La oxidación de Dakin (o reacción de Dakin ) es una reacción redox orgánica en la que un fenilaldehído orto o parahidroxilado ( 2-hidroxibenzaldehído o 4 -hidroxibenzaldehído ) o una cetona reacciona con peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) en una base para formar una bencenodiol y un carboxilato . En general, el grupo carbonilo se oxida, mientras que el H 2 O 2 se reduce.
La oxidación de Dakin, que está estrechamente relacionada con la oxidación de Baeyer-Villiger , no debe confundirse con la reacción de Dakin-West , aunque ambas llevan el nombre de Henry Drysdale Dakin .
La oxidación de Dakin comienza con ( 1 ) la adición nucleofílica de un ion hidroperóxido al carbono carbonilo , formando un ( 2 ) intermedio tetraédrico . El intermedio colapsa, provocando migración de [1,2] -arilo , eliminación de hidróxido y formación de un éster ( 3 )fenílico . El éster fenílico se hidroliza posteriormente : la adición nucleofílica del ion hidróxido de la solución al carbono éster carbonílico forma un ( 4 ) segundo intermedio tetraédrico, que colapsa, eliminando un ion ( 5 ) fenóxido y formando un ácido carboxílico . Finalmente, el fenóxido extrae el hidrógeno ácido del ácido carboxílico, produciendo los ( 6 ) productos recolectados. [1] [2] [3]
La oxidación de Dakin tiene dos pasos limitantes de la velocidad : adición nucleofílica de hidroperóxido al carbono carbonilo y migración de [1,2]-arilo. [2] Por lo tanto, la velocidad general de oxidación depende de la nucleofilicidad del hidroperóxido, la electrofilicidad del carbono carbonilo y la velocidad de migración del [1,2]-arilo. Los sustituyentes alquilo en el carbono carbonilo, las posiciones relativas de los grupos hidroxilo y carbonilo en el anillo arilo, la presencia de otros grupos funcionales en el anillo y el pH de la mezcla de reacción son cuatro factores que afectan estos pasos limitantes de la velocidad.
En general, los fenilaldehídos son más reactivos que las fenilcetonas porque el carbono del carbonilo cetona es menos electrófilo que el carbono del carbonilo aldehído. [1] La diferencia se puede mitigar aumentando la temperatura de la mezcla de reacción. [4]
Los O -hidroxifenilaldehídos y las cetonas se oxidan más rápidamente que los p -hidroxifenilaldehídos y las cetonas en condiciones débilmente básicas. En los compuestos o -hidroxi, cuando el grupo hidroxilo está protonado , se puede formar un enlace de hidrógeno intramolecular entre el hidrógeno hidroxilo y el oxígeno carbonilo , estabilizando una estructura de resonancia con carga positiva en el carbono carbonilo, aumentando así la electrofilicidad del carbono carbonilo ( 7 ). Sin esta estabilización, el carbono carbonilo de los compuestos p -hidroxi es menos electrófilo. Por lo tanto, los compuestos o -hidroxi se oxidan más rápido que los compuestos p -hidroxi cuando el grupo hidroxilo está protonado. [2]
Los compuestos M -hidroxi no se oxidan a m -bencenodioles y carboxilatos. Más bien forman ácidos fenilcarboxílicos. [1] [2] Las variaciones en las aptitudes migratorias de los anillos de arilo pueden explicar esto. Los grupos hidroxilo orto o para con respecto al grupo carbonilo concentran la densidad electrónica en el carbono arilo unido al carbono carbonilo ( 10c , 11d ). Los grupos fenilo tienen una baja aptitud migratoria, pero una mayor densidad de electrones en el carbono migratorio aumenta la aptitud migratoria, facilitando la migración de [1,2]-arilo y permitiendo que la reacción continúe. Los compuestos M -hidroxi no concentran la densidad electrónica en el carbono migratorio ( 12a , 12b , 12c , 12d ); La aptitud migratoria de sus grupos arilo sigue siendo baja. El hidrógeno bencílico , que tiene la mayor aptitud migratoria, migra en su lugar ( 8 ), formando un ácido fenilcarboxílico ( 9 ).
La sustitución de hidrógenos de fenilo con grupos donadores de electrones orto o para del grupo carbonilo aumenta la densidad de electrones en el carbono migratorio, promueve la migración de [1,2]-arilo y acelera la oxidación. La sustitución con grupos donadores de electrones meta al grupo carbonilo no cambia la densidad de electrones en el carbono migratorio; Debido a que la aptitud migratoria del grupo fenilo no sustituido es baja, domina la migración de hidrógeno. La sustitución con grupos aceptores de electrones orto o para del carbonilo disminuye la densidad de electrones en el carbono migratorio ( 13c ), inhibe la migración de [1,2]-arilo y favorece la migración de hidrógeno. [1]
El anión hidroperóxido es un nucleófilo más reactivo que el peróxido de hidrógeno neutro. En consecuencia, la oxidación se acelera a medida que el pH aumenta hacia el pKa del peróxido de hidrógeno y aumenta la concentración de hidroperóxido. Sin embargo, a un pH superior a 13,5 no se produce oxidación, posiblemente debido a la desprotonación del segundo oxígeno peroxídico. La desprotonación del segundo oxígeno peroxídico evitaría la migración de [1,2] -arilo porque el anión óxido solitario es demasiado básico para ser eliminado ( 2 ). [2]
La desprotonación del grupo hidroxilo aumenta la donación de electrones del oxígeno hidroxilo. Cuando el grupo hidroxilo es orto o para con respecto al grupo carbonilo, la desprotonación aumenta la densidad electrónica en el carbono migratorio, promoviendo una migración más rápida del [1,2]-arilo. Por lo tanto, la migración de [1,2]-arilo se ve facilitada por el rango de pH que favorece el grupo hidroxilo desprotonado sobre el protonado. [2]
La oxidación de Dakin también puede ocurrir en condiciones ácidas suaves, con un mecanismo análogo al mecanismo catalizado por bases. En metanol , peróxido de hidrógeno y ácido sulfúrico catalítico , el oxígeno del carbonilo se protona ( 14 ), después de lo cual el peróxido de hidrógeno se agrega como nucleófilo al carbono del carbonilo, formando un intermedio tetraédrico ( 15 ). Después de una transferencia intramolecular de protones ( 16 , 17 ), el intermedio tetraédrico colapsa, se produce la migración de [1,2] -arilo y se elimina el agua ( 18 ). La adición nucleófila de metanol al carbono carbonilo forma otro intermedio tetraédrico ( 19 ). Después de una segunda transferencia intramolecular de protones ( 20 , 21 ), el intermedio tetraédrico colapsa, eliminando un fenol y formando un éster protonado en el oxígeno del carbonilo ( 22 ). Finalmente, la desprotonación del oxígeno del carbonilo produce los productos recolectados y regenera el catalizador ácido ( 23 ). [5]
La adición de ácido bórico a la mezcla de reacción catalizada por ácido aumenta el rendimiento del producto de fenol sobre el producto de ácido fenilcarboxílico, incluso cuando se usan reactivos de fenilaldehído o cetona con grupos donadores de electrones meta al grupo carbonilo o grupos aceptores de electrones orto o para al grupo carbonilo. grupo carbonilo. El ácido bórico y el peróxido de hidrógeno forman un complejo en solución que, una vez agregado al carbono carbonilo, favorece la migración de arilo sobre la migración de hidrógeno, maximizando el rendimiento de fenol y reduciendo el rendimiento de ácido fenilcarboxílico. [6]
El uso de un disolvente líquido iónico con metiltrioxorrenio catalítico (MTO) acelera drásticamente la oxidación de Dakin. MTO forma un complejo con peróxido de hidrógeno que aumenta la velocidad de adición de peróxido de hidrógeno al carbono carbonilo. Sin embargo, el MTO no cambia los rendimientos relativos de los productos de fenol y ácido fenilcarboxílico. [7]
La mezcla de urea y peróxido de hidrógeno produce un complejo de urea-peróxido de hidrógeno ( UHC ). Agregar UHC seco a fenilaldehído o cetona sin solventes también acelera la oxidación de Dakin. Al igual que MTO, UHP aumenta la tasa de adición nucleofílica de peróxido de hidrógeno. Pero a diferencia de la variante catalizada por MTO, la variante catalizada por urea no produce desechos de metales pesados potencialmente tóxicos; también se ha aplicado a la síntesis de óxidos de amina como el N -óxido de piridina . [4]
La oxidación de Dakin se utiliza más comúnmente para sintetizar bencenodioles [8] y alcoxifenoles. [1] [9] El catecol , por ejemplo, se sintetiza a partir de o -hidroxi y o -alcoxi fenilaldehídos y cetonas, [8] y se utiliza como material de partida para la síntesis de varios compuestos, incluidas las catecolaminas , [10] catecolaminas. derivados, y 4- terc -butilcatecol , un antioxidante común e inhibidor de la polimerización. Otros productos sintéticamente útiles de la oxidación de Dakin incluyen guaiacol , un precursor de varios saborizantes; hidroquinona , un agente común de revelado de fotografías; y 2- terc -butil-4-hidroxianisol y 3- terc -butil-4-hidroxianisol, dos antioxidantes comúnmente utilizados para conservar alimentos envasados. [7] Además, la oxidación de Dakin es útil en la síntesis de indolequinonas , compuestos naturales que exhiben altas actividades antibióticas, antifúngicas y antitumorales. [11]