Se han realizado diversos metanálisis para evaluar la eficacia de la paroxetina en la depresión. Se ha llegado a diversas conclusiones: la paroxetina es superior o equivalente al placebo y es equivalente a otros antidepresivos. [23] [24] [25] A pesar de ello, no se ha encontrado ninguna prueba clara de que la paroxetina fuera mejor o peor que otros antidepresivos en lo que respecta a aumentar la respuesta al tratamiento en ningún momento. [26]
Trastornos de ansiedad
La paroxetina fue el primer antidepresivo aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del trastorno de pánico. [27] [ página necesaria ] Varios estudios han concluido que la paroxetina es superior al placebo en el tratamiento del trastorno de pánico. [25] [28]
La paroxetina ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del trastorno de ansiedad social en adultos y niños. [29] [30] También es beneficiosa para personas con trastorno de ansiedad social y trastorno por consumo de alcohol coexistentes . [31] Parece ser similar a varios otros ISRS. [32]
La paroxetina se utiliza en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. [33] La eficacia comparativa de la paroxetina es equivalente a la de la clomipramina y la venlafaxina . [34] [35] La paroxetina también es eficaz para niños con trastorno obsesivo-compulsivo. [36]
La paroxetina está aprobada para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático en los Estados Unidos, Japón y Europa. [37] [38] [39] En los Estados Unidos, está aprobada para uso a corto plazo. [38]
La paroxetina también está aprobada por la FDA para el trastorno de ansiedad generalizada. [40]
Los estudios también han demostrado que la paroxetina "parece ser bien tolerada y mejorar la sintomatología general en pacientes con fibromialgia", pero es menos eficaz para aliviar el dolor asociado. [42] [43]
Efectos adversos
Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, boca seca, pérdida de apetito, sudoración, insomnio y disfunción sexual . [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir suicidio en menores de 25 años, síndrome serotoninérgico y manía . [7] Si bien la tasa de efectos secundarios parece similar en comparación con otros ISRS e IRSN, los síndromes de interrupción de los antidepresivos pueden ocurrir con mayor frecuencia. [9] [10] No se recomienda su uso durante el embarazo, mientras que su uso durante la lactancia es relativamente seguro. [11]
La paroxetina comparte muchos de los efectos adversos comunes de los ISRS, incluidos (con las tasas correspondientes observadas en personas tratadas con placebo entre paréntesis):
La mayoría de estos efectos adversos son transitorios y desaparecen con el tratamiento continuo. Se cree que la estimulación central y periférica de los receptores 5-HT3 produce los efectos gastrointestinales observados con el tratamiento con ISRS. [44] En comparación con otros ISRS, tiene una menor incidencia de diarrea, pero una mayor incidencia de efectos anticolinérgicos (p. ej., sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, etc.), sedación/somnolencia/adormecimiento, efectos secundarios sexuales y aumento de peso. [45]
Debido a los informes de reacciones adversas de abstinencia al finalizar el tratamiento, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomienda reducir gradualmente la dosis a lo largo de varias semanas o meses si se toma la decisión de retirarlo. [46] Véase también Síndrome de discontinuación (abstinencia).
La manía o hipomanía puede ocurrir en el 1% de los pacientes con depresión y hasta en el 12% de los pacientes con trastorno bipolar . [47] Este efecto secundario puede ocurrir en personas sin antecedentes de manía, pero puede ser más probable que ocurra en aquellos con trastorno bipolar o con antecedentes familiares de manía. [48]
Suicidio
Al igual que otros antidepresivos, la paroxetina puede aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en personas menores de 25 años. [49] [50] La FDA realizó un análisis estadístico de los ensayos clínicos de paroxetina en niños y adolescentes en 2004 y encontró un aumento en la suicidalidad y la ideación en comparación con el placebo, que se observó en ensayos para trastornos de depresión y ansiedad. [51] En 2015, un artículo publicado en The BMJ que reanalizó las notas del caso original argumentó que en el Estudio 329 , [52] que evaluaba paroxetina e imipramina contra placebo en adolescentes con depresión, la incidencia de comportamiento suicida había sido subestimada y la eficacia exagerada para la paroxetina. [53] [54] [55] [56] [57]
Disfunción sexual
La disfunción sexual, que incluye pérdida de la libido, anorgasmia , falta de lubricación vaginal y disfunción eréctil, es uno de los efectos adversos más comunes del tratamiento con paroxetina y otros ISRS. Si bien los primeros ensayos clínicos sugirieron una tasa relativamente baja de disfunción sexual, estudios más recientes en los que el investigador pregunta activamente sobre problemas sexuales sugieren que la incidencia es superior al 70%. [58] Se ha informado que los síntomas de disfunción sexual persisten después de suspender los ISRS, aunque se cree que esto es ocasional. [59] [60] [61]
Embarazo
La exposición a antidepresivos (incluida la paroxetina) se asocia con una menor duración del embarazo (en tres días), un mayor riesgo de parto prematuro (en un 55 %), un menor peso al nacer (en 75 g o 2,6 oz) y puntuaciones de Apgar más bajas (en <0,4 puntos). [62] [63] El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda que, en el caso de las mujeres embarazadas y las que planean quedarse embarazadas, la paroxetina "se evite, si es posible", ya que puede estar asociada con un mayor riesgo de defectos congénitos . [64] [65]
Los bebés nacidos de mujeres que utilizaron paroxetina durante el primer trimestre tienen un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares, principalmente defectos del tabique ventricular y atrial. A menos que los beneficios de la paroxetina justifiquen continuar el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento o cambiar a otro antidepresivo. [66] El uso de paroxetina durante el embarazo se asocia con un aumento de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces en los defectos congénitos de nacimiento, en particular, defectos cardíacos, labio leporino y paladar hendido, pie zambo o cualquier defecto de nacimiento. [67] [68] [69] [70] [71]
Síndrome de discontinuación
Muchos medicamentos psicoactivos pueden causar síntomas de abstinencia al interrumpir su administración. La paroxetina tiene una de las tasas de incidencia y gravedad de síndrome de abstinencia más altas de todos los medicamentos de su clase. [72] Los síntomas de abstinencia comunes de la paroxetina incluyen náuseas, mareos, aturdimiento y vértigo; insomnio, pesadillas y sueños vívidos; sensación de electricidad en el cuerpo, así como depresión y ansiedad de rebote. La formulación líquida de paroxetina está disponible y permite una disminución muy gradual de la dosis, lo que puede prevenir el síndrome de abstinencia. Otra recomendación es cambiar temporalmente a fluoxetina , que tiene una vida media más larga y, por lo tanto, disminuye la gravedad del síndrome de abstinencia. [73] [74] [75]
En 2002, la FDA de Estados Unidos publicó una advertencia sobre los síntomas de abstinencia "graves" que se producían entre quienes interrumpían el tratamiento con paroxetina, como parestesia, pesadillas y mareos. La agencia también advirtió sobre los informes de casos que describían agitación, sudoración y náuseas. En relación con la declaración de un portavoz de Glaxo de que las reacciones de abstinencia se producen sólo en el 0,2% de los pacientes y son "leves y de corta duración", la Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos dijo que GSK había incumplido dos de los códigos de práctica de la federación. [76]
La información de prescripción de paroxetina publicada en GlaxoSmithKline se ha actualizado en relación con la aparición de un síndrome de interrupción, incluidos síntomas de interrupción graves. [66]
Sobredosis
La sobredosis aguda se manifiesta a menudo por emesis , letargo , ataxia , taquicardia y convulsiones . Las concentraciones plasmáticas, séricas o sanguíneas de paroxetina pueden medirse para controlar la administración terapéutica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación médico-legal de muertes. Las concentraciones plasmáticas de paroxetina generalmente están en un rango de 40-400 μg/L en personas que reciben dosis terapéuticas diarias y 200-2.000 μg/L en pacientes intoxicados. Los niveles sanguíneos post mortem han oscilado entre 1 y 4 mg/L en situaciones de sobredosis letal aguda. [77] [78] Junto con otros ISRS, sertralina y fluoxetina , la paroxetina se considera un fármaco de bajo riesgo en casos de sobredosis. [79]
Interacciones
Las interacciones con otros fármacos que actúan sobre el sistema serotoninérgico o que alteran el metabolismo de la serotonina pueden aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico o de reacción similar al síndrome neuroléptico maligno (SNM). Se han observado reacciones de este tipo con los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) solos, pero en particular con el uso simultáneo de triptanos , inhibidores de la MAO , antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina.
La información de prescripción establece que la paroxetina "no debe usarse en combinación con un IMAO (incluido linezolida, un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo), o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO", y no debe usarse en combinación con pimozida , tioridazina , triptófano o warfarina . [66]
La paroxetina interactúa con las siguientes enzimas del citocromo P450 : [45] [80]
CYP2D6 , del que es a la vez sustrato y potente inhibidor. [3] [45]
La paroxetina es el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) más potente y uno de los más específicos. [84] También se une al sitio alostérico del transportador de serotonina, de manera similar al escitalopram , aunque con menos potencia. [85] La paroxetina también inhibe la recaptación de noradrenalina en menor medida (<50 nmol/L). [86] Según la evidencia de cuatro semanas de administración en ratas, el equivalente a 20 mg de paroxetina tomados una vez al día ocupa aproximadamente el 88% de los transportadores de serotonina en la corteza prefrontal . [80]
Farmacocinética
La paroxetina se absorbe bien tras la administración oral. [80] Tiene una biodisponibilidad absoluta de alrededor del 50%, con evidencia de un efecto de primer paso saturable . [89] Cuando se toma por vía oral, alcanza la concentración máxima en aproximadamente 6 a 10 horas [80] y alcanza el estado estacionario en 7 a 14 días. [89] La paroxetina exhibe variaciones interindividuales significativas en el volumen de distribución y el aclaramiento. [89] Menos del 2% de una dosis oral se excreta en la orina sin cambios. [89]
La paroxetina es un inhibidor basado en el mecanismo del CYP2D6 . [83] [90]
GlaxoSmithKline ha pagado multas sustanciales, ha pagado acuerdos en demandas colectivas y se ha convertido en el tema de varios libros muy críticos sobre su comercialización de paroxetina, en particular la comercialización fuera de etiqueta de paroxetina para niños, la supresión de resultados de investigación negativos relacionados con su uso en niños y acusaciones de que no advirtió a los consumidores de los importantes efectos de abstinencia asociados con el uso del medicamento. [92] [93]
Marketing
En 2004, GSK aceptó pagar 2,5 millones de dólares por una indemnización por fraude al consumidor. [94] El proceso de investigación legal también descubrió pruebas de una supresión deliberada y sistemática de resultados desfavorables de las investigaciones sobre Paxil. Uno de los documentos internos de GSK decía: "Sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia [en niños], ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". [95]
En febrero de 2016, la Autoridad de Competencia y Mercados del Reino Unido impuso multas récord de 45 millones de libras a las empresas que habían infringido la legislación de la Unión Europea y del Reino Unido en materia de competencia al celebrar acuerdos para retrasar la entrada en el mercado de versiones genéricas del fármaco en el Reino Unido. GlaxoSmithKline recibió la mayor parte de las multas, con una multa de 37.600.757 libras. Otras empresas, que producen genéricos, recibieron multas que en conjunto suman 7.384.146 libras. Es probable que los servicios de salud pública del Reino Unido reclamen daños y perjuicios por los sobreprecios que se les cobraron durante el período en el que las versiones genéricas del fármaco estuvieron bloqueadas ilegalmente en el mercado, ya que los genéricos son más de un 70% más baratos. GlaxoSmithKline también puede enfrentarse a acciones de otros fabricantes de genéricos que sufrieron pérdidas como resultado de la conducta anticompetitiva. [97] En abril de 2016, las empresas que fueron multadas presentaron apelaciones ante el Tribunal de Apelación de la Competencia . [98] [99] [100] [101] [102]
GSK comercializó paroxetina a través de anuncios televisivos en las décadas de 1990 y 2000. También se emitieron anuncios de la versión CR del fármaco a partir de 2003. [103]
Ciencias económicas
En 2007, la paroxetina ocupó el puesto 94 en la lista de medicamentos más vendidos , con más de mil millones de dólares en ventas. En 2006, la paroxetina fue el quinto antidepresivo más recetado en el mercado minorista de EE. UU., con más de 19,7 millones de recetas. [104] En 2007, las ventas habían disminuido ligeramente a 18,1 millones, pero la paroxetina siguió siendo el quinto antidepresivo más recetado en EE. UU. [105] [106]
Varios estudios han sugerido que la paroxetina puede utilizarse en el tratamiento de la eyaculación precoz . En particular, se encontró que el tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT) aumentaba de 6 a 13 veces, lo que era algo más largo que el retraso logrado por el tratamiento con otros ISRS (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina y citalopram). [110] [111] [112] Sin embargo, la paroxetina tomada de forma aguda ("a demanda") 3-10 horas antes del coito resultó solo en un retraso de la eyaculación de 1,5 veces "clínicamente irrelevante y sexualmente insatisfactorio" y fue inferior a la clomipramina , que indujo un retraso de cuatro veces. [112]
También hay evidencia de que la paroxetina puede ser eficaz en el tratamiento del juego compulsivo [113] y los sofocos . [114]
Aunque la evidencia es contradictoria, la paroxetina puede ser eficaz para el tratamiento de la distimia , un trastorno crónico que implica síntomas depresivos durante la mayoría de los días del año. [117]
Existen evidencias que respaldan que la paroxetina se une selectivamente a la quinasa del receptor acoplado a proteína G 2 (GRK2) y la inhibe en ratones con insuficiencia cardíaca. Dado que GRK2 regula la actividad del receptor beta adrenérgico , que se desensibiliza en casos de insuficiencia cardíaca , la paroxetina (o un derivado de la paroxetina) podría usarse como tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el futuro. [81] [82] [118]
La paroxetina puede ser útil en el tratamiento de diagnósticos de comportamiento canino o felino y es eficaz en el tratamiento de la ansiedad social, la depresión y la agitación asociada con la depresión. [120]
Otros organismos
La paroxetina es un hallazgo común en las aguas residuales. [121] Es altamente tóxica para el alga Pseudokirchneriella subcapitata (sin. Raphidocelis subcapitata ). [121]
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