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Gen 3 de activación de linfocitos

El gen 3 de activación de linfocitos , también conocido como LAG-3 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen LAG3 . [5] LAG3, que se descubrió en 1990 [6] y se denominó CD223 ( grupo de diferenciación 223) después del Séptimo Taller de Antígenos de Diferenciación Leucocítica Humana en 2000, [7] es una molécula de la superficie celular con diversos efectos biológicos sobre la función de las células T , pero en general tiene un efecto inhibidor inmunológico. Es un receptor de punto de control inmunológico y, como tal, es el objetivo de varios programas de desarrollo de fármacos por parte de compañías farmacéuticas que buscan desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer y los trastornos autoinmunes . En forma soluble, también se está desarrollando como un fármaco contra el cáncer por derecho propio. [8]

La conservación de sus respectivos motivos de cola citoplasmática, CxC/H en el caso de CD4 y un motivo similar a ITIM en el caso de LAG-3, respalda que la competencia entre CD4 y LAG-3 por la unión de la quinasa LCK es una parte central conservada del sistema inmune de los vertebrados con mandíbula.

La LAG-3 está estrechamente relacionada con CD4, [9] con la que comparte la capacidad de unirse a las moléculas MHC de clase II. [10] Aunque ha habido información contradictoria sobre qué motivos en la cola citoplasmática de LAG-3 son importantes para la función, [11] [12] [13] los patrones de conversación evolutiva [14] [15] combinados con estudios funcionales [12] [13] implican que la función central conservada evolutivamente de LAG-3 es una competencia inhibidora a través de un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor (ITIM) con los receptores activadores CD4 o CD8 para unirse a la quinasa LCK . [14]

Gene

El gen LAG3 contiene 8 exones . Los datos de secuencia, la organización de exones/ intrones y la localización cromosómica indican una relación estrecha entre LAG3 y CD4 . [5] El gen de LAG-3 se encuentra adyacente al gen de CD4 en el cromosoma humano 12 (12p13) y es aproximadamente un 20% idéntico al gen CD4, [16] y esta organización genética ya se puede encontrar en tiburones.

Proteína

La proteína LAG3, que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig), comprende una proteína transmembrana de tipo I de 503 aminoácidos con cuatro dominios extracelulares similares a los de las Ig, denominados D1 a D4. Cuando se clonó la LAG-3 humana en 1990, se descubrió que tenía aproximadamente un 70% de homología con la LAG3 murina. [6] La homología de la LAG3 porcina es del 78%. [17]

Distribución de tejidos

LAG-3 se expresa en células T activadas , [18] células asesinas naturales , [6] células B [19] y células dendríticas plasmocitoides . [20]

Función

El ligando principal de LAG3 es el MHC de clase II , al que se une con mayor afinidad que el CD4. [10] La proteína regula negativamente la proliferación celular, la activación [21] y la homeostasis de las células T, de manera similar a CTLA-4 y PD-1 [22] [23] y se ha informado que desempeña un papel en la función supresora de Treg . [24]

La proteína similar al fibrinógeno 1 FGL1 , una proteína secretada por el hígado, es otro ligando funcional (importante) de LAG3 independiente de MHC-II. [25]

LAG3 también ayuda a mantener las células T CD8 + en un estado tolerogénico [16] y, trabajando con PD-1, ayuda a mantener el agotamiento de CD8 durante la infección viral crónica. [26]

Se sabe que LAG3 está involucrado en la maduración y activación de las células dendríticas . [27]

Uso como fármaco y como diana farmacológica.

Hay tres enfoques que involucran LAG3 y que se encuentran en desarrollo clínico.

Historia

1990 a 1999

LAG3 fue descubierto en 1990 por Frédéric Triebel (actualmente Director Científico de Immutep ) cuando dirigía el grupo de inmunología celular en el Departamento de Biología Clínica del Instituto Gustave Roussy . [9] Una caracterización inicial de la proteína LAG-3 fue reportada en 1992 mostrando que era un ligando para antígenos MHC clase II [34] mientras que un artículo de 1995 mostró que se unía a MHC clase II mejor que CD4. [10] En 1996, científicos del INSERM de Estrasburgo demostraron, en ratones knockout que eran deficientes tanto en CD4 como en LAG-3, que las dos proteínas no eran funcionalmente equivalentes. [35] La primera caracterización de los sitios de unión del MHC Clase II en LAG-3 fue reportada por el grupo de Triebel en 1997. [36] El fenotipo de ratones knock out de LAG-3 , como lo estableció el grupo INSERM de Estrasburgo en 1996, demostró que LAG-3 era vital para el funcionamiento apropiado de las células asesinas naturales [37] pero en 1998 Triebel, trabajando con anticuerpos LAG-3 y proteína soluble, encontró que LAG-3 no definía un modo específico de muerte natural. [38]

En mayo de 1996, científicos de la Universidad de Florencia demostraron que las células T CD4 + que eran LAG-3 + expresaban preferentemente IFN-γ , y esto era regulado positivamente por IL-12 [39] mientras que en 1997 el mismo grupo demostró que la producción de IFN-γ era un impulsor de la expresión de LAG-3 durante el compromiso de linaje de células T humanas ingenuas. [40] Trabajos posteriores en la Universidad La Sapienza de Roma en 1998 demostraron que IFN-γ no es necesario para la expresión sino más bien para la regulación positiva de LAG-3. [41] El grupo Triebel en 1998 estableció que la expresión de LAG-3 en células T humanas activadas es regulada positivamente por IL-2 , IL-7 e IL-12 y también demostró que la expresión de LAG-3 puede ser controlada por algunos elementos reguladores de CD4. [42] En 1998, el grupo Triebel demostró que, en las células T, LAG-3 modula negativamente su proliferación y activación cuando el complejo LAG-3/MHC Clase II se co-captura con el complejo CD3/TCR. [43] Esta relación se confirmó en 1999 con experimentos de co-captura y con microscopía de fluorescencia convencional. [44] En 1999, Triebel demostró que LAG-3 podría utilizarse como vacuna contra el cáncer, a través de líneas celulares cancerosas transfectadas con LAG-3. [45]

2000 a 2009.

En 2001, el grupo Triebel identificó una proteína asociada a LAG3, llamada LAP, que parecía participar en la regulación negativa del sistema inmunológico. [46] También en 2001, el grupo Triebel informó haber encontrado la expresión de LAG3 en linfocitos CD8 + infiltrados en tumores , y que esta LAG3 contribuía a la activación de APC. [47] En agosto de 2002, un equipo del St. Jude Children's Research Hospital de Memphis informó del primer análisis fenotípico de la LAG-3 murina . [48] El análisis molecular informado por el equipo del St. Jude Children's Research Hospital en noviembre de 2002 demostró que la función inhibidora de la LAG-3 se realiza a través del dominio citoplasmático de la proteína. [11] En 2003, el grupo Triebel pudo identificar las vías de transducción de señales del MHC de clase II en células dendríticas humanas inducidas por LAG3. [49] Mientras que el equipo del St. Jude Children's Research Hospital demostró que la ausencia de LAG3 no causaba ningún defecto en la función de las células T. [22]

En mayo de 2004, el equipo del St. Jude Children's Research Hospital demostró, a través de ratones knock out de LAG3, que LAG-3 regula negativamente la expansión de células T y controla el tamaño del grupo de células T de memoria. [23] Esto fue a pesar de un trabajo in vitro anterior que parecía sugerir que LAG-3 era necesario para la expansión de células T. [22] El trabajo en la Universidad Johns Hopkins publicado en octubre de 2004 identificó el papel clave de LAG3 en las células T reguladoras. [24] El equipo del St. Jude Children's Research Hospital informó en diciembre de 2004 que LAG-3 se escinde dentro del dominio transmembrana D4 en dos fragmentos que permanecen asociados a la membrana: un fragmento de 54 kDa que contiene todos los dominios extracelulares y se oligomeriza con LAG-3 de longitud completa (70 kDa) en la superficie celular a través del dominio D1, y un péptido de 16 kDa que contiene los dominios transmembrana y citoplasmático y posteriormente se libera como LAG-3 soluble. [50]

En enero de 2005, científicos de la Universidad D'Annunzio de Chieti-Pescara demostraron que la expresión de LAG-3 por células tumorales reclutaría células APC en el tumor que tendrían compromiso Th1. [51] Los científicos que trabajan con AstraZeneca informaron en marzo de 2005 que los SNP en LAG3 conferían susceptibilidad a la esclerosis múltiple [52] aunque trabajos posteriores en el Instituto Karolinska no mostraron una asociación significativa. [53] En junio de 2005, el grupo Triebel demostró que los anticuerpos contra LAG-3 darían lugar a la expansión de células T, a través de un aumento de rondas de división celular que de otro modo la señalización de LAG-3 bloquearía. [54] En julio de 2005, científicos del Instituto de Investigación en Biomedicina en Bellinzona establecieron que la expresión de LAG3 en células B es inducida por células T [19]

En 2006, científicos del Istituto Superiore di Sanità de Roma demostraron que el LAG podía utilizarse como biomarcador para evaluar la inducción de respuestas de tipo Th en los receptores de vacunas acelulares contra la tos ferina . [55]

En abril de 2007, científicos que trabajaban en el Instituto Edward Jenner para la Investigación de Vacunas en el Reino Unido demostraron que LAG-3 participa en la regulación positiva inducida por Treg de CCR7 y CXCR4 en las células dendríticas, lo que da como resultado células dendríticas semimaduras con la capacidad de migrar a los órganos linfoides. [56] Científicos de la Universidad Sun Yat-sen en China demostraron que LAG-3 desempeñaba un papel en el privilegio inmunológico en el ojo. [57] A fines de 2007, el grupo del St. Jude Children's Research Hospital demostró que LAG-3 mantenía la tolerancia a los antígenos propios y tumorales no solo a través de las células CD4+ sino también a través de las células CD8+, independientemente del papel de LAG-3 en las células TReg. [58]

En 2009, el grupo del St. Jude Children's Research Hospital informó que el LAG3 apareció en las células dendríticas plasmocitoides. [20] Los científicos de la Universidad de Tokio demostraron que el LAG-3 era un marcador de las células Treg que secretan IL-10. [59]

2010 a 2015.

En 2010, científicos del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Zurich demostraron que LAG3 era un marcador de agotamiento para las células T CD8+ específicas para el virus de la coriomeningitis linfocítica , pero por sí sola no contribuía significativamente al agotamiento de las células T. [60] Un equipo del Roswell Park Comprehensive Cancer Center demostró que los linfocitos CD8+ infiltrantes de tumores que eran específicos para NY-ESO-1 estaban regulados negativamente por LAG-3 y PD-1 en el cáncer de ovario. [61] El grupo del St. Jude Children's Research Hospital informó que la mayor parte de LAG3 se alojaba intracelularmente en múltiples dominios antes de una rápida translocación a la superficie celular potencialmente facilitada por el centro organizador de microtúbulos y los endosomas de reciclaje durante la activación de las células T. [62] Los científicos del Istituto Nazionale dei Tumori en Milán , en colaboración con el grupo Triebel, demostraron que LAG3 define un potente subconjunto de células T reguladoras que aparece con mayor frecuencia en pacientes con cáncer y se expande en los sitios tumorales. [63] Los genetistas que trabajan en el Instituto Nacional del Cáncer informaron que los SNP en el gen LAG3 estaban asociados con un mayor riesgo de mieloma múltiple . [64]

En 2011, científicos que estudiaban la biología de los trasplantes en el Hospital General de Massachusetts informaron que cuando los anticuerpos contra CD40L inducían tolerancia en el trasplante alogénico de médula ósea, LAG3 era parte del mecanismo de acción en las células CD8+. [65] Los científicos del INSERM, trabajando con el grupo Triebel, demostraron que la unión de las moléculas de MHC de clase II en las células de melanoma a LAG3 aumentaría la resistencia a la apoptosis, proporcionando evidencia de que los anticuerpos contra LAG3 serían relevantes en el melanoma. [66] El grupo del St. Jude Children's Research Hospital demostró que LAG3 puede desempeñar un papel modulador en la diabetes autoinmune. [67] Los microbiólogos de la Universidad de Iowa demostraron que el bloqueo de PD-L1 y LAG-3 era una estrategia terapéutica válida para la infección por Plasmodium . [68]

En 2012, el grupo del St. Jude Children's Research Hospital demostró que LAG-3 y PD-1 regulan sinérgicamente la función de las células T de tal manera que permiten atenuar la respuesta inmunitaria antitumoral. [69] Los científicos de la Universidad Hanyang en Seúl demostraron que la CTLA4-Ig tetravalente y la LAG3-Ig tetravalente podrían prevenir sinérgicamente la enfermedad de injerto contra huésped aguda en modelos animales. [70] En 2013, los científicos del Instituto Científico San Raffaele en Milán demostraron que LAG3 era un marcador de Tregs tipo 1. [71]

En 2014, científicos de la Universidad de Stanford demostraron que la interacción de LAG podría disminuir las respuestas de las células T alorreactivas después del trasplante de médula ósea . [72] Un grupo del Departamento de Salud Pública de California identificó un subconjunto de células T LAG3(+)CD8(+) específicas del VIH que se correlacionaban negativamente con la carga viral plasmática. [73] El grupo del Istituto Nazionale dei Tumori, en colaboración con Triebel, descubrió que la expresión de LAG3 en las células dendríticas plasmocitoides es en parte responsable de dirigir un entorno inmunosupresor. [74] Un grupo de la Universidad de Corea en Seúl demostró que LAG-3 se transloca a la superficie celular en las células T activadas a través del dominio citoplasmático mediante la señalización de la proteína quinasa C. [75]

En 2015, científicos de la Universidad de Tokio demostraron cómo el LAG3 en los Tregs trabaja con el TGF beta 3 para suprimir la producción de anticuerpos. [76] En la Universidad de Tulane, bacteriólogos que trabajan en el Centro Nacional de Investigación de Primates de Tulane demostraron en macacos rhesus que Mycobacterium tuberculosis podría trabajar a través del LAG3 para modular una respuesta inmune antibacteriana. [77] En la Universidad Nacional de Taiwán, un grupo demostró que el LAG3 desempeña un papel en la capacidad inmunosupresora de los Tregs estimulados por las células B de la placa de Peyer . [78]

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Lectura adicional

Enlaces externos

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