La endostatina es un fragmento C-terminal de 20 kDa de origen natural derivado del colágeno tipo XVIII . Se informa que actúa como agente antiangiogénico , similar a la angiostatina y la trombospondina .
La endostatina es un inhibidor de la angiogénesis de amplio espectro y puede interferir con la acción proangiogénica de factores de crecimiento como el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF/FGF-2) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [1]
La endostatina es un inhibidor endógeno de la angiogénesis. Se encontró por primera vez secretada en el medio de células de ratón no metastásicas de una línea celular de hemangioendotelioma en 1997 y posteriormente se encontró en humanos, por ejemplo, en plaquetas . [2] [3] [4] Se produce por escisión proteolítica del colágeno XVIII, un miembro de la familia de las multiplexinas que se caracteriza por interrupciones en la triple hélice que crean múltiples dominios, por proteasas como las catepsinas. [5] El colágeno es un componente de las membranas basales epiteliales y endoteliales. La endostatina, como fragmento del colágeno 18, demuestra un papel de la matriz extracelular en la supresión de la neoangiogénesis . [3] Los factores proangiogénicos y antiangiogénicos también pueden crearse por proteólisis durante las cascadas de coagulación. [6] [7] [8] Los inhibidores endógenos de la angiogénesis están presentes tanto en el tejido normal como en el canceroso. [9] En general, la endostatina regula negativamente muchas cascadas de señalización como la efrina, TNF-α y NFκB, así como las cascadas de coagulación y adhesión. [10] Otros factores antiangiogénicos derivados del colágeno incluyen arresten, canstatina, tumstatina, fragmento antiangiogénico de colágeno tipo IV α 6 y restina. [11]
La endostatina monomérica humana es una proteína globular que contiene dos enlaces disulfuro: Cys162−302 y Cys264−294. [12] Se pliega firmemente, tiene un dominio de unión a zinc en el extremo N de la proteína y tiene una alta afinidad por la heparina a través de un parche básico de 11 argininas. [13] [14] [15] La endostatina también se une a todos los proteoglicanos de sulfato de heparán con baja afinidad. [16] [17] La endostatina oligomérica (trímero o dímero) se une principalmente con la laminina de la lámina basal. [18]
Los estudios in vitro han demostrado que la endostatina bloquea la proliferación y organización de las células endoteliales en nuevos vasos sanguíneos. [19] En estudios con animales, la endostatina inhibió la angiogénesis y el crecimiento tanto de tumores primarios como de metástasis secundarias. [3]
La endostatina suprime la angiogénesis a través de muchas vías que afectan tanto la viabilidad como el movimiento celular. La endostatina reprime el control del ciclo celular y los genes antiapoptosis en las células endoteliales en proliferación, lo que resulta en la muerte celular. [20] La endostatina bloquea la expresión génica proangiogénica controlada por la quinasa N terminal c-Jun (JNK) al interferir con la activación de JNK por TNFα. [21] Reduce el crecimiento de nuevas células al inhibir la ciclina D1. Como resultado, las células se detienen durante la fase G1 y entran en apoptosis. [22] [23] La alteración de la transducción de señales de FGF por la endostatina inhibe la migración de células endoteliales a través de la interrupción de las adherencias célula-matriz, adherencias célula-célula y reorganización del citoesqueleto. [24] Al unirse a la integrina α5β1 en las células endoteliales, inhibe las vías de señalización de las quinasas Ras y Raf y disminuye la actividad de ERK-1 y p38. [25] La unión de la endostatina y la agrupación de las integrinas provoca la co-localización con caveolina-1 y activa las quinasas de tirosina no receptoras de la familia Src involucradas en la regulación de la proliferación, diferenciación y movilidad celular. [26] [27] [28] [29] Otras interacciones con receptores incluyen el receptor VEGF-R2/KDR/Flk-1 en las células endoteliales de la vena umbilical humana. [30]
La endostatina puede impedir la actividad de ciertas metaloproteinasas . [31] Varios estudios se han centrado en los efectos posteriores a la recepción de endostatina. Estos estudios han estimado que la endostatina puede afectar significativamente al 12% de los genes utilizados por las células endoteliales humanas. Aunque la señalización de la endostatina puede afectar a esta gran cantidad de genes, los efectos posteriores parecen sorprendentemente limitados. La recepción de endostatina parece afectar solo a la angiogénesis que proviene de fuentes patógenas, como los tumores. Los procesos asociados con la angiogénesis, como la cicatrización de heridas y la reproducción, aparentemente no se ven afectados por la endostatina. El resultado es posible porque la angiogénesis derivada de patógenos generalmente implica la señalización a través de integrinas, que se ven afectadas directamente por la endostatina. [1]
Aunque no se comprende del todo el proceso por el que actúa la endostatina, en él participan metaloproteasas y endopeptidasas que digieren los componentes de la matriz extracelular . De esta manera, se producen varios factores angiogénicos endógenos similares a partir de los componentes de la matriz. Por ejemplo, la degradación del perlecano puede producir endorrepelina, que funciona como un factor antiangiogénico. En conjunto, se cree que estos productos equilibran la regulación entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos fuera de las capas epiteliales y endoteliales. [32]
Entre los inhibidores de la angiogénesis, la endostatina tiene una amplia gama de objetivos de espectro anticancerígeno, lo que aumenta su importancia ya que los inhibidores sintéticos suelen tener objetivos únicos y luchan con la toxicidad. [33] La endostatina tiene varias características que pueden ser ventajosas para la terapia del cáncer. En primer lugar, la endostatina endógena ha sido descrita como "el fármaco anticancerígeno menos tóxico en ratones". Además, ni la resistencia ni la toxicidad a la endostatina ocurren en humanos. [ cita requerida ] Además, se ha estimado que la endostatina afecta al 12% del genoma humano. Esto revela un amplio espectro de actividad enfocada en prevenir la angiogénesis. Esto es muy diferente de las terapias de molécula única, y puede cambiar la forma en que se diseñan las terapias contra el cáncer: los medicamentos pueden diseñarse para dirigirse a una amplia gama de genes en lugar de a una proteína en particular. Sin embargo, la endostatina no afecta a todos los tumores. Por ejemplo, los cánceres que pueden tener una actividad proangiogénica extrema a través del VEGF pueden superar los efectos antiangiogénicos de la endostatina. [1]
Actualmente, se está estudiando la endostatina como parte de la investigación sobre el cáncer . Los resultados anteriores indicaron que la endostatina puede ser beneficiosa en combinación con otros medicamentos, pero la endostatina sola no produjo mejoras significativas en la progresión del tumor o la enfermedad.
En un ensayo clínico de fase I de Endostatin, de los 19 pacientes tratados, 12 fueron retirados del ensayo por sus médicos debido a la progresión continua de su enfermedad. [34] Dos pacientes continuaron recibiendo tratamiento y los pacientes restantes abandonaron el tratamiento por su propia cuenta. El ensayo, diseñado principalmente para demostrar la seguridad, demostró de hecho que el fármaco era seguro y bien tolerado (en las dosis utilizadas).
En un ensayo clínico de fase II de Endostatin, se trataron 42 pacientes con tumores endocrinos pancreáticos o tumores carcinoides . [35] De los 40 pacientes que pudieron evaluarse para una respuesta radiológica, ninguno experimentó una respuesta parcial a la terapia, según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud .
La conclusión del ensayo fue que "el tratamiento con Endostatina no resultó en una regresión tumoral significativa en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados".
Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase III en 493 pacientes con CPNM en estadio IIIB y IV confirmado por histología o citología con una expectativa de vida >3 meses. Los pacientes fueron tratados con Endostar (rh-endostatina, YH-16), un producto de endostatina recombinante, en combinación con vinorelbina y cisplatino (un régimen quimioterapéutico estándar ). La adición de Endostar al régimen quimioterapéutico estándar en estos pacientes con CPNM avanzado resultó en una mejora significativa y clínicamente significativa en la tasa de respuesta, el tiempo medio hasta la progresión y la tasa de beneficio clínico en comparación con el régimen quimioterapéutico solo. [36]
La endostatina también puede ser útil como terapia para enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide , así como la enfermedad de Crohn , la retinopatía diabética , la psoriasis y la endometriosis al reducir la infiltración de células inflamatorias a través de la angiogénesis invasora. [37] Los pacientes con síndrome de Down parecen estar protegidos de la retinopatía diabética debido a una copia adicional del cromosoma 21 y una expresión elevada de endostatina. [38]