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Linfocitos infiltrantes de tumores

Durante la fase de eliminación, las células efectoras inmunes como los CTL y las células NK, con la ayuda de las células T dendríticas y CD4+ , son capaces de reconocer y eliminar las células tumorales.

Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) son glóbulos blancos que han abandonado el torrente sanguíneo y han migrado hacia un tumor . Incluyen células T y células B y son parte de la categoría más grande de "células inmunitarias infiltrantes de tumores" que consisten en células inmunitarias mononucleares y polimorfonucleares (es decir, células T , células B , células asesinas naturales , macrófagos , neutrófilos , células dendríticas , mastocitos , eosinófilos , basófilos , etc.) en proporciones variables. Su abundancia varía con el tipo y el estadio del tumor y en algunos casos se relaciona con el pronóstico de la enfermedad. [1] [2] [3] [4] [5]

Los TIL se encuentran a menudo en el estroma tumoral y dentro del propio tumor. Sus funciones pueden cambiar dinámicamente a lo largo de la progresión del tumor y en respuesta a la terapia contra el cáncer [2] [3] [4] [5]

Micrografía de gran aumento de linfocitos infiltrantes de tumor , abreviados como TIL , en un caso de carcinoma colorrectal . Los TIL también pueden escribirse como linfocitos infiltrantes de tumor . Tinción H&E .

Los TIL están implicados en la eliminación de células tumorales. La presencia de linfocitos en tumores suele estar asociada a mejores resultados clínicos (después de la cirugía o la inmunoterapia). [6] [7] [8] [9]

Detección y características

Los TIL se pueden encontrar entre las células tumorales, ya que los TIL en el estroma que rodea a las células tumorales no cuentan. [10] Los TIL se encuentran a menudo flotando alrededor del tumor sin penetración real ni acción sobre las células tumorales. Las definiciones histológicas para los TIL varían.

El CD3 se ha utilizado para detectar linfocitos en muestras tumorales. [8] La infiltración inmune tumoral también se puede determinar utilizando métodos de expresión genética como Microarray o secuenciación de ARN a través de métodos de deconvolución como CIBERSORT . [11] [12] Dichos métodos permiten la enumeración sistemática de TIL y la caracterización del microambiente tumoral en diversos tipos de cáncer y en miles de tumores, [12] [5] un enfoque liderado en gran medida por Ash Alizadeh, Ajit Johnson , entre otros. La detección de la expresión genética específica para diferentes tipos de poblaciones de células inmunes se puede utilizar para determinar el grado de infiltración de linfocitos como se ha demostrado en el cáncer de mama. [13] Un entorno inmunológico activo dentro del tumor a menudo indica un mejor pronóstico como se puede determinar por la constante inmunológica de rechazo . [14]

Uso en terapia celular autóloga

Son clave para una terapia celular autóloga experimental (Contego) para el melanoma metastásico. [15] La terapia con TIL autóloga para el melanoma metastásico tiene un amplio reconocimiento de células T de antígenos tumorales definidos e indefinidos contra todas las restricciones del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los TIL no solo pueden reconocer antígenos de diferenciación de melanocitos/propios sobreexpresados, como Melan-A/MART-1 (específico del melanoma), gp100, tirosinasa y survivina, sino que también pueden reconocer otros antígenos desconocidos específicos del tumor y del paciente individual. [16]

Uso en terapia de transferencia de células T adoptivas

Historia

El uso de TIL como terapia de transferencia celular adoptiva para tratar el cáncer fue iniciado por el Dr. Steven Rosenberg y sus colegas de la División de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). [17] Rosenberg y sus colegas han llevado a cabo ensayos clínicos durante más de dos décadas utilizando la terapia celular adoptiva de TIL para el melanoma. [18] La terapia celular adoptiva de TIL es ahora un régimen de rutina en centros de todo el mundo, incluido el MD Anderson Cancer Center, donde se han reproducido las tasas de respuesta objetivas observadas originalmente en el NCI. [19] [20] Varios centros han establecido actualmente protocolos de terapia con TIL para el tratamiento del melanoma, incluido el MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, [17] el Instituto Ella en el Hospital Sheba, Israel, [19] y el Hospital Universitario de Copenhague en Herlev, Dinamarca. [21] [22]

Proceso

Las células T específicas del cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de linfocitos infiltrados en el tumor o mediante ingeniería genética de células de sangre periférica. Las células se activan y se cultivan antes de la transfusión al receptor (portador del tumor).

En la terapia de transferencia de células T adoptivas, los TIL se expanden ex vivo a partir de tumores resecados quirúrgicamente que se han cortado en pequeños fragmentos o de suspensiones de células individuales aisladas de los fragmentos del tumor. Se establecen múltiples cultivos individuales, se cultivan por separado y se analizan para el reconocimiento específico del tumor. Los TIL se expanden en el transcurso de unas pocas semanas con una dosis alta de IL-2 en placas de 24 pocillos. Las líneas de TIL seleccionadas que presentaron la mejor reactividad tumoral se expanden aún más en un "protocolo de expansión rápida" (REP), que utiliza la activación anti- CD3 durante un período típico de dos semanas. El TIL final post-REP se vuelve a infundir en el paciente. El proceso también puede implicar un régimen de quimioterapia preliminar para agotar los linfocitos endógenos con el fin de proporcionar a los TIL transferidos adoptivamente un acceso suficiente para rodear los sitios del tumor. Este régimen de quimioterapia se administra 7 días antes de la infusión de TIL expandido. [17] Esto implica un pretratamiento con una combinación de fludarabina y ciclofosfamida . Se cree que la depleción linfocítica elimina los efectos negativos de otros linfocitos que pueden competir por factores de crecimiento y disminuir los efectos antitumorales de los TIL, agotando las poblaciones de linfocitos reguladores o inhibidores. [23]

Éxito clínico

La combinación de TIL con una dosis alta de IL-2 presenta múltiples ensayos clínicos que demuestran tasas cercanas al 50% o más de pacientes que responden de manera efectiva. [24] En resumen, los ensayos clínicos de terapia con TIL, se encontró que la terapia con TIL inducía una regresión completa y duradera del melanoma metastásico. Se observó una reducción del tumor del 50% o más en aproximadamente la mitad de los pacientes. [25] [20] [26] [19] Algunos pacientes experimentaron respuestas completas sin tumor detectable restante años después del tratamiento. [18] En un ensayo clínico, entre los 93 pacientes tratados con TIL, 19 pacientes tuvieron remisiones completas que duraron más de 3 años. [17]

En un ensayo aleatorizado de fase III realizado entre 2014 y 2022 en Dinamarca y los Países Bajos, los investigadores descubrieron que el tratamiento con TIL era superior al ipilimumab en el melanoma metastásico. [27]

Se están realizando ensayos clínicos que utilizan TIL para tratar cánceres del tracto digestivo, como el cáncer colorrectal [28] y cánceres asociados con el virus del papiloma humano (VPH), como el cáncer de cuello uterino [29]. En el cáncer colorrectal , los TIL se asocian con cánceres con inestabilidad de microsatélites , como se puede ver en el síndrome de Lynch [30] . Además, los TIL se asocian con la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico más efectiva en cánceres gastrointestinales [8] [9] Son un factor pronóstico importante en el melanoma y los niveles más altos se asocian con un mejor resultado [31] [32] [9] Los TIL también se asocian con mejores resultados en el cáncer epitelial de ovario [ 7] [9]

Se está investigando el uso de TIL para tratar otros tipos de tumores, incluidos los de pulmón, ovario, vejiga y mama.

Asociaciones con tratamientos contra el cáncer

La terapia con TIL en combinación con un tratamiento de inmunoterapia previo, como IL-2 y anti-CTLA4 (ipilimumab), tuvo tasas de respuesta más altas y respuestas más duraderas en los ensayos clínicos. Esto sugiere un efecto sinérgico de la inmunoterapia previa con la terapia con TIL. [18] Los estudios actuales implican la investigación de los roles de los medicamentos de quimioterapia en combinación con la terapia con TIL para evaluar las tasas de respuesta mejoradas y la eficacia sinérgica. [33] [34]

Véase también

Referencias

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