Familia de proteínas FET

Familia de proteínas de unión al ARN

La familia de proteínas FET (también conocida como la familia de proteínas TET) ^[1] consta de tres proteínas de estructura y funcionamiento similares. ^[2] Estas y los genes de la familia de genes FET que las codifican (es decir, forman los ARN premensajero que se convierten en los ARN mensajeros responsables de su producción) son: ^{[2] [3]} 1) la proteína EWSR1 codificada por el gen EWSR1 (también denominado proteína de unión al ARN del sarcoma de Ewing, proteína de unión al ARN EWS 1 o gen bK984G1.4 ) ubicado en la banda 12.2 del brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 22 ; ^[4] 2) la proteína FUS (es decir, fusionada en sarcoma) codificada por el gen FUS (también denominado proteína de unión al ARN FUS, TLS, asTLS, ALS6, ETM4, FUS1, POMP75, altFUS o gen HNRNPP2 ) ubicado en la banda 16 del brazo corto del cromosoma 16 ; ^[5] y 3) la proteína TAF15 codificada por el gen TAF15 (también denominado factor asociado a la proteína de unión a la caja TATA 15, Npl3, RBP56, TAF2N o gen TAFII68 ) ubicado en la banda 12 del brazo largo del cromosoma 7 ^[6] El FET en el nombre de esta familia de proteínas deriva de las primeras letras de FUS, EWSR1 y TAF15. ^[7]

Las proteínas FET se expresan abundantemente en prácticamente todos los tejidos examinados. Son proteínas de unión al ARN . ^[7] Al unirse a sus dianas de ARN , contribuyen a la regulación de: a) la transcripción de genes en ARN premensajero , el empalme del ARN premensajero en ARN mensajero maduro y el transporte de estos ARN entre diferentes áreas de sus células parentales; b) el procesamiento de micro-ARN que están involucrados en el silenciamiento del ARN y la regulación postranscripcional de la expresión génica ; y 3) la detección y reparación del ADN dañado . A través de estas acciones múltiples, complejas y a menudo incompletamente comprendidas, las proteínas de la familia FET regulan la expresión celular de diversos genes. ^[2] Sin embargo, los genes de las proteínas FET a menudo sufren varios tipos de mutación . Si bien estas mutaciones y las enfermedades con las que están asociadas se pueden encontrar en las páginas de Wikipedia sobre estas enfermedades, este artículo se centra en un tipo de mutación, la mutación del gen de fusión . Los genes de fusión se forman a partir de dos genes previamente independientes que se unen debido a una translocación cromosómica , la eliminación de algún material genético en un cromosoma o la inversión cromosómica . ^{[1] [8]} Por ejemplo, el gen de fusión EWSR1-FL1 ^[9] se forma mediante una translocación cromosómica que fusiona parte del gen EWSR1 normalmente ubicado en la banda 12 del brazo largo (o "q") del cromosoma 22 con parte del gen de la familia del factor de transcripción ETS FLI1 normalmente ubicado en la banda 24 del brazo largo del cromosoma 11. El gen de fusión EWSR1-FLI1 codifica una proteína quimérica EWS-FLI1 que posee una actividad del factor de transcripción FLI1 no regulada y excesiva que parece contribuir al desarrollo de sarcomas de Ewing . ^[10] Los genes de fusión FET han atraído interés recientemente porque se ha descubierto que están asociados con, y pueden actuar para promover el desarrollo de, una amplia gama de neoplasias de tejidos blandos derivadas de células de tejido mesenquimal . ^{[3] [7] [11]} La detección de un gen de fusión que contiene un gen FET es extremadamente útil para diagnosticar tipos de tumores, ^{[1] [11]} definir los mecanismos patogénicos por los cuales estas proteínas de fusión promueven trastornos, ^{[3] [12]} y, de ese modo, identificar objetivos potenciales para el tratamiento de estos trastornos. ^{[2] [13]} Los siguientes son ejemplos de las asociaciones de estos genes de fusión con tumores neoplásicos malignos y benignos. ^{[1] [7]}

Neoplasias malignas

• Sarcoma de Ewing : Casi todos los casos de la forma clásica de los sarcomas de Ewing tienen células tumorales que expresan un gen de fusión que fusiona parte de un gen de la familia FET con parte de un gen de la familia del factor de transcripción ETS (es decir, un gen FLI1 , ERG , ETV1 , ETV4 o FEV ^[14] ). ^[15] Estos genes de fusión son el gen de fusión EWSR1–FLI1 en el 80-85% de los casos o el gen de fusión EWSR1-ERG en el 5 a 10% de los casos. Casos raros de células tumorales del sarcoma de Ewing clásico expresan un gen EWSR1 o FUS fusionado a un gen ETV1, ETV4 o FEV . ^[1] Las células neoplásicas en la variante del sarcoma de células redondas de los sarcomas de Ewing (a veces denominados sarcomas reordenados por NFATC2) expresan genes de fusión compuestos por un gen de la familia FET fusionado a un gen que no es un gen de la familia de transcripción ETS. Estos genes de fusión son EWSR1- NFATC2 , FUS- NFATC2 y EWSR1- PATZ1 . ^[16]
• Tumores desmoplásicos de células pequeñas y redondas : las células neoplásicas de estos tumores expresan consistentemente el gen de fusión EWSR1- WT1 ^{. [1] [17]}
• Liposarcoma mixoide : las células neoplásicas de estos tumores expresan el gen de fusión FUS - DDIT3 en el 90% o el gen de fusión EWSR1-DDIT3 en casos raros de la enfermedad. ^{[1] [18]}
• Histiocitoma fibroso angiomatoide : las células neoplásicas en estos tumores expresan un gen de fusión EWSR1- CREB1 en la mayoría de los casos o un gen de fusión EWSR1-CREB, FUS-CREB, EWSR1- ATF1 , FUS-ATF1, WSR1- CREM o FUS-CREM en casos poco comunes de la enfermedad. ^{[1] [19]}
• Tumores mesenquimales intracraneales con fusiones FET‐CREB: Se ha sugerido que estos tumores son una variante de los tumores de histiocitoma fibroso angiomatoide . Por definición, las células neoplásicas en todos estos tumores expresan genes de fusión FET‐CREB. De los 20 casos notificados, los genes de fusión en las células neoplásicas de estos tumores fueron EWSR1‐ATF1 (8 casos), EWSR1‐CREB1 (7 casos), EWSR1‐CREM (4 casos) y FUS‐CREM (1 caso). ^[20]
• Sarcoma mixoide pulmonar primario: entre 27 casos informados de estos tumores extremadamente raros, 17 expresaron el gen EWSR1-CREB1 y 1 expresó un reordenamiento del gen EWSR1 no definido con mayor precisión en sus células neoplásicas. ^[21]
• Sarcomas de células claras : las células neoplásicas de estos tumores expresaron el gen de fusión EWSR1-ATF1 en la mayoría de los casos o un gen de fusión EWSR1-CREB1 , EWSR1-CREM [ ^22] o EWSR1-DDIT3 ^[1] en un pequeño subconjunto de casos.
• Tumor gastrointestinal similar al sarcoma de células claras (también denominado tumor neuroectodérmico gastrointestinal ): las células neoplásicas en estos tumores expresan genes de fusión EWSR1:ATF1 o EWSR1:CREB1 en >50% o ~25% de los casos, respectivamente. ^{[1] [23]}
• Mesotelioma : un pequeño subconjunto de estos tumores tiene células neoplásicas que expresan un gen de fusión EWSR1-CREB o, en menos casos, un gen de fusión FUS-CREB . ^{[1] [22]}
• Mioepitelioma : aproximadamente el 50% de estos tumores tienen células neoplásicas que expresan un gen de fusión que consiste en un gen EWSR1 fusionado a un gen PBX1 , PBX3 , ZNF444 , ^[24] POU5F1 , ATF1 o KLF17 o, en casos menos comunes, un gen FUS fusionado a uno de estos últimos genes. ^[1]
• Fibrosarcoma epitelioide esclerosante : las células neoplásicas en estos tumores expresan el gen de fusión EWSR1-CREB3L1 en ~30%, el gen de fusión FUS-CREB3L2 en 12% y el gen de fusión EWSR1 -CREB3L2 , ^[25] EWSR1-CREB3L3 , ^[26] o EWSR1-CREM en casos raros de la enfermedad, ^[27] y otros reordenamientos aún no completamente definidos en el gen EWSR1 . ^[25]
• Sarcoma fibromixoide de bajo grado : las células neoplásicas en estos tumores expresan el gen de fusión FUS-CREB3L2 en la mayoría o el gen de fusión FUS-CREB3L1, ^[28] EWSR1-CREB3L2 o EWSR2-CREBL1 ^[1] en una minoría de los casos.
• Condrosarcoma mixoide extraesquelético : las células neoplásicas de estos tumores expresan el gen de fusión EWSR1- NR4A3 en la mayoría de los casos o el TAF15-NR4A3 en casos ocasionales de la enfermedad. ^[1]
• Tumor fibroblástico EWSR1-SMAD3 positivo: estos tumores, que son una neoplasia recientemente caracterizada con características clinicopatológicas distintivas, ^[29] actualmente se definen por la expresión del gen de fusión EWSR1 - SMAD3 en sus células neoplásicas. ^[1]
• Rabdomiosarcoma de células fusiformes y epitelioides con fusión EWSR1/FUS-TFCP2: estos tumores recientemente descritos ^[30] se consideran un pequeño subconjunto de los rabdomiosarcomas que, por definición, contienen células neoplásicas que expresan el gen de fusión EWSR1- TFCP2 o FUS-TFCP2 . ^[1]

Neoplasias benignas

• Quiste óseo simple (también denominado quiste óseo unicameral): un subconjunto de estos tumores contiene células neoplásicas que expresan el gen de fusión FUS - NFATC2 o EWSR1-NFATC2 . ^[1] Un estudio reciente informó que las células neoplásicas en estos quistes expresaron un gen de fusión FUS-NFATC2 en cuatro y el gen de fusión EWSR1-NFATC2 en dos de nueve casos de prueba. ^[31]
• Hemangioma de hueso con fusión EWSR1-NFATC1: estos tumores raros ^[32] son ​​un subconjunto de hemangiomas que, por definición, se encuentran en los tejidos óseos y consisten en células neoplásicas que expresan el gen de fusión EWSR1 - NFATC1 . ^[1]

Referencias

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