La segregación cromosómica es el proceso en eucariotas mediante el cual dos cromátidas hermanas formadas como consecuencia de la replicación del ADN , o cromosomas homólogos emparejados , se separan entre sí y migran a polos opuestos del núcleo . Este proceso de segregación ocurre tanto durante la mitosis como durante la meiosis . La segregación cromosómica también ocurre en los procariotas . Sin embargo, a diferencia de la segregación de cromosomas eucariotas, la replicación y la segregación no están separadas temporalmente. En cambio, la segregación se produce progresivamente después de la replicación. [1]
Durante la mitosis, la segregación cromosómica ocurre de manera rutinaria como un paso en la división celular (ver diagrama de mitosis). Como se indica en el diagrama de mitosis, la mitosis está precedida por una ronda de replicación del ADN, de modo que cada cromosoma forma dos copias llamadas cromátidas . Estas cromátidas se separan hacia polos opuestos, un proceso facilitado por un complejo proteico denominado cohesina . Tras una segregación adecuada, un conjunto completo de cromátidas termina en cada uno de los dos núcleos, y cuando se completa la división celular, cada copia de ADN anteriormente denominada cromátida ahora se llama cromosoma.
La segregación cromosómica ocurre en dos etapas separadas durante la meiosis llamadas anafase I y anafase II (ver diagrama de meiosis). En una célula diploide hay dos conjuntos de cromosomas homólogos de diferente origen parental (por ejemplo, un conjunto paterno y otro materno). Durante la fase de la meiosis denominada “interfase s” en el diagrama de meiosis hay una ronda de replicación del ADN, de modo que cada uno de los cromosomas inicialmente presentes ahora está compuesto por dos copias llamadas cromátidas . Estos cromosomas (cromátidas emparejadas) luego se emparejan con el cromosoma homólogo (también cromátidas emparejadas) presente en el mismo núcleo (ver profase I en el diagrama de meiosis). El proceso de alineación de cromosomas homólogos emparejados se llama sinapsis (ver Sinapsis ). Durante la sinapsis suele producirse recombinación genética. Algunos de los eventos de recombinación ocurren por entrecruzamiento (lo que implica un intercambio físico entre dos cromátidas), pero la mayoría de los eventos de recombinación implican un intercambio de información pero no un intercambio físico entre dos cromátidas (consulte Recocido de hebras dependiente de la síntesis (SDSA) ). Después de la recombinación, se produce la segregación cromosómica como lo indican las etapas metafase I y anafase I en el diagrama de meiosis.
Diferentes pares de cromosomas se segregan de forma independiente entre sí, un proceso denominado "surtido independiente de cromosomas no homólogos" . Este proceso da como resultado que cada gameto generalmente contenga una mezcla de cromosomas de ambos padres originales.
La segregación cromosómica inadecuada (ver no disyunción , disomía ) puede provocar que los gametos aneuploides tengan muy pocos o demasiados cromosomas.
La segunda etapa en la que se produce la segregación durante la meiosis es la profase II (ver diagrama de meiosis). Durante esta etapa, la segregación ocurre mediante un proceso similar al de la mitosis, excepto que en este caso la profase II no está precedida por una ronda de replicación del ADN. Así, las dos cromátidas que componen cada cromosoma se separan en núcleos diferentes , de modo que cada núcleo obtiene un único conjunto de cromátidas (ahora llamados cromosomas) y cada núcleo queda incluido en un gameto haploide (ver etapas posteriores a la profase II en el diagrama de meiosis). Este proceso de segregación también se ve facilitado por la cohesina . La falta de segregación adecuada durante la profase II también puede dar lugar a gametos aneuploides. Los gametos aneuploides pueden sufrir fertilización para formar cigotos aneuploides y, por lo tanto, tener graves consecuencias adversas para la progenie.
"La recombinación meiótica de cruce cromosómico (CO) facilita la segregación adecuada de cromosomas homólogos ". Esto se debe a que, al final de la profase meiótica I , la recombinación de CO proporciona un vínculo físico que mantiene unidos los pares de cromosomas homólogos. Estos enlaces se establecen mediante quiasmas , que son las manifestaciones citológicas de la recombinación de CO. Junto con el enlace de cohesión entre cromátidas hermanas , la recombinación de CO puede ayudar a asegurar la segregación ordenada de los cromosomas homólogos emparejados hacia polos opuestos. En apoyo de esto, un estudio de aneuploidía en espermatozoides individuales mediante secuenciación del genoma completo encontró que, en promedio, los espermatozoides humanos con autosomas aneuploides exhiben significativamente menos cruces que las células normales. [2] Después de que se completa la primera segregación cromosómica en la meiosis I , hay una mayor segregación cromosómica durante la segunda división ecuacional de la meiosis II . Tanto la segregación inicial adecuada de los cromosomas en la profase I como la siguiente segregación cromosómica durante la división ecuacional en la meiosis II son necesarias para generar gametos con el número correcto de cromosomas.
Los recombinantes de CO se producen mediante un proceso que implica la formación y resolución de intermediarios de unión de Holliday . Como se indica en la figura titulada "Un modelo actual de recombinación meiótica", la formación de cruces meióticos puede iniciarse mediante una rotura de doble cadena (DSB). La introducción de DSB en el ADN a menudo emplea la proteína similar a la topoisomerasa SPO11. [3] La recombinación de CO también puede iniciarse por fuentes externas de daño al ADN, como la irradiación X, [4] o fuentes internas. [5] [6]
Existe evidencia de que la recombinación de CO facilita la segregación cromosómica meiótica. [2] Otros estudios, sin embargo, indican que los quiasmas , si bien son de apoyo, no son esenciales para la segregación cromosómica meiótica. La levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae es un organismo modelo utilizado para estudiar la recombinación meiótica. Se descubrió que los mutantes de S. cerevisiae defectuosos en la recombinación de CO en el nivel de resolución de la unión Holliday experimentaban de manera eficiente una segregación cromosómica adecuada. La vía que produce la mayoría de los CO en S. cerevisiae , y posiblemente en mamíferos, implica un complejo de proteínas que incluye el heterodímero MLH1 - MLH3 (llamado MutL gamma). [7] MLH1-MLH3 se une preferentemente a las uniones Holliday. [8] Es una endonucleasa que produce roturas monocatenarias en ADN bicatenario superenrollado, [ 8] [9] y promueve la formación de CO recombinantes. [10] Los mutantes dobles eliminados tanto para MLH3 (vía principal) como para MMS4 (que es necesario para una vía de resolución de unión Holliday menor) mostraron un cruce dramáticamente reducido en comparación con el tipo salvaje (reducción de 6 a 17 veces); sin embargo, la viabilidad de las esporas fue razonablemente alta (62%) y la disyunción cromosómica parecía mayoritariamente funcional. [10]
Las proteínas MSH4 y MSH5 forman una estructura heterooligomérica ( heterodímero ) en S. cerevisiae y en humanos. [11] [12] [13] En S. cerevisiae , MSH4 y MSH5 actúan específicamente para facilitar los cruces entre cromosomas homólogos durante la meiosis. [11] El complejo MSH4/MSH5 se une y estabiliza las uniones dobles de Holliday y promueve su resolución en productos cruzados. Un mutante hipomórfico (parcialmente funcional) MSH4 de S. cerevisiae mostró una reducción del 30% en todo el genoma en el número de cruces y una gran cantidad de meiosis con cromosomas sin intercambio. [14] Sin embargo, este mutante dio lugar a patrones de viabilidad de las esporas que sugieren que la segregación de cromosomas sin intercambio se produjo de manera eficiente. [14] Por lo tanto, parece que la recombinación de CO facilita la segregación cromosómica adecuada durante la meiosis en S. cerevisiae , pero no es esencial.
La levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe tiene la capacidad de segregar cromosomas homólogos en ausencia de recombinación meiótica (segregación aquiasmática). [15] Esta capacidad depende de la dineína motora de los microtúbulos que regula el movimiento de los cromosomas hacia los polos del huso meiótico .