stringtranslate.com

Gen 3 de activación de linfocitos

El gen 3 de activación de linfocitos , también conocido como LAG-3 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen LAG3 . [5] LAG3, que se descubrió en 1990 [6] y se denominó CD223 ( grupo de diferenciación 223) después del Séptimo Taller de Antígenos de Diferenciación Leucocítica Humana en 2000, [7] es una molécula de superficie celular con diversos efectos biológicos sobre la función de las células T , pero en general tiene un efecto inhibidor inmunológico. Es un receptor de punto de control inmunológico y, como tal, es el objetivo de varios programas de desarrollo de fármacos por parte de compañías farmacéuticas que buscan desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer y los trastornos autoinmunes . En forma soluble, también se está desarrollando como un fármaco contra el cáncer por derecho propio. [8]

La conservación de sus respectivos motivos de cola citoplasmática, CxC/H en el caso de CD4 y un motivo similar a ITIM en el caso de LAG-3, respalda que la competencia entre CD4 y LAG-3 por la unión de la quinasa LCK es una parte central conservada del sistema inmune de los vertebrados con mandíbula.

La LAG-3 está estrechamente relacionada con CD4, [9] con la que comparte la capacidad de unirse a las moléculas MHC de clase II. [10] Aunque ha habido información contradictoria sobre qué motivos en la cola citoplasmática de LAG-3 son importantes para la función, [11] [12] [13] los patrones de conversación evolutiva [14] [15] combinados con estudios funcionales [12] [13] implican que la función central conservada evolutivamente de LAG-3 es una competencia inhibidora a través de un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor (ITIM) con los receptores activadores CD4 o CD8 para unirse a la quinasa LCK . [14]

Gene

El gen LAG3 contiene 8 exones . Los datos de secuencia, la organización de exones/ intrones y la localización cromosómica indican una relación estrecha entre LAG3 y CD4 . [5] El gen de LAG-3 se encuentra adyacente al gen de CD4 en el cromosoma humano 12 (12p13) y es aproximadamente un 20% idéntico al gen CD4, [16] y esta organización genética ya se puede encontrar en tiburones.

Proteína

La proteína LAG3, que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig), comprende una proteína transmembrana de tipo I de 503 aminoácidos con cuatro dominios extracelulares similares a los de las Ig, denominados D1 a D4. Cuando se clonó la LAG-3 humana en 1990, se descubrió que tenía aproximadamente un 70% de homología con la LAG3 murina. [6] La homología de la LAG3 porcina es del 78%. [17]

Distribución de tejidos

LAG-3 se expresa en células T activadas , [18] células asesinas naturales , [6] células B [19] y células dendríticas plasmocitoides . [20]

Función

El ligando principal de LAG3 es el MHC de clase II , al que se une con mayor afinidad que el CD4. [10] La proteína regula negativamente la proliferación celular, la activación [21] y la homeostasis de las células T, de manera similar a CTLA-4 y PD-1 [22] [23] y se ha informado que desempeña un papel en la función supresora de Treg . [24]

La proteína similar al fibrinógeno 1 FGL1 , una proteína secretada por el hígado, es otro ligando funcional (importante) de LAG3 independiente de MHC-II. [25]

LAG3 también ayuda a mantener las células T CD8 + en un estado tolerogénico [16] y, trabajando con PD-1, ayuda a mantener el agotamiento de CD8 durante la infección viral crónica. [26]

Se sabe que LAG3 está involucrado en la maduración y activación de las células dendríticas . [27]

La LAG3 también se ha visto implicada en la transmisión patológica de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson [28] [29]

Uso como fármaco y como diana farmacológica.

Hay tres enfoques que involucran LAG3 y que se encuentran en desarrollo clínico.

Historia

1990 a 1999

LAG3 fue descubierto en 1990 por Frédéric Triebel (actualmente Director Científico de Immutep ) cuando dirigía el grupo de inmunología celular en el Departamento de Biología Clínica del Instituto Gustave Roussy . [9] Una caracterización inicial de la proteína LAG-3 fue reportada en 1992 mostrando que era un ligando para antígenos MHC clase II [36] mientras que un artículo de 1995 mostró que se unía al MHC clase II mejor que CD4. [10] En 1996, científicos del INSERM de Estrasburgo demostraron, en ratones knockout que eran deficientes tanto en CD4 como en LAG-3, que las dos proteínas no eran funcionalmente equivalentes. [37] La ​​primera caracterización de los sitios de unión del MHC Clase II en LAG-3 fue reportada por el grupo de Triebel en 1997. [38] El fenotipo de ratones knock out de LAG-3 , como lo estableció el grupo INSERM de Estrasburgo en 1996, demostró que LAG-3 era vital para el funcionamiento apropiado de las células asesinas naturales [39] pero en 1998 Triebel, trabajando con anticuerpos LAG-3 y proteína soluble, encontró que LAG-3 no definía un modo específico de muerte natural. [40]

En mayo de 1996, se demostró que las células T CD4 + que eran LAG-3 + expresaban preferentemente IFN-γ , que era regulado positivamente por IL-12 . [41] En 1997, se demostró que la producción de IFN-γ impulsa la expresión de LAG-3 durante el compromiso de linaje de las células T humanas ingenuas. [42] En 1998, investigaciones posteriores mostraron que IFN-γ no es necesario para la expresión sino más bien para la regulación positiva de LAG-3. [43] La expresión de LAG-3 en células T humanas activadas es regulada positivamente por IL-2 , IL-7 e IL-12, y su expresión puede ser controlada por elementos reguladores CD4. [44] También se encontró que LAG-3 modula negativamente la proliferación y activación de células T cuando LAG-3/MHC Clase II co-captura con el complejo CD3/TCR. [45] Esto se confirmó en 1999 con experimentos de co-captura y microscopía de fluorescencia. [46] En 1999, se demostró que LAG-3 podría usarse como vacuna contra el cáncer a través de líneas celulares cancerosas transfectadas con LAG-3. [47]

2000 a 2009.

En 2001, se identificó una proteína asociada a LAG3, llamada LAP, que parecía participar en la regulación negativa del sistema inmunológico. [48] También en 2001, se encontró la expresión de LAG3 en linfocitos CD8 + infiltrados en tumores , y esta LAG3 contribuía a la activación de APC. [49] En agosto de 2002, se informó del primer análisis fenotípico de la LAG-3 murina. [50] El análisis molecular en noviembre de 2002 demostró que la función inhibidora de LAG-3 se realiza a través del dominio citoplasmático de la proteína. [11] En 2003, se identificaron las vías de transducción de señales de MHC de clase II en células dendríticas humanas inducidas por LAG3. [51] También se demostró que la ausencia de LAG3 no causaba ningún defecto en la función de las células T. [22]

En mayo de 2004, se demostró a través de ratones knock out de LAG3 que LAG-3 regula negativamente la expansión de células T y controla el tamaño del grupo de células T de memoria. [23] Esto contrastaba con trabajos anteriores *in vitro* que sugerían que LAG-3 era necesaria para la expansión de células T. [22] Una investigación publicada en octubre de 2004 identificó el papel clave de LAG3 en las células T reguladoras. [24] En diciembre de 2004, se informó que LAG-3 se escinde dentro del dominio transmembrana D4 en dos fragmentos que permanecen asociados a la membrana: un fragmento de 54 kDa que contiene todos los dominios extracelulares, que se oligomeriza con LAG-3 de longitud completa (70 kDa) en la superficie celular a través del dominio D1, y un péptido de 16 kDa que contiene los dominios transmembrana y citoplasmático, que posteriormente se libera como LAG-3 soluble. [52]

En enero de 2005, se demostró que la expresión de LAG-3 por células tumorales reclutaría APC en el tumor, lo que llevaría a una respuesta inmune Th1. [53] En marzo de 2005, se informó que los SNP en LAG3 conferían susceptibilidad a la esclerosis múltiple . [54] Sin embargo, trabajos posteriores no encontraron una asociación significativa. [55] En junio de 2005, se demostró que los anticuerpos contra LAG-3 dan como resultado la expansión de células T, debido al aumento de rondas de división celular que la señalización de LAG-3 normalmente bloquearía. [56] En julio de 2005, se estableció que la expresión de LAG3 en células B es inducida por células T. [19]

En 2006, se demostró que LAG-3 podría utilizarse como biomarcador para evaluar la inducción de respuestas de tipo Th en receptores de vacunas acelulares contra la tos ferina . [57]

En abril de 2007, se demostró que LAG-3 participa en la regulación positiva inducida por Treg de CCR7 y CXCR4 en células dendríticas, lo que conduce al desarrollo de células dendríticas semimaduras con la capacidad de migrar a órganos linfoides. [58] También se descubrió que LAG-3 desempeña un papel en el privilegio inmunológico en el ojo. [59] Más tarde en 2007, se demostró que LAG-3 mantenía la tolerancia a los antígenos propios y tumorales a través de las células CD4+ y CD8+, independientemente de su papel en las células Treg. [60]

En 2009, se informó que LAG-3 aparecía en células dendríticas plasmocitoides. [20] También se demostró que era un marcador de Tregs que secretan IL-10. [61]

2010 a 2015.

En 2010, se demostró que LAG3 es un marcador de agotamiento de las células T CD8+ específicas para el virus de la coriomeningitis linfocítica , pero por sí sola no contribuyó significativamente al agotamiento de las células T. [62] Se descubrió que los linfocitos CD8+ infiltrantes de tumores específicos para NY-ESO-1 estaban regulados negativamente por LAG-3 y PD-1 en el cáncer de ovario. [63] Se informó que la mayor parte de LAG3 se aloja intracelularmente en múltiples dominios antes de una rápida translocación a la superficie celular, potencialmente facilitada por el centro organizador de microtúbulos y los endosomas de reciclaje durante la activación de las células T. [64] También se demostró que LAG3 define un potente subconjunto de células T reguladoras que se observa con mayor frecuencia en pacientes con cáncer y se expande en los sitios del tumor. [65] Además, los SNP en el gen LAG3 se asociaron con un mayor riesgo de mieloma múltiple . [66]

En 2011, se informó que cuando los anticuerpos contra CD40L inducían tolerancia en el trasplante alogénico de médula ósea, LAG3 desempeñaba un papel en el mecanismo de acción en las células CD8+. [67] También se demostró que la unión de las moléculas de MHC de clase II en las células de melanoma a LAG3 aumentaba la resistencia a la apoptosis, lo que sugiere que los anticuerpos contra LAG3 podrían ser relevantes en la terapia del melanoma. [68] Investigaciones posteriores demostraron que LAG3 desempeña un papel modulador en la diabetes autoinmune. [69] Además, el bloqueo de PD-L1 y LAG-3 se identificó como una posible estrategia terapéutica para la infección por Plasmodium . [70] En 2012, el grupo del St. Jude Children's Research Hospital demostró que LAG-3 y PD-1 regulan sinérgicamente la función de las células T de tal manera que permiten atenuar una respuesta inmunitaria antitumoral. [71] Los científicos de la Universidad Hanyang en Seúl demostraron que la CTLA4-Ig tetravalente y la LAG3-Ig tetravalente podrían prevenir sinérgicamente la enfermedad de injerto contra huésped aguda en modelos animales. [72] En 2013, los científicos del Instituto Científico San Raffaele en Milán demostraron que LAG3 era un marcador de Tregs tipo 1. [73]

En 2014, se demostró que la interacción de LAG podría reducir las respuestas de las células T alorreactivas después del trasplante de médula ósea . [74] Se identificó un subconjunto de células T LAG3(+)CD8(+) específicas del VIH, que se correlacionaban negativamente con la carga viral plasmática. [75] Se descubrió que la expresión de LAG3 en las células dendríticas plasmocitoides contribuía a crear un entorno inmunosupresor en el melanoma. [76] También se demostró que LAG-3 se transloca a la superficie celular en las células T activadas a través de su dominio citoplasmático mediante la señalización de la proteína quinasa C. [77]

En 2015, se demostró que LAG3 en los Tregs trabaja con TGF beta 3 para suprimir la producción de anticuerpos. [78] Además, la investigación en macacos rhesus mostró que Mycobacterium tuberculosis modula la respuesta inmune antibacteriana a través de LAG3. [79] Además, se demostró que LAG3 juega un papel en la capacidad inmunosupresora de los Tregs estimulados por las células B de la placa de Peyer . [80]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000089692 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030124 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: gen de activación de linfocitos LAG3 3".
  6. ^ abc Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, et al. (mayo de 1990). "LAG-3, un nuevo gen de activación de linfocitos estrechamente relacionado con CD4". La Revista de Medicina Experimental . 171 (5): 1393–405. doi :10.1084/jem.171.5.1393. PMC 2187904 . PMID  1692078. 
  7. ^ Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, et al. (noviembre de 2001). "Antígenos CD 2001". Revista de biología de leucocitos . 70 (5): 685–90. doi : 10.1189/jlb.70.5.685 . PMID  11698486. S2CID  33478518.
  8. ^ abc Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (diciembre de 2017). "Resistencia de novo y adquirida a la focalización de puntos de control inmunitario". The Lancet. Oncología . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  9. ^ ab Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, et al. (mayo de 1990). "LAG-3, un nuevo gen de activación de linfocitos estrechamente relacionado con CD4". La Revista de Medicina Experimental . 171 (5): 1393–405. doi :10.1084/jem.171.5.1393. PMC 2187904 . PMID  1692078. 
  10. ^ abc Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (septiembre de 1995). "Interacción de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad/CD4 analizada con proteínas de fusión de CD4 y gen de activación de linfocitos-3 (LAG-3)-Ig". Revista Europea de Inmunología . 25 (9): 2718–21. doi :10.1002/eji.1830250949. PMID  7589152. S2CID  25894632.
  11. ^ ab Workman CJ, Dugger KJ, Vignali DA (noviembre de 2002). "Vanguardia: análisis molecular de la función reguladora negativa del gen 3 de activación de linfocitos". Journal of Immunology . 169 (10): 5392–5. doi : 10.4049/jimmunol.169.10.5392 . PMID  12421911.
  12. ^ ab Maeda TK, Sugiura D, Okazaki IM, Maruhashi T, Okazaki T (abril de 2019). "Motivos atípicos en la región citoplasmática del correceptor inmunológico inhibidor LAG-3 inhiben la activación de las células T". The Journal of Biological Chemistry . 294 (15): 6017–6026. doi : 10.1074/jbc.RA119.007455 . PMC 6463702 . PMID  30760527. 
  13. ^ ab Guy C, Mitrea DM, Chou PC, Temirov J, Vignali KM, Liu X, et al. (mayo de 2022). "LAG3 se asocia con complejos TCR-CD3 y suprime la señalización al impulsar la disociación del correceptor-Lck". Nature Immunology . 23 (5): 757–767. doi :10.1038/s41590-022-01176-4. PMC 9106921 . PMID  35437325. 
  14. ^ ab Takizawa F, Hashimoto K, Miyazawa R, Ohta Y, Veríssimo A, Flajnik MF, et al. (2023-12-21). "CD4 y LAG-3 de tiburones a humanos: moléculas relacionadas con motivos para funciones opuestas". Frontiers in Immunology . 14 : 1267743. doi : 10.3389/fimmu.2023.1267743 . PMC 10768021 . PMID  38187381. 
  15. ^ Ohashi K, Takizawa F, Tokumaru N, Nakayasu C, Toda H, Fischer U, et al. (agosto de 2010). "Una molécula en peces teleósteos, relacionada con G6F codificado por MHC humano, tiene una cola citoplasmática con ITAM y marca la superficie de los trombocitos y en algunos peces también de los eritrocitos". Inmunogenética . 62 (8): 543–559. doi :10.1007/s00251-010-0460-1. PMID  20614118. S2CID  12282281.
  16. ^ ab Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, et al. (noviembre de 2007). "LAG-3 regula la acumulación de células T CD8+ y la función efectora en sistemas murinos de tolerancia a tumores y a sí mismos". The Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383–92. doi :10.1172/JCI31184. PMC 2000807 . PMID  17932562. 
  17. ^ Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, et al. (enero de 2010). "Clonación molecular y análisis de expresión del gen de activación de linfocitos de cerdo-3 (LAG-3; CD223)". Inmunología e inmunopatología veterinaria . 133 (1): 72–9. doi :10.1016/j.vetimm.2009.07.001. PMID  19631993.
  18. ^ Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (1 de enero de 1994). "Expresión celular y distribución tisular de la proteína humana codificada por LAG-3, un ligando de MHC de clase II". Inmunogenética . 39 (3): 213–7. doi :10.1007/bf00241263. PMID  7506235. S2CID  35247091.
  19. ^ ab Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (julio de 2005). "La expresión del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3) en las células B es inducida por las células T". Revista Europea de Inmunología . 35 (7): 2081–8. doi : 10.1002/eji.200526090 . PMID  15971272. S2CID  12332458.
  20. ^ ab Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, et al. (febrero de 2009). "LAG-3 regula la homeostasis de las células dendríticas plasmocitoides". Journal of Immunology . 182 (4): 1885–91. doi :10.4049/jimmunol.0800185. PMC 2675170 . PMID  19201841. 
  21. ^ Huard B, Tournier M, Hercend T, Triebel F, Faure F (diciembre de 1994). "La interacción del gen 3 de activación de linfocitos/complejo mayor de histocompatibilidad de clase II modula la respuesta antigénica de los linfocitos T CD4+". Revista Europea de Inmunología . 24 (12): 3216–21. doi :10.1002/eji.1830241246. PMID  7805750.
  22. ^ abc Workman CJ, Vignali DA (abril de 2003). "La molécula relacionada con CD4, LAG-3 (CD223), regula la expansión de las células T activadas". Revista Europea de Inmunología . 33 (4): 970–9. doi : 10.1002/eji.200323382 . PMID  12672063. S2CID  46053425.
  23. ^ ab Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (mayo de 2004). "El gen 3 de activación de linfocitos (CD223) regula el tamaño de la población de células T en expansión después de la activación del antígeno in vivo". Journal of Immunology . 172 (9): 5450–5. doi : 10.4049/jimmunol.172.9.5450 . PMID  15100286.
  24. ^ ab Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, et al. (Oct 2004). "Función de LAG-3 en las células T reguladoras". Inmunidad . 21 (4): 503–13. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628.
  25. ^ Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, et al. (enero de 2019). "La proteína similar al fibrinógeno 1 es un importante ligando inmunoinhibitorio de LAG-3". Cell . 176 (1–2): 334–47. doi :10.1016/j.cell.2018.11.010. PMC 6365968 . PMID  30580966. 
  26. ^ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, et al. (enero de 2009). "Corregulación del agotamiento de células T CD8+ por múltiples receptores inhibidores durante la infección viral crónica". Nature Immunology . 10 (1): 29–37. doi :10.1038/ni.1679. PMC 2605166 . PMID  19043418. 
  27. ^ Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (abril de 2002). "Maduración y activación de células dendríticas inducidas por el gen de activación de linfocitos-3 (CD223)". Journal of Immunology . 168 (8): 3874–80. doi : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541.
  28. ^ Mao X, Gu H, Kim D, Kimura Y, Wang N, Xu E, et al. (mayo de 2024). "Aplp1 interactúa con Lag3 para facilitar la transmisión de la α-sinucleína patológica". Nature Communications . 15 (1): 4663. doi :10.1038/s41467-024-49016-3. PMC 11143359 . PMID  38821932. 
  29. ^ "Un nuevo estudio sugiere que un fármaco contra el cáncer podría utilizarse para atacar la conexión proteica que desencadena la enfermedad de Parkinson". Johns Hopkins Medicine . 17 de junio de 2024.
  30. ^ "Proceso de desarrollo de fármacos oncológicos en Immutep | Tratamiento de inmunoterapia". www.immutep.com . Consultado el 9 de diciembre de 2019 .
  31. ^ Avice MN, Sarfati M, Triebel F, Delespesse G, Demeure CE (marzo de 1999). "El gen de activación de linfocitos-3, un ligando de MHC de clase II expresado en células T activadas, estimula la producción de TNF-alfa e IL-12 por monocitos y células dendríticas". Journal of Immunology . 162 (5): 2748–2753. doi : 10.4049/jimmunol.162.5.2748 . PMID  10072520. S2CID  24564488.
  32. ^ Número de ensayo clínico ab NCT03704077 para "Un estudio de inmunoterapia en investigación de relatlimab más nivolumab en comparación con varias terapias estándar en participantes previamente tratados con cáncer gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica avanzado, recurrente o metastásico" en ClinicalTrials.gov
  33. ^ "Plataforma de inmunooncología de Tesaro". Sitio web de Tesaro .
  34. ^ "Plataformas tecnológicas". Immutep LAG-3. Archivado desde el original el 1 de julio de 2015. Consultado el 1 de julio de 2015 .
  35. ^ Un estudio pionero en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinamia de una dosis intravenosa (IV) de GSK2831781 en sujetos sanos y pacientes con psoriasis en placas
  36. ^ Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, et al. (agosto de 1992). "Caracterización de la proteína codificada por el gen 3 de activación de linfocitos. Un nuevo ligando para antígenos leucocitarios humanos de clase II". The Journal of Experimental Medicine . 176 (2): 327–37. doi :10.1084/jem.176.2.327. PMC 2119326 . PMID  1380059. 
  37. ^ Miyazaki T, Dierich A, Benoist C, Mathis D (mayo de 1996). "LAG-3 no es responsable de la selección de células T auxiliares en ratones deficientes en CD4". Inmunología internacional . 8 (5): 725–9. doi : 10.1093/intimm/8.5.725 . PMID  8671660.
  38. ^ Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, et al. (mayo de 1997). "Caracterización del sitio de unión de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad en la proteína LAG-3". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (11): 5744–9. Bibcode :1997PNAS...94.5744H. doi : 10.1073/pnas.94.11.5744 . PMC 20850 . PMID  9159144. 
  39. ^ Miyazaki T, Dierich A, Benoist C, Mathis D (abril de 1996). "Modos independientes de muerte natural distinguidos en ratones que carecen de Lag3". Science . 272 ​​(5260): 405–8. Bibcode :1996Sci...272..405M. doi :10.1126/science.272.5260.405. PMID  8602528. S2CID  30676426.
  40. ^ Huard B, Tournier M, Triebel F (abril de 1998). "LAG-3 no define un modo específico de muerte natural en humanos". Immunology Letters . 61 (2–3): 109–12. doi :10.1016/s0165-2478(97)00170-3. PMID  9657262.
  41. ^ Annunziato F, Manetti R, Tomasévic I, Guidizi MG, Biagiotti R, Giannò V, et al. (mayo de 1996). "La expresión y liberación de la proteína codificada por LAG-3 por células T CD4+ humanas están asociadas con la producción de IFN-gamma". Revista FASEB . 10 (7): 769–76. doi : 10.1096/fasebj.10.7.8635694 . PMID  8635694. S2CID  5807706.
  42. ^ Annunziato F, Manetti R, Cosmi L, Galli G, Heusser CH, Romagnani S, et al. (septiembre de 1997). "Papel opuesto de la interleucina-4 y el interferón gamma en la expresión de CD30 y del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) por células T vírgenes activadas". Revista europea de inmunología . 27 (9): 2239–44. doi : 10.1002/eji.1830270918. PMID  9341765. S2CID  35524015.
  43. ^ Scala E, Carbonari M, Del Porto P, Cibati M, Tedesco T, Mazzone AM, et al. (julio de 1998). "La expresión del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) y la producción de IFN-gamma están correguladas de forma variable en diferentes subpoblaciones de linfocitos T humanos". Revista de Inmunología . 161 (1): 489–93. doi : 10.4049/jimmunol.161.1.489 . PMID  9647260. S2CID  23898756.
  44. ^ Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (julio de 1998). "Regulación de la expresión de la molécula del gen de activación de linfocitos humanos-3 (LAG-3), un ligando para el MHC de clase II". Inmunogenética . 48 (2): 116–24. doi :10.1007/s002510050411. PMID  9634475. S2CID  24657573.
  45. ^ Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (octubre de 1998). "Las moléculas del gen 3 de activación de linfocitos asociadas al complejo CD3/TCR inhiben la señalización de CD3/TCR". Revista de Inmunología . 161 (8): 4058–65. doi : 10.4049/jimmunol.161.8.4058 . PMID  9780176. S2CID  21850137.
  46. ^ Hannier S, Triebel F (noviembre de 1999). "El gen 3 de activación de linfocitos ligando de MHC de clase II se distribuye conjuntamente con las moléculas CD8 y CD3-TCR después de su interacción con mAb o complejos péptido-MHC de clase I". Inmunología internacional . 11 (11): 1745–52. doi : 10.1093/intimm/11.11.1745 . PMID  10545478.
  47. ^ Prigent P, El Mir S, Dréano M, Triebel F (diciembre de 1999). "El gen 3 de activación de linfocitos induce regresión tumoral y respuestas inmunitarias antitumorales". Revista Europea de Inmunología . 29 (12): 3867–76. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199912)29:12<3867::AID-IMMU3867>3.0.CO;2-E . PMID  10601994.
  48. ^ Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (octubre de 2001). "LAP, una proteína asociada al gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) que se une a un motivo EP repetido en la región intracelular de LAG-3, puede participar en la regulación negativa de la vía de activación CD3/TCR". Revista Europea de Inmunología . 31 (10): 2885–91. doi :10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2. PMID  11592063. S2CID  26417417.
  49. ^ Demeure CE, Wolfers J, Martin-Garcia N, Gaulard P, Triebel F (septiembre de 2001). "Los linfocitos T que se infiltran en varios tipos de tumores expresan el gen de activación de linfocitos-3 (LAG-3), ligando del MHC de clase II: función de las interacciones LAG-3/MHC de clase II en los contactos célula-célula". Revista Europea del Cáncer . 37 (13): 1709–18. doi :10.1016/s0959-8049(01)00184-8. PMID  11527700.
  50. ^ Workman CJ, Rice DS, Dugger KJ, Kurschner C, Vignali DA (agosto de 2002). "Análisis fenotípico de la glucoproteína relacionada con CD4 murina, CD223 (LAG-3)". Revista Europea de Inmunología . 32 (8): 2255–63. doi : 10.1002/1521-4141(200208)32:8<2255::AID-IMMU2255>3.0.CO;2-A . PMID  12209638.
  51. ^ Andreae S, Buisson S, Triebel F (septiembre de 2003). "Transducción de señales de MHC de clase II en células dendríticas humanas inducida por un ligando natural, la proteína LAG-3 (CD223)". Blood . 102 (6): 2130–7. doi : 10.1182/blood-2003-01-0273 . PMID  12775570.
  52. ^ Li N, Workman CJ, Martin SM, Vignali DA (diciembre de 2004). "Análisis bioquímico del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3; CD223) de la proteína reguladora de células T". Journal of Immunology . 173 (11): 6806–12. doi : 10.4049/jimmunol.173.11.6806 . PMID  15557174.
  53. ^ Di Carlo E, Cappello P, Sorrentino C, D'Antuono T, Pellicciotta A, Giovarelli M, et al. (enero de 2005). "Mecanismos inmunológicos desencadenados en el sitio del tumor por el gen de activación de linfocitos-3 (LAG-3) frente a IL-12: comparten una vía inmunitaria antitumoral Th1 común". The Journal of Pathology . 205 (1): 82–91. doi : 10.1002/path.1679 . PMID  15586367. S2CID  25569191.
  54. ^ Zhang Z, Duvefelt K, Svensson F, Masterman T, Jonasdottir G, Salter H, et al. (marzo de 2005). "Dos genes que codifican moléculas inmunorreguladoras (LAG3 e IL7R) confieren susceptibilidad a la esclerosis múltiple". Genes and Immunity . 6 (2): 145–52. doi : 10.1038/sj.gene.6364171 . PMID  15674389.
  55. ^ Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, et al. (noviembre de 2006). "Análisis de asociación de los genes LAG3 y CD4 en esclerosis múltiple en dos poblaciones independientes". Revista de Neuroinmunología . 180 (1–2): 193–8. doi :10.1016/j.jneuroim.2006.08.009. PMID  17020785. S2CID  13944409.
  56. ^ Maçon-Lemaître L, Triebel F (junio de 2005). "La función reguladora negativa del correceptor del gen 3 de activación de linfocitos (CD223) en las células T humanas". Inmunología . 115 (2): 170–8. doi :10.1111/j.1365-2567.2005.02145.x. PMC 1782137 . PMID  15885122. 
  57. ^ Ausiello CM, Palazzo R, Spensieri F, Urbani F, Massari M, Triebel F, et al. (1 de enero de 2006). "CD30 soluble y gen de activación de linfocitos-3 (CD223), como posibles marcadores serológicos de la respuesta de citocinas de tipo T helper inducida por la vacuna acelular contra la tos ferina". Revista internacional de inmunopatología y farmacología . 19 (1): 97–104. doi :10.1177/205873920601900109. hdl : 11365/1220733 . PMID  16569347.
  58. ^ Bayry J, Triebel F, Kaveri SV, Tough DF (abril de 2007). "Las células dendríticas humanas adquieren un fenotipo semimaduro y potencial de localización en los ganglios linfáticos a través de la interacción con las células T reguladoras CD4+CD25+". Journal of Immunology . 178 (7): 4184–93. doi : 10.4049/jimmunol.178.7.4184 . PMID  17371975.
  59. ^ Zhu X, Yang P, Zhou H, Li B, Huang X, Meng Q y col. (octubre de 2007). "Las Treg CD4 + CD25 + expresan un aumento de LAG-3 y CTLA-4 en la desviación inmune asociada a la cámara anterior". Archivo de Graefe para oftalmología clínica y experimental = Albrecht von Graefes Archiv für Klinische und Experimentelle Ophthalmologie . 245 (10): 1549–57. doi :10.1007/s00417-007-0591-8. PMID  17541623. S2CID  23556661.
  60. ^ Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, et al. (noviembre de 2007). "LAG-3 regula la acumulación de células T CD8+ y la función efectora en sistemas murinos de tolerancia a tumores y a sí mismos". The Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383–92. doi :10.1172/JCI31184. PMC 2000807 . PMID  17932562. 
  61. ^ Okamura T, Fujio K, Shibuya M, Sumitomo S, Shoda H, Sakaguchi S, et al. (agosto de 2009). "Células T reguladoras CD4+CD25-LAG3+ controladas por el factor de transcripción Egr-2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (33): 13974–9. Bibcode :2009PNAS..10613974O. doi : 10.1073/pnas.0906872106 . PMC 2729005 . PMID  19666526. 
  62. ^ Richter K, Agnellini P, Oxenius A (enero de 2010). "Sobre el papel del receptor inhibidor LAG-3 en la infección aguda y crónica por LCMV". Inmunología internacional . 22 (1): 13–23. doi : 10.1093/intimm/dxp107 . hdl : 20.500.11850/15681 . PMID  19880580.
  63. ^ Matsuzaki J, Gnjatic S, Mhawech-Fauceglia P, Beck A, Miller A, Tsuji T, et al. (abril de 2010). "Las células T CD8+ específicas de NY-ESO-1 que infiltran tumores están reguladas negativamente por LAG-3 y PD-1 en el cáncer de ovario humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (17): 7875–80. Bibcode :2010PNAS..107.7875M. doi : 10.1073/pnas.1003345107 . PMC 2867907 . PMID  20385810. 
  64. ^ Woo SR, Li N, Bruno TC, Forbes K, Brown S, Workman C, et al. (junio de 2010). "Localización subcelular diferencial de la proteína reguladora de células T LAG-3 y el correceptor CD4". Revista Europea de Inmunología . 40 (6): 1768–77. doi :10.1002/eji.200939874. PMC 2987677 . PMID  20391435. 
  65. ^ Camisaschi C, Casati C, Rini F, Perego M, De Filippo A, Triebel F, et al. (Junio ​​de 2010). "La expresión de LAG-3 define un subconjunto de células T reguladoras CD4(+)CD25(high)Foxp3(+) que se expanden en los sitios tumorales". Journal of Immunology . 184 (11): 6545–51. doi : 10.4049/jimmunol.0903879 . PMID  20421648.
  66. ^ Lee KM, Baris D, Zhang Y, Hosgood HD, Menashe I, Yeager M, et al. (agosto de 2010). "Polimorfismos de un solo nucleótido comunes en genes inmunorreguladores y riesgo de mieloma múltiple entre mujeres en Connecticut". American Journal of Hematology . 85 (8): 560–3. doi :10.1002/ajh.21760. PMC 2910184 . PMID  20568250. 
  67. ^ Lucas CL, Workman CJ, Beyaz S, LoCascio S, Zhao G, Vignali DA, et al. (mayo de 2011). "Las vías inhibidoras de LAG-3, TGF-β y PD-1 intrínsecas a las células contribuyen a la tolerancia de las células T CD8 pero no CD4 inducida por el trasplante alogénico de médula ósea con anti-CD40L". Blood . 117 (20): 5532–40. doi :10.1182/blood-2010-11-318675. PMC 3109721 . PMID  21422469. 
  68. ^ Hemon P, Jean-Louis F, Ramgolam K, Brignone C, Viguier M, Bachelez H, et al. (mayo de 2011). "La interacción del MHC de clase II con su ligando LAG-3 (CD223) contribuye a la resistencia del melanoma a la apoptosis". Journal of Immunology . 186 (9): 5173–83. doi : 10.4049/jimmunol.1002050 . PMID  21441454.
  69. ^ Bettini M, Szymczak-Workman AL, Forbes K, Castellaw AH, Selby M, Pan X, et al. (Octubre de 2011). "Vanguardia: diabetes autoinmune acelerada en ausencia de LAG-3". Revista de inmunología . 187 (7): 3493–8. doi :10.4049/jimmunol.1100714. PMC 3178660 . PMID  21873518. 
  70. ^ Butler NS, Moebius J, Pewe LL, Traore B, Doumbo OK, Tygrett LT, et al. (febrero de 2012). "El bloqueo terapéutico de PD-L1 y LAG-3 elimina rápidamente la infección por Plasmodium en la fase sanguínea establecida". Nature Immunology . 13 (2): 188–95. doi :10.1038/ni.2180. PMC 3262959 . PMID  22157630. 
  71. ^ Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, et al. (febrero de 2012). "Las moléculas inmunoinhibitorias LAG-3 y PD-1 regulan sinérgicamente la función de las células T para promover el escape inmunológico tumoral". Cancer Research . 72 (4): 917–27. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMC 3288154 . PMID  22186141. 
  72. ^ Cho H, Chung YH (agosto de 2012). "Construcción y análisis in vitro e in vivo de inmunoadhesinas tetravalentes". Revista de microbiología y biotecnología . 22 (8): 1066–76. doi :10.4014/jmb.1201.01026. PMID  22713982.
  73. ^ Gagliani N, Magnani CF, Huber S, Gianolini ME, Pala M, Licona-Limon P, et al. (junio de 2013). "La coexpresión de CD49b y LAG-3 identifica células T reguladoras de tipo 1 humanas y de ratón". Nature Medicine . 19 (6): 739–46. doi :10.1038/nm.3179. PMID  23624599. S2CID  21305032.
  74. ^ Sega EI, Leveson-Gower DB, Florek M, Schneidawind D, Luong RH, Negrin RS (27 de enero de 2014). "Función del gen de activación de linfocitos-3 (Lag-3) en la función de las células T convencionales y reguladoras en el trasplante alogénico". PLOS ONE . ​​9 (1): e86551. Bibcode :2014PLoSO...986551S. doi : 10.1371/journal.pone.0086551 . PMC 3903521 . PMID  24475140. 
  75. ^ Peña J, Jones NG, Bousheri S, Bangsberg DR, Cao H (junio de 2014). "La expresión del gen 3 de activación de linfocitos define un subconjunto discreto de células T CD8+ específicas del VIH que se asocia con una carga viral más baja". AIDS Research and Human Retroviruses . 30 (6): 535–41. doi :10.1089/AID.2012.0195. PMC 4046223 . PMID  24180338. 
  76. ^ Camisaschi C, De Filippo A, Beretta V, Vergani B, Villa A, Vergani E, et al. (julio de 2014). "Activación alternativa de CD plasmocitoides humanas in vitro y en lesiones de melanoma: implicación de LAG-3". La Revista de Dermatología de Investigación . 134 (7): 1893–902. doi : 10.1038/jid.2014.29 . PMID  24441096.
  77. ^ Bae J, Lee SJ, Park CG, Lee YS, Chun T (septiembre de 2014). "Tráfico de LAG-3 a la superficie de las células T activadas a través de su dominio citoplasmático y la señalización de la proteína quinasa C". Journal of Immunology . 193 (6): 3101–12. doi : 10.4049/jimmunol.1401025 . PMID  25108024.
  78. ^ Okamura T, Sumitomo S, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Nakachi S, et al. (19 de febrero de 2015). "Las células T reguladoras CD4+CD25(-)LAG3+ que expresan TGF-β3 controlan las respuestas inmunitarias humorales". Nature Communications . 6 (6329): 6329. Bibcode :2015NatCo...6.6329O. doi :10.1038/ncomms7329. PMC 4346620 . PMID  25695838. 
  79. ^ Phillips BL, Mehra S, Ahsan MH, Selman M, Khader SA, Kaushal D (marzo de 2015). "Expresión de LAG3 en infecciones activas por Mycobacterium tuberculosis". The American Journal of Pathology . 185 (3): 820–33. doi :10.1016/j.ajpath.2014.11.003. PMC 4348466 . PMID  25549835. 
  80. ^ Chu KH, Chiang BL (mayo de 2015). "Caracterización y estudios funcionales del gen de activación de linfocitos 3(+) CD4(+) de la proteína forkhead box 3(-) inducido por células B de la mucosa". Inmunología clínica y experimental . 180 (2): 316–28. doi :10.1111/cei.12583. PMC 4408166 . PMID  25581421. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .