La fibrilina-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FBN1 , ubicado en el cromosoma 15. [ 5] [6] Es una glicoproteína grande de la matriz extracelular que sirve como componente estructural de microfibrillas de unión al calcio de 10 a 12 nm . Estas microfibrillas proporcionan soporte estructural de fuerza en el tejido conectivo elástico y no elástico en todo el cuerpo. Las mutaciones que alteran la proteína pueden dar lugar a una variedad de efectos fenotípicos que difieren ampliamente en su gravedad, incluida la muerte fetal, problemas de desarrollo, síndrome de Marfan o, en algunos casos, síndrome de Weill-Marchesani .
FBN1 es un gen de 230 kb con 65 exones codificantes que codifican una proproteína de 2.871 aminoácidos de longitud llamada profibrilina, que es escindida proteolíticamente cerca de su extremo C por la enzima furina convertasa para dar fibrilina-1, un miembro de la familia de las fibrilinas , y la hormona proteica asprosina de 140 aminoácidos de longitud . [7] [8]
La secuencia de la fibrilina-1 incluye 47 dominios similares a EGF de seis cisteínas , 7 dominios de ocho cisteínas homólogos con la proteína de unión a TGF-beta latente y una región rica en prolina . [9]
El gen FBN-1 está involucrado en una variedad de programas de desarrollo embrionario. Las microfibrillas que están hechas de fibrilina-1 contribuyen tanto a las estructuras elásticas como a las no elásticas. La formación de las fibras elásticas en las válvulas cardíacas y la aorta requiere la participación tanto de FBN-1 como de FBN-2. [10] Se ha demostrado que tanto FBN-1 como FBN-2, junto con los otros componentes de las fibras elásticas, se expresan en las válvulas semilunares embrionarias ya a las 4 semanas de gestación. [11] Estas moléculas interactúan para formar las fibras elásticas en la capa ventricular de las válvulas semilunares. La fibrilina-1 y la fibrilina-2 también son cruciales para el desarrollo de las fibras elásticas en la aorta. Si bien la expresión de fibrilina-2 disminuye significativamente después del desarrollo fetal, la expresión de fibrilina-1 continúa hasta la edad adulta. Esto respalda la idea de que la fibrilina-2 determina el desarrollo de las fibras elásticas tempranas, mientras que la fibrilina-1 proporciona el soporte estructural de las fibras elásticas maduras. [11]
Cuando se producen mutaciones en los genes FBN-1 o FBN-2, pueden producirse deformaciones significativas debido al daño a la matriz extracelular. El síndrome de Marfan es una enfermedad congénita que surge de una mutación en el gen FBN-1. Esto conduce a la malformación y posterior debilitamiento de las microfibrillas en el cuerpo del paciente, incluidas las estructuras del sistema cardiovascular. El debilitamiento de las fibras elásticas dará lugar a una disminución de la durabilidad y la distensibilidad de las válvulas cardíacas y la aorta. Esto explica los aneurismas aórticos y las válvulas prolapsadas que se asocian comúnmente con el síndrome de Marfan. [12]
Las mutaciones en el gen FBN1 están asociadas con el síndrome de Marfan y su variante , el síndrome de lipodistrofia marfanoide-progeroide , el síndrome autosómico dominante de Weill-Marchesani , la ectopia lentis aislada , el fenotipo MASS y el síndrome de Shprintzen-Goldberg . [13] [14]
Las mutaciones en FBN1 y FBN2 están asociadas con la escoliosis idiopática adolescente . [15]
Los síntomas clínicos del síndrome mielodisplásico, como la dilatación de la raíz aórtica, el enfisema pulmonar, los cambios en la válvula auriculoventricular y la miopatía del músculo esquelético, son inducidos por una activación y señalización alteradas del TGF-β. [16] Los síntomas específicos de la aorta están estrechamente relacionados con una señalización excesiva del TGF-β en la pared de la raíz aórtica. [16] El antagonismo del TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes del TGF-β (NAb) evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con el síndrome mielodisplásico, más específicamente cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. [16] El antagonismo del TGF-β también redujo aún más los síntomas del síndrome mielodisplásico, ya que ayudó a la regeneración, la arquitectura y la fuerza muscular, la septación alveolar pulmonar y la morfología de la válvula mitral. [16]
FBN1 es un gen de aproximadamente 200 kb y está formado por una gran secuencia codificante dividida en 65 exones ubicados en el cromosoma 15. Este gen codifica la proteína Fibrilina-1. [17] La fibrilina-1 es una gran glicoproteína rica en cisteína de aproximadamente 350 kDa compuesta principalmente de dominios repetidos en tándem de módulos similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). Estos dominios son homólogos al módulo del factor de crecimiento epidérmico de unión al calcio (motivos similares a cbEGF) y de módulos de 8 cisteínas distintos para formar tejido elástico y no elástico. [18] [19] Estos tejidos elásticos y no elásticos son haces microfibrilares, heteropolímeros tanto de fibrilina-1 como de fibrilina-2. [20] La elastogénesis es un proceso biológico en el que las microfibrillas y las fibras elásticas se autoensamblan a través de la deposición organizada por varias macromoléculas. [21] Las fibrilinas polimerizadas se pueden caracterizar por su estructura de microfibrillas en forma de "cuentas en una cuerda", que da lugar a una red de microfibrillas a través de la comunicación lateral de los polímeros individuales y los componentes estructurales. [21]
Las mutaciones de la fibrilina-1 son la principal proteína mutada que causa el síndrome de fatiga crónica. Esta mutación suele interferir en el ensamblaje de las microfibrillas, lo que da lugar a un mecanismo dominante negativo [18] [22]
Las mutaciones pueden incluir:
La combinación de los cuatro tipos de mutaciones da como resultado una expresión incorrecta de la fibrilina-1. No existe correlación entre el fenotipo y el genotipo a nivel molecular [17]
Se sabe que las mutaciones del gen FBN-1 en seis loci cromosómicos, TAAD1 en 5q13-14, FAA1 en 11q23-24, TAAD2 en 3p24-25, TAAD3 en 15q24-26, TAAD4 en 10q23-24 y MYH11 en 16p12-13 son desencadenantes del síndrome de fatiga crónica. [23] Estos loci tienden a tener genes que están involucrados en la función vascular. [23] El gen MYH11 es responsable de la cadena pesada de miosina del músculo liso y ACTA2 en los loci TAAD4 codifica la alfa-actina del músculo liso. [23]
Un cambio de aminoácido no sinónimo que afecta la cisteína conservada del dominio similar a CaB-EGF codificado por el exón 13 del gen FBN1 puede causar el desarrollo de MFS. [21] La mayor frecuencia y gravedad de MFS ocurre cuando hay sustituciones incorrectas en los enlaces disulfuro C1-C2 o C3-C4, por lo tanto, la localización correcta de la cisteína y el enlace disulfuro en estos loci son críticos para la integridad estructural. [21] Las mutaciones en el gen FBN1 que resultan en un enlace incorrecto en el enlace disulfuro C5-C6 generalmente resultan en MFS de menor gravedad. [21] Las mutaciones concentradas del dominio CaB-EGF a lo largo del polipéptido FBN1 afectan el fenotipo de gravedad de MFS. [21] Las mutaciones de sustitución localizadas de la sustitución de cisteína en C538P en el exón 13, C570R en el exón 14 o C587Y en el exón 15 dan lugar a síntomas de MFS relacionados con los ojos, específicamente ectopia lentis. [21] Las microfibrillas por sí mismas pueden soportar la carga hemodinámica en los sistemas circulatorios de invertebrados y vertebrados menores. [21] La elastina y el desarrollo del sistema ECM integrado con las VSMC circundantes son necesarios para que los vertebrados superiores funcionen correctamente. [21] La fibrilina-1 no es esencial en la estabilización de la unidad elástica, sino en el ensamblaje de la microfibrilla. La regulación positiva de la activina A funciona en conjunto con las moléculas de señalización de fibrilina-1 y TGF-β para producir una respuesta fibroproliferativa. [21] La inducción de CYR61 también funciona para apoyar la adhesión celular y regular la remodelación de la matriz y es fundamental en la formación de grandes vasos y su integridad. [21]
Las variantes comunes del gen FBN1 también pueden tener efectos sobre el gen y los fenotipos humanos. Por ejemplo, una variante común en las poblaciones peruanas (E1297G) puede causar una reducción de 2,2 cm en la altura. [24]
El síndrome de Marfan (SMF) es un trastorno autosómico dominante que afecta a los tejidos conectivos de sistemas corporales como los ojos, el sistema cardiovascular, el sistema esquelético, la piel, el sistema pulmonar y la duramadre. El SMF afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 personas. [25] El SMF no es una patología de fácil diagnóstico, ya que se utiliza un sistema de puntuación llamado tabla nosológica de Ghent, en lugar de una prueba de molécula única. [18] Para diagnosticar el SMF en individuos sin antecedentes familiares previos, se deben cumplir dos criterios. En primer lugar, deben estar afectados dos sistemas orgánicos principales diferentes y, en segundo lugar, debe estar involucrado un tercer sistema orgánico. [26]
El MFS tiene un gran componente hereditario, con un 80% de casos hereditarios. [9] El 20% restante de los casos de MFS se producen por mutaciones de novo (nuevas mutaciones de la línea germinal no heredadas de ninguno de los padres) y dan como resultado que el individuo muestre fenotípicamente extremidades y miembros largos y delgados, una columna vertebral curvada que generalmente resulta en escoliosis torácica , articulaciones hiperflexibles , pectus excavatum (pecho hundido) y desprendimiento de retina . [25] Las mutaciones de novo que resultan en MFS grave tienen altas tasas de mortalidad esperadas para los neonatos. [18] Los síntomas clásicos de MFS generalmente se vuelven notorios durante la pubertad o más tarde en la vida; rara vez se desarrolla en las primeras etapas de la vida. [18] La manifestación cutánea más común de MFS son las estrías de distensión, donde las bandas de piel se colorean de rojo, morado y luego blanco. [19] La epidermis de la piel es delgada y aplanada, y la capa protectora superior de la piel disminuye en grosor. [19] Esta manifestación se caracteriza histológicamente por haces de colágeno rectos y delgados dispuestos en paralelo a la piel y las fibras elásticas. [19] Las fibras elásticas son más densas en la dermis superior y debajo de esta zona hay una ausencia localizada de las fibras elásticas. Entre los bordes de las estrías y la piel, a veces hay fibras elásticas reticulares rotas y rizadas. [21] Estos síntomas son responsables de la apariencia de telaraña de la piel en pacientes con MFS. [21]
El tratamiento del síndrome de fatiga crónica abarca muchos aspectos, e incluye consejos sobre el estilo de vida, fisioterapia, medicación y cirugía. [18] El tratamiento del síndrome de fatiga crónica incluye asesoramiento sobre el estilo de vida para reducir y restringir la actividad física, endoprofilaxis, imágenes seriadas de la aorta, medicación con betabloqueantes para la protección aórtica y reemplazo profiláctico de la raíz aórtica. [18] En los adultos afectados por el síndrome de fatiga crónica, se recomienda que reduzcan el estrés emocional y físico y cambien de deportes de alto impacto como artes marciales, fútbol, baloncesto, etc. a ejercicios isotónicos de bajo impacto como natación, ciclismo o jogging donde la frecuencia cardíaca se encuentre aproximadamente a <110 latidos por minuto. [18] Los niños también deben seguir pautas similares para asegurar un tratamiento correcto del síndrome de fatiga crónica. [18]
El síndrome de fatiga crónica es causado por una mutación en el gen FBN1 ubicado en el cromosoma 15q21.1, lo que resulta en una forma deconstruida de la fibrilina-1. [5] La fibrilina-1 es una glicoproteína de 350 kDa, rica en cistina y 2871 aminoácidos, que es responsable de la amalgamación de la elastina en las fibras elásticas del tejido conectivo en la matriz extracelular (ECM). [27] [28] La fragilidad del tejido conectivo generalmente resulta en aneurismas aórticos debido a que la pared tiene la incapacidad de soportar la presión intraluminal. [29] Los defectos en la fibrilina-1 resultan en niveles elevados de TGF-β que se correlacionan directamente con el síndrome de fatiga crónica. [29]
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una proteína reguladora paracrina responsable del procesamiento embrionario, el crecimiento celular, la inducción de apoptosis y mejora la producción de colágeno y la remodelación de la matriz extracelular. [29] En un individuo no afectado por MFS, la proteína TGF-β se secreta de la célula para estimular la producción de PAI-1 y la fosforilación de Smad2. [21] La proteína TGF-β se une con la proteína asociada a la latencia (LAP) en las propiedades N-terminales y una de las tres proteínas de unión a TGF-β latentes (LTBP1, 3 o 4) para formar un pequeño complejo latente (SLC). [30] Luego, el SLC se une extracelularmente a la proteína de unión a TGF-β latente (LTBP) formando un gran complejo latente (LLC), que incluye una citocina activa. [16] El LLC se adhiere a las microfibrillas de fibrilina-1 a través de LTBP, lo que permite la preservación de TGF-β inactivo [6]. El TGF-β sólo puede activarse a través de una serie de mecanismos regulados; manteniendo el correcto funcionamiento en el desarrollo embrionario. [29] Las mutaciones en la Fibrilina-1 causan niveles elevados de TGF-β en el espacio EC debido a que LLC es incapaz de unirse a las microfibrillas y no se producen formas latentes. [30] El TGF-β forma un complejo con sus receptores dímeros, para iniciar una cascada de fosforilación. [31] Esta fosforilación puede causar fallas como un aneurisma aórtico y válvulas prolapsadas. [25]
Los síntomas clínicos del síndrome mielodisplásico, como la dilatación de la raíz aórtica, el enfisema pulmonar, los cambios en la válvula auriculoventricular y la miopatía del músculo esquelético, son inducidos por una activación y señalización alteradas del TGF-β. [16] Los síntomas específicos de la aorta están estrechamente relacionados con una señalización excesiva del TGF-β en la pared de la raíz aórtica. [16] El antagonismo del TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes del TGF-β (NAb) evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con el síndrome mielodisplásico, más específicamente cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. [16] El antagonismo del TGF-β también redujo aún más los síntomas del síndrome mielodisplásico, ya que ayudó a la regeneración, la arquitectura y la fuerza muscular, la septación alveolar pulmonar y la morfología de la válvula mitral. [16]
El LLC que no se elimina de la matriz extracelular es más vulnerable a ser activado de manera dependiente o independiente de la proteasa. [16] MMP2 y MMP9 son activadores y ligandos selectos de TGF-β y se encuentran en niveles más altos en los tejidos de pacientes afectados con MFS. El TGF-β en su forma libre y compleja puede filtrarse a la circulación debido al secuestro de la matriz extracelular mutada y al aumento de la activación del LLC. [16]
El losartán es un bloqueador del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) conocido por antagonizar la señalización de TGF-β al inhibir la expresión y activación de TGF-β. [16] El losartán puede funcionar de forma independiente o con terapia con betabloqueantes para reducir la tasa de cambio en el diámetro de la raíz aórtica de la patología del síndrome de fatiga crónica. [16]