La plasticidad sináptica se refiere a la capacidad de una sinapsis química para sufrir cambios de fuerza. [1] La plasticidad sináptica suele ser específica de la entrada (es decir, plasticidad homosináptica ), lo que significa que la actividad en una neurona en particular altera la eficacia de una conexión sináptica entre esa neurona y su objetivo. Sin embargo, en el caso de la plasticidad heterosináptica , la actividad de una neurona particular conduce a cambios inespecíficos en la fuerza de las conexiones sinápticas de otras neuronas inactivadas. [2] [3] Se han encontrado varias formas distintas de plasticidad heterosináptica en una variedad de regiones del cerebro y organismos. Estas diferentes formas de plasticidad heterosináptica contribuyen a una variedad de procesos neuronales que incluyen el aprendizaje asociativo, el desarrollo de circuitos neuronales y la homeostasis de la entrada sináptica. [4]
La plasticidad heterosináptica puede desempeñar un papel homeostático importante en la plasticidad neuronal al normalizar o limitar el cambio total de la entrada sináptica durante la plasticidad hebbiana en curso . [5] Se cree que la plasticidad hebbiana, una forma ubicua de plasticidad asociativa homosináptica, es la base del aprendizaje y la memoria. Además, la plasticidad hebbiana es inducida y amplifica las correlaciones en los circuitos neuronales, lo que crea un circuito de retroalimentación positiva y vuelve los circuitos neuronales inestables. Para evitar esta inestabilidad, es necesario limitar la plasticidad hebbiana, [6] por ejemplo mediante la conservación de la cantidad total de entrada sináptica. Se cree que esta función la desempeñan diversos mecanismos homeostáticos.
Sin embargo, para estabilizar eficazmente la plasticidad hebbiana, que puede inducirse en cuestión de segundos o minutos, la plasticidad homeostática tiene que reaccionar rápidamente. [7] Sin embargo, este requisito no se cumple en la mayoría de las formas de plasticidad homeostática, que normalmente actúan en escalas de tiempo de horas, días o más. [8] [9] Esta limitación no parece aplicarse a la plasticidad heterosináptica. [10] [11] [12]
Para lograr un efecto homeostático, la plasticidad heterosináptica que cumple una función homeostática tiene que provocar cambios sinápticos inespecíficos en la vía en la dirección opuesta a la plasticidad hebbiana. En otras palabras, siempre que se induce una potenciación homosináptica a largo plazo en una sinapsis determinada, se deben deprimir otras sinapsis no estimuladas. [2] Por el contrario, la depresión homosináptica a largo plazo haría que otras sinapsis se potenciaran de una manera que mantuviera el peso sináptico promedio aproximadamente conservado. El alcance de estos cambios podría ser global o compartimentado en las dendritas.
Un ejemplo bien estudiado de plasticidad heterosináptica es la plasticidad moduladora dependiente de entradas. Las neuronas moduladoras realizan la neuromodulación , que es la liberación de neuromoduladores. Los neuromoduladores se diferencian de los neurotransmisores clásicos. Normalmente, los neuromoduladores no generan directamente respuestas eléctricas en las neuronas diana. Más bien, la liberación de neuromoduladores a menudo altera la eficacia de la neurotransmisión en las sinapsis químicas cercanas. Además, el efecto de los neuromoduladores suele ser bastante duradero en comparación con los neurotransmisores clásicos. [1]
Varios neurotransmisores pueden actuar como neuromoduladores, en particular aminas biogénicas como la dopamina y la serotonina . [4] Estos neuromoduladores utilizan receptores acoplados a proteína G que median efectos moduladores más lentos y no hiperpolarizan ni despolarizan las células. Debido a estas cualidades, GPCR puede iniciar cambios duraderos en la fuerza heterosináptica. [1]
El uso de estos neuromoduladores es un ejemplo de plasticidad heterosináptica. Liberados por una neurona llamada interneurona , los neuromoduladores pueden afectar la eficiencia de comunicación de otra neurona con una célula postsináptica. Por lo tanto, debido a que la interneurona no activa específicamente la neurona postsináptica (la fuerza de su plasticidad sináptica se ve afectada indirectamente), este mecanismo de plasticidad moduladora dependiente de entradas es heterosináptico. [4] Para comprender mejor este proceso y su amplia diversidad, se ilustran con más detalle las funciones clave del neuromodulador serotonina en Aplysia californica y la dopamina.
El ejemplo clásico que demuestra la plasticidad moduladora dependiente de insumos involucra al molusco marino Aplysia californica . Los estudios realizados a finales de la década de 1960 proporcionaron la primera evidencia de plasticidad en las sinapsis químicas de Aplysia . Estos estudios demostraron que varios tipos de interneuronas moduladoras estaban excitadas en el circuito de neuronas sensoriales y motoras de Aplysia . En Aplysia , la estimulación de las terminales de las neuronas sensoriales del sifón condujo a un EPSP mejorado en la interneurona moduladora. Las interneuronas moduladoras liberan serotonina, que desencadena la plasticidad sináptica en las neuronas motoras. [1] Además, cuando se aplicó un estímulo nocivo a la cabeza o la cola y se combinó con un ligero toque al sifón, se produjo una fuerte respuesta motora, llamada reflejo de retirada branquial . Varios días después se observaron pruebas de cambios de plasticidad a largo plazo, cuando sólo un ligero toque al sifón provocó la misma fuerte respuesta debido a un fenómeno llamado sensibilización . Estos estudios muestran evidencia de fortalecimiento heterosináptico entre las neuronas sensoriales y motoras en los circuitos motores de Aplysia . [1] [4]
La plasticidad heterosináptica no se limita únicamente a la serotonina. También se ha demostrado que la dopamina actúa de forma neuromoduladora. Al igual que los receptores de serotonina en Aplysia, los receptores de dopamina son receptores acoplados a proteína G que activan la producción de AMPc. Este proceso, sin embargo, es importante para el almacenamiento de recuerdos en los mamíferos, mientras que el de la serotonina ocurre en los invertebrados. [4] Dentro de las terminales dopaminérgicas y GABAérgicas, el neuromodulador dopamina se libera a través de la plasticidad heterosináptica. Comúnmente, esta plasticidad conduce a una depresión a largo plazo , LTD, mediada por receptores de dopamina de clase D1. [13] La activación de estos receptores es necesaria para crear LTD y modular su magnitud. [14] También se están realizando más investigaciones sobre el papel de la dopamina en la neuromodulación. Los experimentos realizados en la Universidad de Pittsburgh observaron las conexiones paralelas de los terminales dopaminérgicos y GABAérgicos desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens (NAcCo) en ratas. Dentro de estas proyecciones paralelas, los científicos descubrieron que la liberación de dopamina desencadena heterosinápticamente LTD en estas sinapsis. En conclusión, la dopamina no es sólo un neuromodulador, sino que también puede desencadenar la plasticidad sináptica de forma independiente en las neuronas. [13] Por lo tanto, la señalización heterosináptica de la dopamina en los mamíferos puede representarse mejor mediante las funciones biológicas de la dopamina de mediar, así como desencadenar de forma independiente, cambios en la plasticidad sináptica. [13]
Al principio del desarrollo, las conexiones sinápticas no son específicas de las entradas, muy probablemente debido al desbordamiento de Ca 2+ (es decir, el Ca 2+ no se limita a las dendritas específicamente activadas). Este desbordamiento representa otro mecanismo de cambio heterosináptico en la plasticidad. Posteriormente, las redes se refinan mediante plasticidad específica de entrada, lo que permite la eliminación de conexiones que no se estimulan específicamente. [15] A medida que los circuitos neuronales maduran, es probable que aumente la concentración de proteínas de unión a Ca 2+ , lo que impide que el Ca 2+ se difunda a otros sitios. Los aumentos de Ca 2+ localizado conducen a la inserción de AMPAR en la membrana. Este aumento en la densidad de AMPA en la membrana postsináptica permite que los NMDAR sean funcionales, permitiendo que entre más Ca 2+ a la célula. [16] Las subunidades NMDAR también cambian a medida que las neuronas maduran, lo que aumenta la propiedad de conductancia del receptor. [15] [17] Estos mecanismos facilitan la restricción de la ubicación del Ca 2+ y, por lo tanto, la especificidad, a medida que un organismo avanza en el desarrollo.
Una red neuronal que sufre cambios plásticos entre sinapsis debe iniciar mecanismos de normalización para combatir la potenciación desenfrenada o la depresión. Un mecanismo asegura que la tasa de activación promedio de estas neuronas se mantenga a un ritmo razonable mediante el escalamiento sináptico . En este proceso, los niveles de entrada se cambian en las celdas para mantener la tasa de disparo promedio. Por ejemplo, las sinapsis inhibidoras se fortalecen o las sinapsis excitadoras se debilitan para normalizar la red neuronal y permitir que las neuronas individuales regulen su velocidad de activación. [1] Otro mecanismo es la redistribución del peso sináptico en toda la célula. Este mecanismo conserva el peso sináptico total en la célula al introducir competencia entre sinapsis. De esta forma, se normaliza una sola neurona después de la plasticidad. [10] Durante el desarrollo, las células pueden refinarse cuando algunas sinapsis se conservan y otras se descartan para normalizar el peso sináptico total. De esta manera, se conserva la homeostasis en las células que están experimentando plasticidad y también se preserva el funcionamiento normal de las redes de aprendizaje, permitiendo aprender nueva información. [10]