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Reactivación del cromosoma X

La reactivación del cromosoma X (XCR) es el proceso por el cual el cromosoma X inactivo (Xi) se reactiva en las células de los mamíferos euterios hembras . Las células de los mamíferos euterios hembras tienen dos cromosomas X, mientras que los machos tienen solo uno, requiriendo la inactivación del cromosoma X (XCI) para compensar la dosis de los cromosomas sexuales . En los euterios, la XCI es la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X, silenciando su expresión. Gran parte del conocimiento científico que se conoce actualmente sobre la XCR proviene de investigaciones limitadas a modelos de ratón o células madre.

La XCR parcial puede desreprimir uno o más genes en el cromosoma Xi, y el nivel de expresión génica restaurada puede no ser tan alto como lo sería normalmente en el cromosoma X activo (el Xa). La XCR completa restaura el Xi a Xa y borra la memoria epigenética del XCI, lo que significa que inducir la inactivación del cromosoma X nuevamente seleccionará aleatoriamente un cromosoma X para silenciar, en lugar de silenciar de manera determinista el Xi original. [1]

XCR es un tema emergente de interés por múltiples razones: [1]

  1. La reactivación de genes silenciados puede ser una terapia para enfermedades ligadas al cromosoma X en mujeres heterocigotas , como el síndrome de Rett [2], o una terapia para el cáncer mediante la reactivación de genes supresores de tumores silenciados.
  2. El XCR puede ser un factor que contribuya a trastornos humanos, como ciertos tipos de cáncer.
  3. La comprensión de los mecanismos de XCR permitirá dilucidar los principios generales de regulación genética, contribuyendo al estudio del silenciamiento genético, la memoria epigenética y el papel de los ARN largos no codificantes (lncRNA).

Historia

Historia de la inactivación del cromosoma X

En 1959 Susumu Ohno demostró que los dos cromosomas X de los mamíferos eran diferentes: uno parecía similar a los autosomas ; el otro era condensado y heterocromático. [3] Este hallazgo sugirió, independientemente a dos grupos de investigadores, que uno de los cromosomas X sufrió inactivación.

En 1961, Mary Lyon propuso la inactivación aleatoria de un cromosoma X femenino para explicar el fenotipo moteado de ratones hembra heterocigotos para genes de color de pelaje . [4] La hipótesis de Lyon también explicó los hallazgos de que una copia del cromosoma X en células femeninas estaba altamente condensada, y que los ratones con solo una copia del cromosoma X se desarrollaban como hembras infértiles. Esto sugirió [5] a Ernest Beutler , que estudiaba hembras heterocigotas para la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que había dos poblaciones de glóbulos rojos de eritrocitos en tales heterocigotos: células deficientes y células normales, [6] dependiendo de si el cromosoma X inactivado (en el núcleo de la célula precursora del glóbulo rojo) contiene el alelo G6PD normal o defectuoso.

Historia de la reactivación del cromosoma X

En los primeros estudios sobre el cromosoma XCI en el desarrollo embrionario temprano , se desconocía el estado original de los dos cromosomas X y el mecanismo por el cual se diferenciaban en Xa y Xi. Una hipótesis era que los cromosomas estaban inactivos hasta que uno se activaba. La otra hipótesis, que finalmente se validó, era que tanto los cromosomas X maternos como los paternos estaban activos hasta que algún mecanismo inactivaba un cromosoma. [7]

Ya en 1981, el concepto de reactivación de X aparece en la literatura, con un artículo sobre XCR inducido en clones híbridos de células somáticas mediante tratamiento con 5- azacitidina , [8] y un artículo sobre XCR en ovocitos de ratón. [9]

Los experimentos mostraron originalmente que la eliminación del gen de transcripción específica X-inactiva ( Xist ), un gen que codifica un lncRNA que media XCI, en células somáticas post-XCI no resultó en una reactivación detectable de Xi. Por lo tanto, se creía que XCI, una vez establecido en células somáticas, era irreversible y que Xist, si bien era necesario para iniciar XCI, no era necesario para sostenerlo. [10] Sin embargo, investigaciones más recientes que utilizan tecnologías modernas han encontrado evidencia de que el ARN Xist está involucrado en el mantenimiento de XCI. Por ejemplo, Zhang, et al. encontraron que "La eliminación de Xist da como resultado una pérdida de asociación nucleolar y una incapacidad para mantener la heterocromatina Xi , lo que lleva a la reactivación de Xi a nivel de un solo gen". [11]

A diferencia de XCI, XCR carece de un sistema in vitro apropiado para su estudio, lo que limita la investigación actual a embriones de ratón y a la reprogramación de células madre in vitro . [12]

Apariciones biológicas

Durante el desarrollo

En ratones, se sabe que la reactivación de Xi ocurre en tres etapas de desarrollo: [13]

  1. En el ovocito , después de la fecundación , el cromosoma X paterno se reactiva, revirtiendo la inactivación meiótica de los cromosomas sexuales masculinos (MSCI).
  2. En la masa celular interna (MCI) del epiblasto después de la impresión XCI en el desarrollo preimplantacional, el Xi se reactiva.
  3. En las células germinales primordiales (PGC) migratorias , la reactivación de Xi establece dos Xa en las células germinales femeninas antes de la ovogénesis . A diferencia de las otras dos, aquí se borra la impronta genómica .

Se sabe que en la masa celular interna (el embrión propiamente dicho) de los ratones, la XCI se produce de forma aleatoria, mientras que en los tejidos extraembrionarios , la XCI impresa inactiva de forma determinista el cromosoma X paterno. En los primeros embriones de ratón, el cromosoma X paterno ya está parcialmente silenciado en la etapa de cigoto por la XCI impresa, lo que sugiere que existe una compensación de la dosis de los cromosomas sexuales desde la concepción. Tras la reactivación del cromosoma X paterno en el ICM, se produce una XCI completa y aleatoria después de la implantación. [14] [15]

En cuanto a las células germinales de ratones hembra, se observó que los ovocitos de mamíferos maduros tenían dos cromosomas X activos en estudios que registraron el doble de niveles de expresión de los ovocitos de ratones hembra XX en comparación con los ratones XO en la década de 1960. [16] Para determinar si XCI nunca ocurrió en estas células, o si el Xi se reactivó después de XCI, Kratzer y Chapman encontraron que las ovogonias tienen un Xi y un Xa, pero el Xi se reactiva gradualmente poco antes de ingresar al ciclo meiótico en el undécimo día. [9]

En el desarrollo humano, la reactivación del cromosoma X también ocurre en las CGP. [17] Sin embargo, en el ICM de embriones humanos, la reactivación del cromosoma X no ocurre, porque los humanos no tienen XCI impreso, por lo que XCI aún no ha sucedido en esta etapa del desarrollo. [18]

En cáncer

Debido a que sólo se expresa un cromosoma X, las mutaciones genéticas que conducen al cáncer son dominantes cuando se producen en el cromosoma Xa y silenciosas en el cromosoma Xi. El aumento de la dosis de genes ligados al cromosoma X, por replicación total o parcial del cromosoma Xa o por pérdida total o parcial del cromosoma XCI, está vinculado a la oncogénesis . Las translocaciones entre el cromosoma Xi y los cromosomas autosómicos pueden provocar el silenciamiento de los supresores tumorales autosómicos o la reactivación de los oncogenes ligados al cromosoma X. Los genes ligados al cromosoma X pueden escapar a la inactivación, lo que tiene consecuencias oncogénicas potenciales. El deterioro del cromosoma XCI y la inactivación sesgada del cromosoma X también pueden estar asociados a la oncogénesis. [19]

La ganancia de un cromosoma X, [20] el síndrome de Klinefelter [ 21] y el síndrome del varón XX [22] son ​​factores de riesgo relacionados con el cáncer de mama masculino . En las mujeres, no hay evidencia de que las mujeres con trisomía X o tetrasomía X tengan un mayor riesgo de cáncer. [19]

El cáncer de mama y el cáncer de ovario , particularmente las cepas más agresivas, comúnmente carecen de un Xi y tienen dos Xa. [23] Las células de cáncer de mama comúnmente tienen dos Xa idénticos, posiblemente por duplicación del Xa original y pérdida del Xi original. [24] Se han observado ganancias de cromosomas X en muchos otros cánceres, incluyendo leucemia , [25] cáncer de próstata , [26] [27] y cánceres de células germinales intracraneales. [28] Los mecanismos potenciales que conducen a esta sobreexpresión de genes ligados al cromosoma X incluyen errores de segregación cromosómica , defectos en el mantenimiento general de la heterocromatina y defectos en los factores de silenciamiento específicos de Xi, los dos últimos de los cuales reactivarían parcialmente el Xi. [23]

En la reprogramación de células madre

La presencia de dos Xa es una medida de la pluripotencia , o capacidad de diferenciarse en muchos tipos de células diferentes, de las células madre embrionarias . [29] Los experimentos de híbridos celulares que fusionaron células somáticas y células madre in vitro dieron como resultado la reactivación de todo el Xi. [30] [31] [32] [33] La reprogramación de células de fibroblastos humanos y de ratón a células madre pluripotentes inducidas (iPSC) reactiva el Xi encontrado en los fibroblastos originales. Si se vuelve a diferenciar y se produce XCI de nuevo, la selección del Xi no es aleatoria, es decir, el X que originalmente era el Xi en el fibroblasto inicial se inactivará de manera determinista de nuevo, lo que evidencia la incompletitud de la reactivación de X. [34] La reprogramación se puede lograr mediante clonación nuclear, fusión celular con células pluripotentes o expresión de factores de pluripotencia. [13] Los factores implicados en el mantenimiento de XCI incluyen el complejo de reconocimiento de origen 2 ( Orc2 ), la proteína heterocromatina 1 (HP1a), [35] macroH2A1 , [36] y Bmil. [13] Se ha demostrado que la interrupción de la función de Orc2 o HP1a conduce a la reactivación parcial de Xi. [35]

Mecanismo

Los mecanismos de reactivación de Xi siguen siendo desconocidos, incluyendo si comparten una vía común o si diferentes contextos aprovechan vías completamente diferentes. [13] Para que XCR sea reprimido, se requiere silenciar la expresión de Xist pero no es suficiente. [37] El borrado de las modificaciones de la cromatina que mantienen la heterocromatina de Xi contribuye significativamente a XCR. H3K27me3 , macroH2A y sus mecanismos asociados de metilación de ADN y desacetilación de histonas , actúan como barreras para XCR en el ICM. [18] La eliminación de ARN Xist, la desmetilación de ADN y la inhibición de la hipoacetilación de histonas en conjunto aumentan la reactivación en fibroblastos embrionarios primarios de ratón a nivel genético de manera estocástica. [38] [39]

La reactivación de X puede ser inducida y tolerada en tejidos extraembrionarios de ratón. [13] Por ejemplo, una mutación de la proteína Polycomb EED conduce a una falta de recubrimiento de ARN Xist en Xi y a la reactivación de X en células madre del trofoblasto diferenciadas . [40]

La represión de Xist en XCR es inducida por el ARN Tsix . [41] La eliminación de Tsix parece disminuir la eficiencia de XCR en el ICM in vivo, pero no en la reprogramación de iPSC. [42]

Momento de la expresión genética

Los estudios han dilucidado parte de la progresión de XCR en la reversión de XCI impreso en el ICM del ratón, [43] de XCI aleatorio en la reprogramación de iPSC, [44] y en el desarrollo de células germinales. [45] XCR procede gradualmente, con conjuntos de genes que recuperan la expresión en la etapa temprana, media o tardía de XCR. Al inicio de la reactivación de X, los genes tempranos se activan transcripcionalmente y comienza la represión de Xist . La reactivación de estos genes tempranos ocurre antes del silenciamiento completo de Xist , lo que sugiere que este último no es necesario para la reactivación de algunos genes. [44] A medida que XCR progresa, los genes intermedios y tardíos se activan transcripcionalmente, el ARN de Xist se pierde, se pierde H3K27me3 y se reactiva Tsix . Durante este proceso, en la topología del genoma puede haber posiblemente adquisición de dominios de asociación topológica (TAD), que son unidades de organización del genoma en el espacio 3D, y pérdida de megadominios. Al finalizar, se produce una reactivación transcripcional completa de los genes en Xi, pérdida de la memoria epigenética, hipometilación del ADN, TAD completamente establecidos y, si se restablece XCI, la elección de Xi será aleatoria. [1]

Como terapia potencial

El cromosoma X humano contiene un número desproporcionado de genes asociados con discapacidad intelectual . [46] Los trastornos ligados al cromosoma X en pacientes femeninas heterocigotas son particularmente relevantes aquí porque estas pacientes portan un cromosoma X con el alelo del trastorno mutado y un cromosoma X con un alelo de tipo salvaje sano. [47] XCI selecciona aleatoriamente un cromosoma X como Xi, dejando que se expresen los genes en el otro X, el Xa. [48] Por lo tanto, las pacientes femeninas heterocigotas son un mosaico de células sanas y enfermas. En los trastornos ligados al cromosoma X no autónomos de las células, como la hemofilia A , [49] las células sanas pueden compensar a las células enfermas. En otros trastornos como el síndrome de Kabuki , la mutación afecta a la célula de tal manera que las células que llevan el alelo sano son más comunes (un patrón XCI sesgado), lo que reduce la gravedad de la enfermedad. [50] Sin embargo, en los trastornos ligados al cromosoma X donde las células sanas son insuficientes para restaurar la función de tipo salvaje, la reactivación del cromosoma X puede ser una terapia potencial. Al reactivar el Xi en las células enfermas, el alelo de tipo salvaje que no se había expresado anteriormente puede recuperar cierto nivel de expresión y restaurar la función. Los trastornos que podrían tratarse hipotéticamente mediante la reactivación del X incluyen el síndrome de Rett, [51] [52] el trastorno por deficiencia de CDKL5 , [53] el síndrome del cromosoma X frágil , etc. [54] [55] [56]

Posibles riesgos y preocupaciones

El cromosoma X cumple una función central en la compensación de la dosis de los cromosomas sexuales. La reactivación del cromosoma Xi actualmente no se dirige a genes específicos, sino a todo el cromosoma, con el riesgo de sobreexpresar otros genes ligados al cromosoma X y los consiguientes efectos secundarios. Es posible que los tratamientos no puedan dirigirse específicamente al cromosoma Xi, y en su lugar provoquen una alteración de los patrones epigenéticos en todo el genoma. [13]

La XCI es esencial para el desarrollo embrionario temprano. Por ejemplo, los embriones de ratones hembra que heredaron una deleción de Xist en la línea germinal paterna tenían células del trofoblasto en las que ambos cromosomas X se expresaban por completo, lo que daba como resultado un fenotipo letal. [57] La ​​deleción de Xist previa a la XCI en cigotos de ratón puede tolerarse hasta el punto de que los embriones puedan llegar a término, pero ninguno sobrevive más allá del destete como resultado de problemas con el desarrollo de los órganos. [58] Sin embargo, estas preocupaciones pueden mitigarse por el hecho de que las aplicaciones de la reactivación de X se centran más en las células post-XCI, más allá de las primeras etapas del desarrollo.

La pérdida de Xi o la reactivación de Xi se asocia con ciertos tipos de cáncer. Se ha demostrado que la deleción de Xist en el compartimento sanguíneo de ratones causa cánceres hematológicos , lo que sugiere un papel importante para el ARN de Xist y para XCI en la supresión del cáncer. [59] Además, mientras que la deleción de Xist puede tolerarse en las células epiteliales y el intestino, el ratón se vuelve más susceptible al cáncer intestinal inducido por estrés, lo que sugiere que Xist y XCI son protectores contra el estrés crónico. [60] La deleción de Xist en cerebros de ratones no ha visto efectos negativos en algunos estudios. [61] La variación entre órganos y tipos de células para la tolerancia de la reactivación parcial de X actualmente parece recomendar un enfoque local dirigido a órganos individuales para la reactivación de X. Por ejemplo, en los trastornos del desarrollo neurológico , la reactivación de X puede dirigirse al cerebro y al sistema nervioso central. [62]

Investigación

En el desarrollo de un tratamiento para reactivar el Xi, las pruebas para identificar factores individuales que inhiben el XCI han enumerado muchos objetivos farmacológicos potenciales a considerar para un estudio más a fondo. [63] [64] Sin embargo, el XCI es complejo y se mantiene mediante un conjunto diverso de proteínas [35] y múltiples mecanismos, como la metilación del ADN, la hipoacetilación de histonas y el papel del ARN Xist. [38] Una reactivación más eficaz del X puede requerir una combinación sinérgica de factores, y los estudios han considerado combinaciones de decitabina con inhibidores de la quinasa Aurora , [65] oligonucleótidos antisentido (ASO) Xist , [66] y la eliminación del ADN TOP2A / TOP2B . [67] Algunas combinaciones sinérgicas experimentales de fármacos han superado a cualquier factor individual en los niveles de reactivación del X. [62]

Referencias

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