En neurociencia , el escalamiento sináptico (o escalamiento homeostático ) es una forma de plasticidad homeostática , en la que el cerebro responde a una actividad crónicamente elevada en un circuito neuronal con retroalimentación negativa , lo que permite que las neuronas individuales reduzcan su tasa general de disparo del potencial de acción . [1] Mientras que los mecanismos de plasticidad hebbiana modifican las conexiones sinápticas neuronales de forma selectiva, el escalamiento sináptico normaliza todas las conexiones sinápticas neuronales [2] al disminuir la fuerza de cada sinapsis por el mismo factor (cambio multiplicativo), de modo que se preserva la ponderación sináptica relativa de cada sinapsis. [1]
El escalamiento sináptico es un mecanismo de plasticidad homeostática postsináptica que se produce con cambios en la cantidad de receptores AMPA en una terminal postsináptica (la punta de la dendrita perteneciente a la neurona postsináptica que se encuentra con la punta de un axón perteneciente a la neurona presináptica) de una neurona. Este proceso de circuito cerrado le da a una neurona la capacidad de tener un control global de retroalimentación negativa de la fuerza sináptica de todas sus conexiones sinápticas al alterar la probabilidad de que el glutamato (el neurotransmisor excitatorio más común) haga contacto con los receptores AMPA postsinápticos. Por lo tanto, la capacidad de una neurona para modular la cantidad de receptores AMPA postsinápticos le da la capacidad de alcanzar una tasa de disparo de potencial de acción establecida . [3]
La probabilidad de que el glutamato haga contacto con un receptor AMPA postsináptico es proporcional a la concentración de glutamato transmembrana y de receptores AMPA postsinápticos. Cuando el glutamato y los receptores AMPA postsinápticos interactúan, la célula postsináptica experimenta una corriente despolarizante temporal, conocida como EPSP ( potencial postsináptico excitatorio). La acumulación espacial y temporal de EPSP en la neurona postsináptica aumenta la probabilidad de que la neurona dispare un potencial de acción. Por lo tanto, las concentraciones de glutamato extracelular (y otros cationes) y la cantidad de receptores AMPA postsinápticos están directamente correlacionadas con la tasa de disparo del potencial de acción de una neurona. Algunas teorías sugieren que cada neurona utiliza sensores celulares dependientes del calcio para detectar su propia tasa de disparo del potencial de acción. [4] Estos sensores también formulan información para los sistemas de regulación de la plasticidad homeostática específicos de la célula. En la escala sináptica, las neuronas utilizan esta información para determinar un factor de escala. Posteriormente, cada neurona utiliza el factor de escala para escalar globalmente (ya sea aumentando o disminuyendo) la cantidad de receptores AMPA transmembrana en todos los sitios postsinápticos.
Algunas investigaciones indican que existen dos formas mecánicamente distintas de plasticidad homeostática que implican el tráfico o la traducción de los receptores AMPA en las conexiones sinápticas posteriores a la sinapsis:
Las primeras fases de modulación de la cantidad de receptores AMPA (dentro de un período de cuatro horas) dependen de la síntesis de receptores AMPA en el área local (cerca de la sinapsis), donde los ARNm traducen la transcripción local de los receptores AMPA. Este mecanismo se utiliza para aumentar la cantidad de receptores AMPA postsinápticos en un período de tiempo corto.
Ibata y sus colegas estudiaron los mecanismos de escalamiento del receptor AMPA local mediante la obtención de imágenes de las subunidades transmembrana GluR2 postsinápticas mediante manipulaciones farmacéuticas durante un período de tiempo de 4 horas. [5] Se utilizó microscopía fluorescente para visualizar las proteínas GluR2 en los sitios sinápticos de las neuronas. El estudio mostró que la traducción del receptor AMPA de área local tiene lugar cuando la activación postsináptica y los receptores NMDA se bloquean simultáneamente mediante manipulaciones farmacéuticas utilizando APV y TTX para bloquear la activación postsináptica. El Dr. Turrigiano planteó la hipótesis de que el bloqueo de la activación postsináptica induciría una regulación positiva de los receptores AMPA. Se observaron cambios en la fluorescencia de la proteína GluR-2 existente en tan solo una hora después de un baño de TTX. La cantidad de sitios sinápticos se mantuvo constante, lo que indica que esta síntesis del receptor AMPA a corto plazo tiene lugar solo en las conexiones sinápticas existentes.
Se realizaron registros de electrofisiología intracelular para verificar si el aumento en la cantidad de receptores AMPA postsinápticos equivalía a una regulación positiva de la fuerza de la conexión sináptica. Los registros intracelulares muestran un aumento robusto en la amplitud de mEPSC (aproximadamente un 130 % por encima de los valores de control) después de 4 a 5 horas de tratamiento con TTX. Los tratamientos con TTX más prolongados produjeron un aumento más notable en la amplitud de mEPSC. Se plantea la hipótesis de que esta forma de tráfico del receptor AMPA está dirigida por la transcripción local del ARNm.
Esta forma de escalamiento sináptico se produce durante un período de días y tiene un efecto más pronunciado en la tasa de activación general de las neuronas que el tráfico local de receptores AMPA. Varios mecanismos de transporte intracelular ayudan a los receptores AMPA a migrar desde toda la neurona hasta la hendidura postsináptica.
Una investigación a largo plazo, concurrente, de microscopía confocal y electrofisiología realizada en redes neuronales in vitro corticales de ratas (edad > 3 semanas in vitro) que crecían en matrices de múltiples electrodos examinó la correlación entre los niveles de actividad de la red y los cambios en los tamaños de las sinapsis individuales. [6] Específicamente, se utilizó microscopía fluorescente a largo plazo para rastrear cambios en la cantidad (fluorescencia) de moléculas PSD-95 en sinapsis individuales en escalas de tiempo de varios días. Dado que las moléculas PSD-95 anclan los receptores AMPA y NMDA postsinápticos, sirven como marcadores cuantitativos confiables para los receptores de glutamato transmembrana postsinápticos. Esta investigación consistió en dos conjuntos de experimentos. En el primer conjunto, se monitoreó la morfología de la sinapsis y la actividad neuronal espontánea durante aproximadamente 90 horas (es decir, no se utilizaron estímulos externos ni manipulaciones farmacéuticas para perturbar las redes neuronales). Durante este período, se observó que los tamaños de las sinapsis individuales fluctuaban considerablemente; Sin embargo, las distribuciones de tamaños sinápticos, así como los valores de tamaño sináptico promedio, permanecieron notablemente constantes. Se encontró que la actividad en curso actuó para restringir los tamaños sinápticos al aumentar la tendencia de las sinapsis grandes a encogerse y aumentar la tendencia de las sinapsis pequeñas a crecer. Por lo tanto, la actividad actuó para mantener las distribuciones de tamaños sinápticos (a nivel de población) dentro de ciertos límites. En el segundo conjunto de experimentos, se realizó el mismo análisis después de la adición de TTX para bloquear toda actividad espontánea. Esto condujo a una ampliación de las distribuciones de tamaño sináptico y a aumentos en los valores de tamaño sináptico promedio. Cuando se siguieron las sinapsis individuales a lo largo del tiempo, se encontró que sus tamaños todavía fluctuaban significativamente, sin embargo, ahora, no se encontraron relaciones entre la extensión o dirección de los cambios de tamaño y el tamaño sináptico inicial. En particular, no se encontró evidencia de que los cambios en el tamaño sináptico escalaran con el tamaño sináptico inicial. Esto indicó que el crecimiento homeostático del contenido del receptor AMPA asociado con la supresión de la actividad es un fenómeno poblacional que resulta de la pérdida de restricciones dependientes de la actividad, no de la escala del contenido del receptor AMPA en sinapsis individuales.
Hay evidencia de que la plasticidad homeostática presináptica y postsináptica trabajan al unísono para regular la tasa de disparo. [7] El bloqueo de la actividad postsináptica (por TTX) en cultivo puede aumentar la amplitud y la frecuencia de las mEPSC . [8] Los aumentos en la frecuencia de las mEPSC indican que las neuronas experimentan un aumento en la probabilidad de que el neurotransmisor glutamato presináptico haga contacto con un receptor AMPA postsináptico. Además, se ha demostrado que las vesículas presinápticas cambian de tamaño cuando se bloquea la activación del potencial de acción (a través de TTX). [9]
La plasticidad homeostática presináptica implica: 1) Tamaño y frecuencia de liberación de neurotransmisores presinápticos (por ejemplo, modulación de mEPSC). 2) Probabilidad de liberación de vesículas de neurotransmisores después de una activación del potencial de acción. El bloqueo de la actividad postsináptica (por TTX) en cultivo puede aumentar la amplitud y la frecuencia de mEPSC (la frecuencia solo se modificó en cultivos de más de 18 días). [8] El aumento en la frecuencia de mEPSC indica que las neuronas experimentan un aumento en la probabilidad de que el neurotransmisor glutamato presináptico haga contacto con un receptor AMPA postsináptico.
La plasticidad hebbiana y la plasticidad homeostática tienen una relación de unión perfecta. [10] Las neuronas utilizan mecanismos de plasticidad hebbiana para modificar sus conexiones sinápticas dentro del circuito neuronal en función de la información correlacionada que reciben de otras neuronas. Los mecanismos de potenciación a largo plazo (LTP) son impulsados por activaciones neuronales presinápticas y postsinápticas relacionadas; con la ayuda de la plasticidad homeostática, las LTP y LTD crean y mantienen los pesos sinápticos precisos en la red neuronal. La actividad neuronal correlacionada persistente (sin un ciclo de retroalimentación homeostática) hace que los mecanismos de LTP regulen continuamente las fortalezas de las conexiones sinápticas. El fortalecimiento no especificado de los pesos sinápticos hace que la actividad neuronal se vuelva inestable hasta el punto de que perturbaciones estimulantes insignificantes pueden desencadenar activaciones caóticas y sincrónicas en toda la red conocidas como ráfagas. Esto hace que la red neuronal sea incapaz de computar. [11] Dado que la plasticidad homeostática normaliza las fortalezas sinápticas de todas las neuronas de una red, la actividad general de la red neuronal se estabiliza.