STAG3 (gen)

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

El antígeno estromal 3 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen STAG3 . La proteína STAG3 es un componente de un complejo de cohesión que regula la separación de las cromátidas hermanas específicamente durante la meiosis . STAG3 parece ser fundamental en la cohesión de las cromátidas hermanas durante todo el proceso meiótico en los ovocitos y espermatocitos humanos.

Papel en la meiosis

STAG3 se asocia con varias estructuras clave a lo largo de la meiosis. Como se muestra en los espermatocitos, STAG3 interactúa con el complejo sinaptonémico o SC, lo que facilita la alineación de los cromosomas hermanos. Además, STAG3 se asocia con elementos axiales durante la profase, que son responsables de empaquetar los cromosomas hermanos a través de bucles. Una vez que los elementos axiales interactúan con el SC, se denominan elementos laterales. La participación de STAG3 con estos tres complejos sugiere su profundo papel en la cohesión de las cromátidas hermanas. Además, STAG3 también se ha detectado en los centrómeros y telómeros de los cromosomas hermanos, lo que implica un posible papel también en la cohesión de los telómeros. ^[5]

El papel de STAG3 cambia una vez que transcurre la profase. Esto se ve respaldado por el cambio en la localización de STAG3 entre la metafase y la anafase. STAG3 se disocia de los ejes, pero permanece localizado en el centrómero, durante la transición. Una vez que se alcanza la anafase, STAG3 no se observa en ninguna parte de la arquitectura cromosómica, lo que enfatiza aún más su función primaria en la alineación y el empaquetamiento de los cromosomas. ^[5]

Variantes

Las deficiencias en la producción de STAG3 pueden provocar complicaciones graves durante la meiosis. En la cepa de ratones con enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la edad, SAM, muchas proteínas de cohesión, incluida la STAG3, se muestran en cantidades reducidas. Esto respalda la creencia generalizada de que la deficiencia de cohesión tiene un papel en la aneuploidía como resultado del envejecimiento. ^[5]

La infertilidad es un resultado ampliamente estudiado de la deficiencia o knock out de STAG3. En un estudio, se realizó un knock out homocigoto del gen STAG3 en una cepa de ratones. Los machos que tenían el doble knock out tuvieron sus testículos reducidos a la mitad del tamaño del ratón de tipo salvaje. Los ratones hembra también sufrieron atrofia de las gónadas. En los ratones hembra deficientes en STAG3, la relación peso corporal/ovario se redujo 10 veces en comparación con las hembras STAG +/-. ^[6] Mientras que todas las demás subunidades de cohesina pudieron ensamblarse, la pérdida de STAG3 afectó la sinapsis de los cromosomas hermanos, ya que se pudieron formar elementos axiales y SC acortados o inexistentes, ^[7] lo que provocó que los espermatocitos y ovocitos renunciaran a la meiosis al alcanzar la profase. En las células knock out de STAG3, se encontró una disminución en la presencia de otras proteínas necesarias para la formación del complejo sinaptonémico, SMC1beta, RAD21L y REC8.

Una deleción homocigótica de 1 pb que induce una mutación por cambio de marco de lectura en STAG3 causa una insuficiencia ovárica prematura . Las mutaciones con pérdida de función en STAG3 pueden provocar la inhibición del desarrollo ovárico en el útero. Al igual que los modelos de ratones machos infértiles con deficiencia de STAG3, los ratones hembra también experimentaron un paro meiótico durante la profase. Dado que las hembras nacen con una cantidad finita de ovocitos, una deficiencia significativa de STAG3 puede provocar una disminución de los óvulos viables en etapas tempranas de la vida. ^[8]

En los hombres, las variantes pueden provocar azoospermia, o espermatozoides no móviles. Para explicarlo mejor, una mutación sin sentido, que dio lugar a un codón de terminación prematuro, lo que llevó a una pérdida completa de la función en STAG3, causó infertilidad en los hombres. Otra mutación que se ha identificado cambia un residuo de aminoácido neutro, la leucina, por un aminoácido con carga positiva, la arginina. Esto provoca un plegamiento incorrecto debilitante de la proteína, lo que impide que la proteína adopte la conformación correcta, volviéndola inútil. Se ha identificado que las variantes en el gen STAG3 pueden heredarse de manera autosómica recesiva. ^[7]

Las vías de reparación de daños en el ADN también pueden verse alteradas por la deficiencia de STAG3. En mutantes de STAG3, DMC1 y RAD51, que son responsables de la invasión de roturas de doble cadena durante eventos de entrecruzamiento, se agregaron después de que se suponía que las roturas de doble cadena se repararían. Dada la falta de disociación de RAD51 y DMC1, se supone que la función de ATR y ATRIP, que son responsables de la reparación de roturas de doble cadena en la recombinación, es anormal como resultado de la deficiencia de STAG3. ^[6]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000066923 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000036928 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Winters T, McNicoll F, Jessberger R (2 de junio de 2014). "La cohesión meiótica STAG 3 es necesaria para la formación del eje cromosómico y la cohesión de las cromátidas hermanas". The EMBO Journal . 33 (11): 1256–1270. doi :10.1002/embj.201387330. ISSN  0261-4189. PMC 4198028 . PMID  24797474. 
6. Hopkins J, Hwang G, Jacob J, Sapp N, Bedigian R, Oka K, Overbeek P, Murray S, Jordan PW (3 de julio de 2014). "El componente de cohesión específico de la meiosis, Stag3, es esencial para mantener la cohesión de las cromátidas del centrómero y es necesario para la reparación del ADN y la sinapsis entre cromosomas homólogos". PLOS Genetics . 10 (7): e1004413. doi : 10.1371/journal.pgen.1004413 . ISSN  1553-7404. PMC 4081007 . PMID  24992337. 
7. van der Bijl N, Röpke A, Biswas U, Wöste M, Jessberger R, Kliesch S, Friedrich C, Tüttelmann F (4 de noviembre de 2019). "Las mutaciones en el gen del antígeno estromal 3 (STAG3) causan infertilidad masculina debido a un arresto meiótico". Reproducción humana . 34 (11): 2112–2119. doi : 10.1093/humrep/dez204 . ISSN  0268-1161. PMID  31682730.
8. Le Quesne Stabej P, Williams HJ, James C, Tekman M, Stanescu HC, Kleta R, Ocaka L, Lescai F, Storr HL, Bitner-Glindzicz M, Bacchelli C, Conway GS (10 de junio de 2015). "Variante truncada de STAG3 como causa de insuficiencia ovárica primaria". Revista Europea de Genética Humana . 24 (1): 135–138. doi :10.1038/ejhg.2015.107. ISSN  1018-4813. PMC 4795223 . PMID  26059840. 

Lectura adicional

• Quaye L, Dafou D, Ramus SJ, Song H, Gentry-Maharaj A, Maharaj AG, Notaridou M, Hogdall E, Kjaer SK, Christensen L, Hogdall C, Easton DF, Jacobs I, Menon U, Pharoah PD, Gayther SA (mayo de 2009). "Los estudios de complementación funcional identifican genes candidatos y variantes genéticas comunes asociadas con la supervivencia del cáncer de ovario". Human Molecular Genetics . 18 (10): 1869–78. doi : 10.1093/hmg/ddp107 . PMID  19270026.
• Pezzi N, Prieto I, Kremer L, Pérez Jurado LA, Valero C, Del Mazo J, Martínez-A C, Barbero JL (marzo de 2000). "STAG3, un nuevo gen que codifica una proteína involucrada en el apareamiento de cromosomas meióticos y la ubicación de los genes relacionados con STAG3 que flanquean la deleción del síndrome de Williams-Beuren". FASEB Journal . 14 (3): 581–92. doi : 10.1096/fasebj.14.3.581 . PMID  10698974. S2CID  29409521.
• Prieto I, Suja JA, Pezzi N, Kremer L, Martínez-A C, Rufas JS, Barbero JL (agosto de 2001). "La STAG3 de mamíferos es una cohesina específica de los brazos de las cromátidas hermanas en la meiosis I". Nature Cell Biology . 3 (8): 761–6. doi :10.1038/35087082. PMID  11483963. S2CID  40898732.
• Notaridou M, Quaye L, Dafou D, Jones C, Song H, Høgdall E, Kjaer SK, Christensen L, Høgdall C, Blaakaer J, McGuire V, Wu AH, Van Den Berg DJ, Pike MC, Gentry-Maharaj A, Wozniak E, Sher T, Jacobs IJ, Tyrer J, Schildkraut JM, Moorman PG, Iversen ES, Jakubowska A, Mędrek K, Lubiński J, Ness RB, Moysich KB, Lurie G, Wilkens LR, Carney ME, Wang-Gohrke S, Doherty JA, Rossing MA, Beckmann MW, Thiel FC, Ekici AB, Chen X, Beesley J, Gronwald J, Fasching PA, Chang-Claude J, Goodman MT, Chenevix-Trench G, Berchuck A, Pearce CL, Whittemore AS, Menon U, Pharoah PD, Gayther SA, Ramus SJ (mayo de 2011). "Alelos comunes en genes candidatos de susceptibilidad asociados con el riesgo y el desarrollo de cáncer epitelial de ovario". Revista internacional del cáncer . 128 (9): 2063–74. doi :10.1002 /ijc.25554. PMC 3098608.  PMID 20635389  .
• Prieto I, Pezzi N, Buesa JM, Kremer L, Barthelemy I, Carreiro C, Roncal F, Martinez A, Gomez L, Fernandez R, Martinez-A C, Barbero JL (junio de 2002). "Las cohesinas mitóticas de mamíferos STAG2 y Rad21 están implicadas en la meiosis". Informes EMBO . 3 (6): 543–50. doi : 10.1093/embo-reports/kvf108. PMC  1084142 . PMID  12034751.
• Barber TD, McManus K, Yuen KW, Reis M, Parmigiani G, Shen D, Barrett I, Nouhi Y, Spencer F, Markowitz S, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C, Hieter P (marzo de 2008). "Los defectos de cohesión de las cromátidas pueden ser la base de la inestabilidad cromosómica en los cánceres colorrectales humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (9): 3443–8. Bibcode :2008PNAS..105.3443B. doi : 10.1073/pnas.0712384105 . PMC  2265152 . PMID  18299561.
• Maeshima K, Yoshida K, Shirahige K (septiembre de 2008). "[Función de la cohesina en la transcripción]". Tanpakushitsu Kakusan Koso. Proteína, ácido nucleico, enzima . 53 (11): 1337–44. PMID  18788457.