoea verbascoidea". Revista de Investigación de Diagnóstico Veterinario . 24 (1): 90–5. doi : 10.1177/1040638711425948 . PMID 22362938.
^ abc Harris, Constanza M.; Bruce C. Campbell; Russell J. Molyneux; Thomas M. Harris (1988). "Biosíntesis de swainsonina en la hierba diablo loco (Astragalus oxyphyrus)". Letras de tetraedro . 29 (38): 4815–4818. doi :10.1016/S0040-4039(00)80616-4.
^ ab Drogalin, Artem (21 de julio de 2022). "Avances en la química de (-) -D-Swainsonina". QuímicaSeleccione . 7 (27). doi : 10.1002/slct.202201905. ISSN 2365-6549. S2CID 250930070.
^ "EL QUERIDO GUISANTE". El Sydney Morning Herald . Biblioteca Nacional de Australia. 14 de mayo de 1897. p. 5 . Consultado el 16 de mayo de 2014 .
^ Panter KE, James LF, Stegelmeier BL, Ralphs MH, Pfister JA (febrero de 1999). "Locoweeds: efectos sobre la reproducción en el ganado". Revista de Toxinas Naturales . 8 (1): 53–62. PMID 10091128.
^ Sun JY, Yang H, Miao S, Li JP, Wang SW, Zhu MZ, Xie YH, Wang JB, Liu Z, Yang Q (mayo de 2009). "Efectos supresores de la swainsonina sobre las células de glioma C6 in vitro e in vivo". Fitomedicina . 16 (11): 1070–4. doi :10.1016/j.phymed.2009.02.012. PMID 19427771.
^ Sun JY, Zhu MZ, Wang SW, Miao S, Xie YH, Wang JB (mayo de 2007). "Inhibición del crecimiento del carcinoma gástrico humano in vivo e in vitro por swainsonina". Fitomedicina . 14 (5): 353–9. doi :10.1016/j.phymed.2006.08.003. PMID 17097281.
^ Shaheen PE, Stadler W, Elson P, Knox J, Winquist E, Bukowski RM (diciembre de 2005). "Estudio de fase II de la eficacia y seguridad de GD0039 oral en pacientes con carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico". Nuevos medicamentos en investigación . 23 (6): 577–81. doi :10.1007/s10637-005-0793-z. PMID 16034517. S2CID 33471927.
^ Das PC, Roberts JD, White SL, Olden K (1995). "Activación de macrófagos residentes específicos de tejido por swainsonina". Investigación en Oncología . 7 (9): 425–33. PMID 8835286.
^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (noviembre de 2003). "Los ratones preparados con swainsonina están protegidos contra la letalidad inducida por la doxorrubicina". Biología Celular y Molecular (Noisy-le-Grand, Francia) . 49 (7): 1089–99. PMID 14682391.
^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (noviembre de 2003). "La coadministración de swainsonina y doxorrubicina atenúa la letalidad inducida por doxorrubicina en ratones". Biología Celular y Molecular (Noisy-le-Grand, Francia) . 49 (7): 1037–48. PMID 14682385.
^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Griffin WM, Sridhar R (octubre de 2003). "Límites de estimulación de la proliferación y diferenciación de células de la médula ósea de ratones tratados con swainsonina". Inmunofarmacología Internacional . 3 (10–11): 1537–47. doi :10.1016/S1567-5769(03)00186-3. PMID 12946451.
^ Klein JL, Roberts JD, George MD, Kurtzberg J, Breton P, Chermann JC, Olden K (abril de 1999). "La swainsonina protege los sistemas hematopoyéticos humanos y murinos de la toxicidad quimioterapéutica". Revista británica de cáncer . 80 (1–2): 87–95. doi : 10.1038/sj.bjc.6690326. PMC 2363022 . PMID 10389983.
^ Petersen, Luis; Ardèvol, Albert; Rovira, Carmen; Reilly, Peter J. (23 de junio de 2010). "Mecanismo molecular del paso de glicosilación catalizado por la α-manosidasa II de Golgi: una investigación de metadinámica QM/MM". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 132 (24): 8291–8300. doi :10.1021/ja909249u. PMID 20504027.
^ ab Sladek, V.; Koňa, J.; Tokiwa, H. (2017). "Análisis in silico del cambio de patrón de interacción en la unión del ligando⋯receptor en la α-manosidasa II de Golgi inducida por los estados protonados de los inhibidores". Química Física Física Química . 19 (19): 12527–12537. Código Bib : 2017PCCP...1912527S. doi :10.1039/c7cp01200d. PMID 28470253.
