La sonoforesis, también conocida como fonoforesis , es un método que utiliza ultrasonidos para mejorar la administración de medicamentos tópicos a través del estrato córneo , hasta la epidermis y la dermis . La sonoforesis permite mejorar la permeabilidad de la piel junto con otras modalidades, como la ionoforesis , para administrar medicamentos con menores efectos secundarios. Actualmente, la sonoforesis se utiliza ampliamente en la administración transdérmica de medicamentos , pero tiene aplicaciones potenciales en otros sectores de la administración de medicamentos, como la administración de medicamentos a los ojos y al cerebro.
La sonoforesis, también conocida como fonoforesis , se remonta a la década de 1950 cuando se mencionó por primera vez en un informe publicado. [1] Este informe mostró que una inyección de hidrocodona produjo mejores resultados para la bursitis cuando se combinó con un masaje ultrasónico. [2] Después de esto, una serie de publicaciones de varios investigadores mostraron el aumento del efecto terapéutico al combinar ultrasonidos con inyecciones de hidrocortisona para varios otros estados de enfermedad, lo que demuestra aún más la novedad de la sonoforesis. [2] Sin embargo, mientras que algunos investigadores proporcionaron evidencia de que el ultrasonido tuvo un efecto positivo en la permeación transdérmica de los medicamentos, otros contradijeron esta información al mostrar investigaciones que no mostraron ningún efecto cuantitativo utilizando el ultrasonido. [2] Estos primeros estudios investigaron principalmente la combinación de terapias con sonoforesis de alta frecuencia (HFS), que se puede clasificar en frecuencias superiores a 0,7 MHz. [1] La sonoforesis de alta frecuencia generalmente incluye un rango entre 0,7 y 16 MHz. [1] Los estudios evolucionaron y la HFS se estudió continuamente durante cuatro décadas hasta que se descubrió una mayor comprensión de un mecanismo de acción, la cavitación . [1] Los efectos cavitacionales son inversamente proporcionales a la frecuencia del ultrasonido aplicado, lo que llevó a más estudios de sonoforesis de baja frecuencia (LFS) para su uso en la administración transdérmica de fármacos debido a estudios que mostraban una mayor eficacia en la mejora de la permeabilidad de la piel en comparación con la HFS. [1] La sonoforesis de baja frecuencia suele incluir un rango entre 20 y 100 kHz. [1] Por este motivo, actualmente la HFS se centra en aplicaciones tópicas para la penetración a través del estrato córneo, mientras que la LFS se centra en aplicaciones de administración transdérmica de fármacos.
Los sonicadores ultrasónicos generan ondas de ultrasonido, que son ondas de compresión longitudinales, al convertir energía eléctrica en energía mecánica por deformación de cristales piezoeléctricos en respuesta a un campo eléctrico. [1] [3] La frecuencia de las ondas generadas por este método puede variar desde 20 kHz hasta 3 MHz. [3] Las ondas de ultrasonido generadas a partir de este dispositivo permiten la penetración a través del tejido biológico por oscilación molecular del tejido biológico que recorren. [1] [3] La amplitud de la onda se puede modificar manipulando el desplazamiento de la bocina de ultrasonido para cada medio ciclo, ya que son proporcionales.
El objetivo principal de la fonoforesis es ayudar en la administración transdérmica de fármacos, generalmente con la ayuda de un agente o medio de acoplamiento. La administración transdérmica de fármacos a veces no penetra la piel para llegar a un área específica dentro del cuerpo debido a la capa del estrato córneo de la piel, una capa que evita que las sustancias extrañas penetren en el cuerpo. [4] [5] [6] La administración transdérmica de fármacos es conforme al paciente, [7] generalmente evita la degradación del sistema digestivo , [8] y tiene la capacidad de utilizar fármacos con vidas medias cortas . [9]
Si bien la sonoforesis permite observar una mayor permeabilidad de la piel, aún no se han descubierto por completo los mecanismos precisos que la describen. Sin embargo, se han identificado varios mecanismos importantes que contribuyen al fenómeno de la sonoforesis.
En general, se considera que la cavitación es el mecanismo dominante que impulsa la sonoforesis. Puede describirse como la distorsión, expansión y contracción de las burbujas de gas en un medio líquido. [10] La frecuencia de las ondas ultrasónicas ayuda a determinar los parámetros de las burbujas, como el tamaño y la forma. Existen dos tipos de cavitación: estable y transitoria. La cavitación estable es cuando las burbujas de cavitación persisten durante muchos ciclos de presión acústica sin colapsar. Por otro lado, la cavitación transitoria es cuando estas burbujas de cavitación crecen y se desintegran de manera incontrolable y rápida durante muchos ciclos de presión acústica. [1] Sin embargo, si bien la cavitación se considera el mecanismo principal de la sonoforesis, las burbujas de gas que contribuyen a la cavitación se generan mediante un proceso denominado difusión rectificada. [1]
La difusión rectificada es el proceso en el que las burbujas de cavitación experimentan un crecimiento. [1] El crecimiento de estas burbujas se produce al encontrarse con un semiciclo de presión negativa, expandiendo el gas dentro de la burbuja. De manera similar, la burbuja de gas decaerá drásticamente en tamaño al encontrarse con la otra mitad positiva del ciclo de presión. [1] Hay otros factores que manipulan la oscilación del tamaño de las burbujas, como la temperatura y la composición de las fases de gas y líquido. Dependiendo de la dramatización de la oscilación de los factores mencionados anteriormente, se produce cavitación estable o transitoria. Un proceso rápido dará lugar a burbujas de cavitación transitorias, mientras que un proceso más lento dará lugar a burbujas de cavitación estables. [1]
Un factor importante a tener en cuenta a la hora de transferir energía a un paciente sería la energía térmica generada por el calentamiento del tejido biológico debido a las pérdidas de energía de las ondas ultrasónicas. Se ha demostrado que los aumentos de temperatura pueden aumentar la permeabilidad de la piel a través de varios factores. [1] Dos factores son el aumento de la energía cinética y la difusividad de los fármacos, que permiten que los compuestos pasen a través del estrato córneo. Además, los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas se dilatan, lo que permite más puntos de entrada para los compuestos. La circulación mejorada de la sangre que se produce como resultado del aumento de la temperatura a partir de los parámetros de ultrasonido también permite una mejor difusión de los compuestos. [1] Si bien la intensidad y el ciclo de trabajo del ultrasonido son directamente proporcionales a los efectos térmicos correspondientes, sorprendentemente los efectos térmicos no son un mecanismo considerable para la HFS en rangos de 1 a 2 grados Celsius. [1] Sin embargo, una vez que se observan cambios de temperatura mayores, como un exceso de 10 grados Celsius, el transporte de permeabilidad aumenta. [1] Cuando se trata de LFS, los efectos térmicos son una consideración importante desde el punto de vista de la seguridad. Los efectos térmicos deben minimizarse en amplitudes más altas, ya que pueden producirse quemaduras y necrosis de tejidos debido a la exposición a temperaturas altas y sostenidas. [1] Una solución sencilla para contrarrestar la exposición sostenida a altas temperaturas es reemplazar periódicamente el agente de acoplamiento cada cierto tiempo. [11]
Si bien la sonoforesis por sí sola puede aumentar la permeabilidad de la piel mediante varios factores dependiendo del procedimiento y del fármaco administrado, una combinación sinérgica de sonoforesis con otros potenciadores, como la ionoforesis y la electroporación , ha demostrado una mayor mejora, así como una mayor seguridad en la reducción de los parámetros potenciadores individuales. [2]
La iontoforesis es similar a la sonoforesis, ya que es un método para la administración transdérmica de fármacos, pero lo hace mediante la aplicación de un gradiente de voltaje a través de la piel. Dado que existen diferencias en las vías entre la iontoforesis y la sonoforesis, una combinación de estos dos métodos permite una mayor mejora. [2] Por ejemplo, Le et al. demostraron, para el caso de la heparina , que una combinación de iontoforesis y sonoforesis resultó en una mejora de 56 veces del flujo de heparina en comparación con la sonoforesis que tiene una mejora de 3 veces y la ionoforesis que tiene una mejora de 15 veces. [12]
La electroporación permite que la membrana celular se abra después de aplicar un campo eléctrico . Al aplicar pulsos cortos de alto voltaje al estrato córneo, la estructura lipídica se desorganizará y permitirá mejorar la administración del fármaco. [3] Actualmente, hay muy pocos informes sobre la combinación de estas modalidades que se utilizan juntas. Sin embargo, en estos informes, se menciona que la mejora transdérmica creada por la combinación fue mayor que la suma de los potenciadores individuales, lo que sugiere que la electroporación y la sonoforesis trabajan juntas de manera sinérgica. [3]
La fonoforesis se puede realizar utilizando dos métodos principales: el primero es el tratamiento simultáneo, en el que el fármaco se puede aplicar al mismo tiempo que el ultrasonido. El segundo método es el pretratamiento, en el que el ultrasonido se utiliza brevemente antes de la administración del fármaco. [8] [9] [13] [7] Esto es para asegurar que la piel sea permeable antes de que se aplique el fármaco.
Al utilizar ultrasonidos, se desarrollarán cavidades debido al cambio de presión. La cavitación estable describe las oscilaciones repetitivas de una burbuja de cavidad, mientras que la cavitación inercial describe el colapso de una burbuja de cavidad. [8] Si las cavidades desarrolladas se deshacen, el efecto sobre los lípidos del estrato córneo aumentará la permeabilidad de la piel. [9] [6] Estas áreas de mayor permeabilidad a menudo se denominan regiones de transporte localizadas, donde hay una resistividad eléctrica menor . [14] Un método potencial es utilizar semillas de cavitación en la superficie de la piel. [15] Otro método potencial es utilizar núcleos de núcleo líquido sensibles a los ultrasonidos (URLN). [6]
El ultrasonido de baja frecuencia se considera el nivel óptimo de frecuencia de ultrasonido. Por lo general, se caracteriza por estar entre 20 y 100 kHz (a veces, entre 18 y 100 kHz). [7] La baja frecuencia aumenta la probabilidad de cavitación. Como referencia, el ultrasonido de alta frecuencia se encuentra normalmente en el rango de 1 a 3 MHz. [8]
El fármaco debe poder trabajar junto con el agente de acoplamiento. [9] En un estudio de 2019, utilizaron el fármaco diclofenaco en coordinación con gel de tiocolquiósido para tratar a pacientes que sufren de dolor lumbar agudo . [16] Una aplicación de un fármaco que actúa como agente de acoplamiento es el uso de mezclas de gel de piroxicam y mezclas de gel de fosfato sódico de dexametasona para tratar a pacientes que sufren de síndrome del túnel carpiano . [17]
Varias condiciones que se pueden abordar incluyen dolor de columna cervical , [18] dolor lumbar agudo, [16] síndrome del túnel carpiano , [17] lesión muscular, [19] artritis reumatoide , [20] y trombosis venosa . [5] Ejemplos de medicamentos que se han utilizado con sonoforesis incluyen hidrocortisona , manitol , dexametasona y lidocaína . [9]
Se han comercializado varios productos que utilizan la fonoforesis para la administración transdérmica de fármacos. [9]
Una posible aplicación futura de la fonoforesis es su uso con vacunas, ya que se considera una alternativa menos dolorosa que las agujas. [14] [9] [7] [4] Otro uso potencial es en la terapia contra el cáncer; una de esas aplicaciones que se ha explorado es la administración de cisplatino a pacientes con cáncer de cuello uterino . [21] La fonoforesis puede ayudar a las enfermedades genéticas de la piel y a la cicatrización de heridas . [9]
En cuanto a la sonoforesis de alta frecuencia (HFS), el potencial futuro es muy similar a su uso en el pasado. Muchos de los tratamientos que implican HFS son tópicos y regionales. [1] Los medicamentos comúnmente utilizados en estas aplicaciones tópicas incluyen medicamentos antiinflamatorios como el cortisol y la dexametasona . Sin embargo, ha habido un cambio notable hacia el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como el ibuprofeno y el ketoprofeno . [1] Los AINE comúnmente causan efectos secundarios gastrointestinales como náuseas y acidez estomacal, que pueden evitarse mediante la administración de AINE mediante sonoforesis. [1] Con su seguridad creíble y su capacidad útil para penetrar el estrato córneo, la HFS sigue siendo una opción increíblemente versátil para administrar medicamentos por vía tópica. La sonoforesis de baja frecuencia (LFS), por otro lado, tiene una variedad de aplicaciones que se pueden desarrollar en el futuro. Dado que la LFS no está restringida por su capacidad para administrar moléculas de diferentes tamaños, medicamentos como proteínas , nanopartículas y vacunas son todos objetivos posibles. [22]
En la literatura previa, se ha demostrado que la administración ocular de fármacos se puede lograr con alta eficacia y mínima invasión. Con ondas de ultrasonido de 20 kHz a una intensidad temporal promedio de 2 W/cm^2 aplicadas cada segundo, se investigó la permeabilidad de fármacos con lipofilicidad variable , como el atenolol y el carteolol , que aumentaron 2,6 y 2,8 veces respectivamente. [3]
La terapia génica tópica es otra área de investigación en combinación con la sonoforesis. Dado que existe la necesidad de mejorar la transferencia de genes a las células, la sonoforesis tiene la capacidad de lograr una mayor tasa de transfección a través de la cavitación acústica. [23] Además, existe el avance del uso de microburbujas con un agente de contraste para obtener imágenes diagnósticas del cerebro, ya que la LFS y la cavitación permiten la alteración de la barrera hematoencefálica . [24] La terapia génica con ultrasonidos y microburbujas también se está investigando para la enfermedad ocular. [25] En la enfermedad cardiovascular, por ejemplo, la eficiencia de la terapia génica se puede mejorar mediante la destrucción de microburbujas dirigidas por ultrasonidos, donde una microburbuja cargada de genes se puede reventar para liberar su contenido. [26]
La investigación que se está realizando sobre la sonoforesis no está bien estandarizada. Por ejemplo, la emisión de ondas ultrasónicas a mayor distancia de la fuente da como resultado un área de haz mayor, lo que cambia drásticamente la energía ultrasónica en el área objetivo. [3] Más desafíos rodean el costo de los dispositivos de ultrasonido reales utilizados en la sonoforesis en entornos más clínicos. Todavía existe un dispositivo de bajo costo con alta eficacia. [27] Además, los mecanismos precisos de cómo funciona la sonoforesis aún están por descubrir. Una mayor investigación sobre los mecanismos, y los mecanismos dominantes, puede permitir una mejor optimización de los parámetros de la sonoforesis, lo que aumentará la eficacia de los tratamientos.
Las áreas de investigación sonoforética incluyen la aplicación de diversos fármacos, la sonoforesis de doble frecuencia, las técnicas combinadas de administración transdérmica de fármacos y el uso de nanopartículas para transportar fármacos. [28]
Con una frecuencia óptima, la fonoforesis será indolora y tendrá un riesgo mínimo o nulo. El calor que se emite con el uso de ultrasonidos también puede dañar la superficie de la piel [13] y la cavitación puede provocar daños en los tejidos. [13] La toxicidad de las nanopartículas es otro riesgo potencial. [13]