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cohesina

Diagrama de cohesina que muestra sus cuatro subunidades proteicas constituyentes.

La cohesina es un complejo proteico que media en la cohesión de las cromátidas hermanas , la recombinación homóloga y el bucle de ADN . La cohesina está formada por SMC3 , SMC1 , SCC1 y SCC3 ( SA1 o SA2 en humanos). La cohesina mantiene unidas las cromátidas hermanas después de la replicación del ADN hasta la anafase , cuando la eliminación de la cohesina conduce a la separación de las cromátidas hermanas. El complejo forma una estructura similar a un anillo y se cree que las cromátidas hermanas se mantienen unidas por atrapamiento dentro del anillo de cohesina. Cohesin es un miembro de la familia SMC de complejos proteicos que incluye Condensin , MukBEF y SMC-ScpAB.

La cohesina fue descubierta por separado en la levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ) por Douglas Koshland [1] y Kim Nasmyth en 1997. [2]

Estructura

Modelos de SMC y estructura de cohesina.

La cohesina es un complejo proteico de múltiples subunidades, formado por SMC1, SMC3, RAD21 y SCC3 (SA1 o SA2). [3] SMC1 y SMC3 son miembros de la familia de mantenimiento estructural de cromosomas (SMC) . Las proteínas SMC tienen dos características estructurales principales: un dominio 'cabeza' similar a un casete de unión a ATP con actividad ATPasa (formado por la interacción de los terminales N y C) y un dominio bisagra que permite la dimerización de las SMC. Los dominios de cabeza y bisagra están conectados entre sí mediante largas bobinas enrolladas antiparalelas. El dímero está presente en forma de V, conectado por bisagras.

El dominio N-terminal de RAD21 contiene dos hélices α que forman un haz de tres hélices con la espiral de SMC3. [4] Se cree que la región central de RAD21 está en gran medida desestructurada, pero contiene varios sitios de unión para reguladores de cohesina. Esto incluye un sitio de unión para SA1 o SA2, [5] motivos de reconocimiento para la escisión por separasa [6] y una región que está unida competitivamente por PDS5A , PDS5B o NIPBL . [7] [8] [9] El dominio C-terminal de RAD21 forma una hélice alada que une dos láminas β en el dominio de la cabeza de Smc1. [10]

Una vez que RAD21 se une a las proteínas SMC, SCC3 también puede asociarse con RAD21. Cuando RAD21 se une tanto a SMC1 como a SMC3, el complejo de cohesina forma una estructura de anillo cerrado. Las interfaces entre las subunidades SMC y RAD21 se pueden abrir para permitir que el ADN entre y salga del anillo de cohesina. [11]

Si bien hay estructuras disponibles para muchas de las subunidades y sus interfaces, no se ha resuelto una estructura de todo el complejo de cohesina. Nuestro conocimiento de la conformación de la cohesina proviene en gran medida de la microscopía electrónica. Estos estudios han revelado cohesina en numerosas conformaciones, incluidos anillos, varillas alargadas y, más recientemente, en conformaciones plegadas. No se sabe qué conformación predomina dentro de la célula y si alguna es inducida por la preparación de la muestra. [12]

Función

El complejo de cohesina regula múltiples procesos celulares vitales, como:

  1. Cohesión de las cromátidas hermanas durante la mitosis y la meiosis . Mantiene a las cromátidas hermanas conectadas entre sí durante la metafase asegurando que, durante la división celular , cada cromátida hermana se segregue hacia polos opuestos. Sin cohesina, la célula no podría controlar la segregación de las cromátidas hermanas, ya que no habría forma de garantizar si la fibra del huso unida a cada cromátida hermana proviene de un polo diferente. [13] [14] Otras proteínas también regulan este proceso junto con la cohesina. Estos son PDS5A , PDS5B , NIPBL y ESCO1 en células de mamíferos. [14]
  2. Montaje del aparato de huso bipolar durante la mitosis. La cohesina asegura la unión de los microtúbulos del huso y los cinetocoros hermanos a los cromosomas . Esto está estrechamente relacionado con la correcta segregación de las cromátidas hermanas hacia los dos polos del huso. La desregulación en este proceso conduce a la separación prematura de los cromosomas y a la formación de husos multipolares. [15] [16] Las proteínas Shugoshin 1 (o SGO1), Rae1 y NuMA están asociadas con la cohesina en este proceso de ensamblaje. [17] [18]
  3. Punto de control y reparación de daños en el ADN . Participa en la reparación de roturas de doble cadena en el ADN mediante recombinación homóloga , donde la cromátida hermana se utiliza como plantilla para la reconstrucción de secuencias. [19]
  4. Recientemente se han descubierto muchas funciones nuevas de la cohesina en muchos procesos celulares diferentes. Se ha demostrado que la cohesina es responsable de la regulación de la transcripción, la reparación de roturas de doble cadena del ADN , la condensación cromosómica, el emparejamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis I , la monoorientación de cinetocoros hermanos durante la meiosis I, el acoplamiento de centrómeros no homólogos , la arquitectura y reordenamiento cromosómico, el ADN. replicación, etc. [20]

Disociación de la cohesión de las cromátidas hermanas.

El complejo promotor de la anafase asociado a Cdc20 (APC/C-cdc20) marca la securina (inhibidor de la anafase) para su degradación por el proteosoma. La securina se escinde en anafase , después de la degradación mediada por APC/C-cdc20, y produce separasa (una proteasa, inhibida por la asociación con la securina) para escindir la subunidad kleisina. Una alfa-kleisina está asociada con el complejo de cohesina, uniendo tanto a SMC 3 como a SMC 1, y la kleisina exacta varía entre mitosis y meiosis (Scc1 y Rec8 respectivamente), y su escisión finalmente conduce a la eliminación de la cohesina de los cromosomas. [21]

La disociación de la cohesión de las cromátidas hermanas define el inicio de la anafase, que establece dos conjuntos de cromosomas idénticos en cada polo de la célula ( telofase ). Luego, las dos células hijas se separan y en cada una de ellas comienza una nueva ronda del ciclo celular , en la etapa G0. Cuando las células están listas para dividirse, porque el tamaño celular es lo suficientemente grande o porque reciben el estímulo adecuado, [22] activan el mecanismo para entrar en la etapa G1 del ciclo celular y duplican la mayoría de los orgánulos durante la fase S (síntesis). incluyendo su centrosoma. Por tanto, cuando finalice el proceso de división celular, cada célula hija recibirá un conjunto completo de orgánulos. Al mismo tiempo, durante la fase S todas las células deben duplicar su ADN con mucha precisión, un proceso denominado replicación del ADN . Una vez finalizada la replicación del ADN, en los eucariotas la molécula de ADN se compacta y condensa, para formar los cromosomas mitóticos , cada uno constituido por dos cromátidas hermanas , las cuales se mantienen unidas por el establecimiento de cohesión entre ellas; Cada cromátida es una molécula de ADN completa, unida mediante microtúbulos a uno de los dos centrosomas de la célula en división, ubicados en polos opuestos de la célula. Para evitar la separación prematura de las cromátidas hermanas, la APC/C se mantiene en un estado inactivo unida a diferentes moléculas, que forman parte de un mecanismo complejo denominado punto de control del ensamblaje del huso .

Mecanismo de cohesión de las cromátidas hermanas

No está claro cómo el anillo de cohesina une las cromátidas hermanas. Hay dos escenarios posibles:

  1. Las subunidades de cohesina se unen a cada cromátida hermana y forman un puente entre las dos.
  2. Dado que la cohesina tiene una estructura de anillo, puede rodear a ambas cromátidas hermanas.

La evidencia actual sugiere que el segundo escenario es el más probable. Las proteínas que son esenciales para la cohesión de las cromátidas hermanas, como Smc3 y Scc1, no regulan la formación de enlaces covalentes entre la cohesina y el ADN, lo que indica que la interacción del ADN no es suficiente para la cohesión. [11] Además, la alteración de la estructura del anillo de la cohesina mediante la escisión de Smc3 o Scc1 desencadena la segregación prematura de cromátidas hermanas in vivo. [23] Esto muestra que la estructura del anillo es importante para la función de la cohesina.

Los primeros estudios sugirieron varias formas en las que la cohesina puede atrapar el ADN, [24] incluso como un monómero que mantiene unidos a ambos homólogos y un modelo de "esposas" en el que dos complejos de cohesina entrelazados sostienen cada uno una cromátida hermana. Si bien algunos estudios apoyan la idea de un modelo de esposas, [24] el modelo es inconsistente con una serie de observaciones experimentales, [25] y generalmente se considera que atrapa la cromatina como monómero.

Aunque la hipótesis del anillo parece ser válida, todavía hay dudas sobre la cantidad de anillos necesarios para mantener unidas las cromátidas hermanas. Una posibilidad es que un anillo rodee las dos cromátidas. Otra posibilidad implica la creación de un dímero donde cada anillo rodea a una cromátida hermana. Los dos anillos están conectados entre sí mediante la formación de un puente que mantiene unidas a las dos cromátidas hermanas.

La topología y la estructura de estas subunidades se han caracterizado mejor en la levadura en ciernes, [26] [27] pero la conservación de la secuencia de estas proteínas y las observaciones bioquímicas y de microscopía electrónica implican que los complejos de cohesina en otras especies son muy similares en su estructura, [1 ].

El complejo de cohesina se establece durante las etapas iniciales de la fase S. Los complejos se asocian con los cromosomas antes de que ocurra la replicación del ADN. Una vez que las células comienzan a replicar su ADN, los anillos de cohesina se cierran y unen las cromátidas hermanas. [11] Los complejos de cohesina deben estar presentes durante la fase S para que se produzca la cohesión. Sin embargo, no está claro cómo se carga la cohesina en los cromosomas durante G1 . Hay dos hipótesis propuestas hasta el momento:

  1. El dominio ATPasa de las proteínas SMC interactúa con el ADN y esta interacción media inicialmente la carga de complejos de cohesina en los cromosomas.
  2. Varias proteínas ayudan en el proceso de carga. Por ejemplo, tanto Scc2 como Scc4 son necesarios para que la cohesina se cargue en la levadura en ciernes.

Localización de anillos de cohesina.

La unión de cohesina a lo largo del ADN cromosómico se considera dinámica y su ubicación cambia según la transcripción genética, la secuencia específica del ADN y la presencia de proteínas asociadas a los cromosomas. Hay tres escenarios posibles:

  1. La ubicación de la cohesina está influenciada por la orientación de los genes vecinos y se ubica con mayor frecuencia en áreas de transcripción convergente. La orientación de los genes depende de la dirección de la transcripción y puede ser de tres tipos: cabeza a cabeza, cabeza a cola y cola a cola. La configuración de cola con cola da como resultado la convergencia de la maquinaria de transcripción. Una hipótesis afirma que la ARN polimerasa "empuja" la cohesina a lo largo del ADN, haciendo que se muevan en la dirección de las ARN polimerasas. Cambiar el patrón de transcripción de genes cambia la ubicación de la cohesina, lo que indica que la localización de la cohesina puede depender de la transcripción. [28]
  2. En otro modelo, la extrusión del bucle de cromatina es impulsada por un superenrollamiento generado por la transcripción, lo que garantiza también que la cohesina se relocalice rápidamente y los bucles crezcan a una velocidad razonable y en una buena dirección. Además, el mecanismo de extrusión de bucle impulsado por superenrollamiento es consistente con explicaciones anteriores que proponen por qué los dominios de asociación topológica (TAD) flanqueados por sitios de unión de CTCF convergentes forman bucles de cromatina más estables que los TAD flanqueados por sitios de unión de CTCF divergentes. En este modelo, el superenrollamiento también estimula los contactos del promotor potenciador y se propone que la transcripción del ARNe envíe la primera ola de superenrollamiento que puede activar la transcripción del ARNm en un TAD determinado. [29]
  3. Se encuentran algunos anillos de cohesina en brazos de cromosomas que tienen secuencias de ADN ricas en AT, lo que indica que la secuencia de ADN puede ser un factor independiente de unión de cohesina. [28]
  4. Los anillos de cohesina, especialmente en las levaduras en ciernes , también se encuentran en la región que rodea al centrómero. [28] Dos hipótesis pueden explicar esto: la presencia de ADN heterocromático repetitivo en los centrómeros y la presencia de proteínas asociadas a cromosomas. Por ejemplo, Schizosaccharomyces pombe tiene múltiples copias de ADN heterocromático específico cuya participación en la unión por cohesión ha sido probada. La levadura en ciernes carece de secuencias repetitivas y, por lo tanto, requiere un mecanismo diferente para la unión de cohesión. La evidencia sugiere que la unión de la cohesina a la región del centrómero de levadura en ciernes depende de proteínas del cinetocoro asociadas a cromosomas que median la asociación de cohesión con las regiones pericéntricas (el cinetocoro es un potenciador de la unión de la cohesina pericéntrica). [30]

Cohesina y CTCF

Muchos bucles de cromatina se forman mediante el llamado mecanismo de extrusión de bucles, cuando el anillo de cohesina se mueve activamente a lo largo de las dos dobles hélices del ADN, translocando una de ellas con respecto a la otra. Por tanto, el bucle puede hacerse más pequeño o más grande. El proceso de extrusión del bucle se detiene cuando la cohesina encuentra la proteína arquitectónica de cromatina CTCF . El sitio CTCF debe tener la orientación adecuada para detener la cohesina.

Mitosis

Las proteínas cohesina SMC1β , SMC3 , REC8 y STAG3 parecen participar en la cohesión de las cromátidas hermanas durante todo el proceso meiótico en los ovocitos humanos . [31] Las proteínas SMC1β, REC8 y STAG3 son cohesinas específicas de la meiosis .

La proteína STAG3 parece ser esencial para la meiosis femenina. Se identificó una mutación homocigótica en el gen Stag3 en una gran familia consanguínea con insuficiencia ovárica prematura . [32] Además, los ratones hembra con deficiencia de STAG3 son estériles y sus ovocitos fetales se detienen en la profase 1 temprana.

Evolución

La estructura y función de la cohesina se han conservado en la evolución. Las proteínas SMC se encuentran en procariotas y se han conservado a lo largo de la evolución. Las espirales de SMC1 y SMC3 se conservan con una divergencia de aminoácidos inferior al 0,5%. [33]

Significación clínica

El término "cohesinopatía" se ha utilizado para describir afecciones que afectan al complejo cohesina. [34] [35] [36]

Estas condiciones incluyen:

Ver también

Referencias

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