Una molécula de adhesión de unión (JAM) es una proteína que es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas , [1] [2] y se expresa en una variedad de tejidos diferentes, como leucocitos , plaquetas y células epiteliales y endoteliales . [2] Se ha demostrado que regulan el ensamblaje de complejos de señales en sus dominios citoplasmáticos y extracelulares mediante la interacción con un andamiaje que contiene un dominio PDZ y receptores de células adyacentes, respectivamente. [3] Los JAM se adhieren a las células adyacentes a través de interacciones con las integrinas LFA-1 y Mac-1 , que están contenidas en los leucocitos β2 y α4β1 , que están contenidas en β1. Los JAM tienen muchas influencias en las interacciones entre leucocitos y células endoteliales, que están moderadas principalmente por las integrinas analizadas anteriormente. [4] Interactúan en su dominio citoplasmático con proteínas de andamio que contienen un dominio PDZ, que son módulos de interacción de proteínas comunes que se dirigen a secuencias cortas de aminoácidos en el extremo C de las proteínas, para formar uniones estrechas en células epiteliales y endoteliales como polaridad. se gana en la célula. [3]
Los JAM suelen tener un tamaño de alrededor de 40 kDa . [5] Según estudios cristalográficos realizados con JAM extracelulares de ratón recombinantes (rsJAM) y JAM humanos (hJAM), se ha demostrado que JAM consta de un dominio V-set similar a una inmunoglobulina seguido de un segundo dominio de inmunoglobulina que están unidos entre sí por un secuencia enlazadora corta. El conector forma numerosos enlaces de hidrógeno con ambos dominios, y la cadena lateral de uno de los principales residuos del conector, Leu128, suele estar incrustada en una hendidura hidrófoba entre cada dominio similar a una inmunoglobulina. [6] Dos moléculas JAM contienen dominios N-terminales que reaccionan de una manera altamente complementaria debido a prolíficas interacciones iónicas e hidrofóbicas . Estas dos moléculas forman dímeros en forma de U y luego se forman puentes salinos mediante un motivo R (V,I,L)E. [6] Se ha demostrado que este motivo es importante en la formación de dímeros y es común entre los diferentes tipos de JAM. Comúnmente consiste en Arg58-Val59-Glu60 ubicado en el extremo N y puede disociarse en monómeros según las condiciones de la solución a la que está expuesta. Se ha demostrado que este motivo está presente en muchas variantes comunes de JAM, incluidos rsJAM, hJAM, JAM-1, JAM-2 y JAM-3. [7]
Tres moléculas principales de JAM interactúan con varias moléculas y receptores dentro del cuerpo:
JAM-1 fue la primera de las moléculas de adhesión de unión descubierta y está ubicada en las uniones estrechas de las células epiteliales y endoteliales . [8] JAM-1 interactúa con las células de manera homofílica para preservar la estructura de la unión mientras modera su permeabilidad . También puede interactuar con receptores como una estructura heterófila actuando como ligando para LFA-1 y facilitando la transmigración de leucocitos . [8] JAM-1 también desempeña un papel importante en muchas funciones celulares diferentes, incluido ser receptor de reovirus y receptor de plaquetas . [8]
Al igual que JAM-1, JAM-2 también es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas. [9] La localización de JAM-2 está moderada por la fosforilación de serina en las uniones estrechas, ya que la molécula se adhiere a otras proteínas de uniones estrechas como PAR-3 y ZO-1. Se ha demostrado que JAM-2 interactúa con estas proteínas, principalmente a través del dominio PDZ1 y también a través del dominio PDZ3. [10] También se ha demostrado que JAM-2 actúa como ligando para muchas células inmunitarias y desempeña un papel en la atracción de linfocitos hacia órganos específicos. [10]
JAM-3 funciona de manera similar a JAM-2, ya que se localiza alrededor de las uniones estrechas de las células epiteliales y endoteliales, pero se ha demostrado que no puede adherirse a los leucocitos como lo hacen otros JAM. [11] Se ha demostrado que las mutaciones de los intrones JAM-3 provocan hemorragias cerebrales y desarrollo de cataratas . [11] Al igual que JAM-2, se ha demostrado que JAM-3 se asocia con proteínas de unión estrecha como PAR-3 y ZO-1. También se ha demostrado que JAM-3 interactúa con PARD3 (homólogo 3 defectuoso de partición). [ cita necesaria ]
Los JAM cumplen muchas funciones diferentes dentro de la célula:
Los JAM desempeñan un papel fundamental en la regulación del movimiento celular en múltiples tipos de células diferentes, como las epiteliales , endoteliales , leucocitarias y germinales . [10] JAM-1 regula la motilidad en las células epiteliales moderando la expresión de la proteína integrina β1 aguas abajo de Rap1. Se ha demostrado que JAM-1 puede provocar adhesión, propagación y movimiento celular a lo largo de ligandos β1, como el colágeno IV y la fibronectina . [3] JAM-1 también actúa para moderar la migración de vitronectina en las células endoteliales. La vitronectina es un ligando para las integrinas αvβ3 y αvβ5 , que exhiben cooperatividad selectiva con bFGF y VEGF en la activación de la vía MAPK. JAM-1 y JAM-3 permiten que los leucocitos migren al tejido conectivo liberando a los leucocitos polimorfonucleares del atrapamiento en las células endoteliales y las membranas basales . [3] En ausencia de JAM-1, estos leucocitos no pueden moderar la endocitosis de la integrina β1 y no pueden expresarse eficazmente en la superficie de la célula (lo cual es esencial para la motilidad). [11]
JAM-1 y JAM-3 tienen funciones importantes en la regulación de la polaridad celular a través de sus interacciones con las proteínas de polaridad celular. [5] JAM-1, JAM-2 y JAM-3 interactúan con PAR-3 para influir en la polaridad celular. PAR-3 es un factor importante en el complejo regulador de la polaridad de una célula y regula la polaridad en diferentes tipos de células en muchos organismos diferentes. [12] Todos los componentes del complejo PAR son necesarios para la formación de uniones estrechas entre las células, pero se pueden formar uniones adherentes prematuras sin que los componentes del complejo PAR estén presentes. [3] Sin embargo, estas uniones no pueden desarrollarse eficientemente en uniones de células epiteliales maduras. También se ha demostrado que JAM-3 afecta la polaridad celular en las espermátidas al regular la localización de la polaridad citosólica . [10]
Para preservar la homeostasis del tejido adulto, las células envejecidas deben reemplazarse con células nuevas con frecuencia variable, según el órgano. Algunos órganos que requieren altas tasas de recambio celular son el intestino delgado y el colon . Se ha demostrado que JAM-1 regula la proliferación de células en el colon. [8] En ratones con deficiencia de JAM-1 , se ha descubierto que la cantidad de células proliferantes en el colon aumentó considerablemente debido a la mayor proliferación de células TA. JAM-1 actúa para suprimir la proliferación celular, que se realiza restringiendo la actividad de Akt . [8] Estudios recientes también han señalado que JAM-1 preserva la integridad estructural de los tejidos más que regular el número de células.
Los JAM desempeñan un papel importante en muchos procesos fisiológicos diversos dentro del cuerpo humano, que incluyen:
Las uniones estrechas sirven para proporcionar la mayor parte de la función de la barrera que está presente en las superficies de las células epiteliales. Los uniones estrechas presentan la localización de JAM-1 y JAM-3, y JAM-3 se localiza exclusivamente en uniones estrechas. [3] El papel de JAM-1 en la biología de las uniones estrechas es funcionar a través de la mediación, en parte debido a la localización del complejo Par-αPKC en las uniones adherentes durante la creación de la unión. [3] Una vez que se forma la unión estrecha, muchas proteínas JAM-1 están presentes, muchas de las cuales ahora están fosforiladas en Ser285. [3] JAM-1 también regula la actividad de muchas claudinas diferentes dentro de diferentes células epiteliales. [7]
La angiogénesis es la generación de vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos viejos. Los estudios han demostrado que las proteínas que se encuentran en las uniones estrechas sirven como intermediarios que moderan las vías de señalización angiogénica . JAM-1 induce la proliferación de células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis. [13] Un análisis de JAM-1 mostró una correlación entre la actividad de JAM-1 y la angiogénesis inducida por FGF2 tanto en la proliferación cancerosa como en la reparación vascular. [13]
Se ha demostrado que JAM-3 es un regulador primario del desarrollo de las espermátidas, así como del resto del sistema reproductivo masculino . Dentro de las células de Sertoli del sistema reproductor masculino, JAM-3 interactúa con JAM-2 para influir en la polaridad de las espermátidas redondas y alargadas. [12] JAM-1 y JAM-2 también están presentes y contribuyen a la polaridad de la barrera hematotesticular . Los estudios también han demostrado que la inactivación de JAM-3 impide significativamente la fertilidad al bloquear el desarrollo y la proliferación de las células germinales masculinas. [3]
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